ACEI在冠心病中的应用.pptx

1.1.冠心病治疗从治到防冠心病治疗从治到防2.ACEI2.ACEI在冠心病治疗中的地位在冠心病治疗中的地位3.ACEI3.ACEI的作用机制的作用机制贯彻循证医学，冠心病预防和治疗的五个层面防线贯彻循证医学，冠心病预防和治疗的五个层面防线防发病，即一级预防防发病，即一级预防防后果防后果防复发，即二级预防防复发，即二级预防防治慢性心力衰竭防治慢性心力衰竭防事件防事件ACEI ACEI 在冠心病防治中的地位（从治疗到预防）在冠心病防治中的地位（从治疗到预防）防发病，即一级预防防发病，即一级预防防后果防后果防复发，即二级预防防复发，即二级预防防治慢性心力衰竭防治慢性心力衰竭防事件防事件死亡死亡成人慢性心力衰竭成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南（诊断与治疗指南（20012001）急性心梗的治疗急性心梗的治疗指南（指南（1999 1999）慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛治疗指南（治疗指南（2002 2002）2004 ACP2004 ACP的临床实践指南的临床实践指南 从治疗到预防从治疗到预防 ACEIACEI全面干预心血管事件链全面干预心血管事件链危险因素危险因素动脉粥样硬化动脉粥样硬化心梗心梗心室重构心室重构心室扩大心室扩大心衰心衰终末期终末期心血管疾病心血管疾病死亡死亡HOPEHOPE研究研究EUROPAEUROPA研究研究 全面防护全面防护冠心病的各种危险因素冠心病的各种危险因素不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛无无STST段抬高段抬高STST段抬高段抬高稳定型心绞痛稳定型心绞痛急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征Q Q波波MIMI急、慢性心力衰竭急、慢性心力衰竭无无Q Q波波MIMIACEIACEIACEIACEI死死亡亡ACEIACEIACEIACEIACEIACEIACEIACEI 2 2、ACEIACEI在冠心病治疗中的地位在冠心病治疗中的地位ACEIACEI从事件发生后治疗到预防事件发生从事件发生后治疗到预防事件发生(临床证据临床证据)SAVESAVE、SOLVDSOLVDAIREAIRE、GISSI-3GISSI-3、ISIS-4ISIS-4、SMILESMILE等等QUIETQUIET、HOPEHOPE等等慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛治疗指南（治疗指南（2002 2002）EUROPAEUROPA等等2004 ACP2004 ACP的临床实践指南的临床实践指南成人慢性心力衰竭成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南（诊断与治疗指南（20012001）急性心梗的治疗急性心梗的治疗指南（指南（1999 1999）SAVE/AIRE/TRACESAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析研究荟萃分析研究荟萃分析研究荟萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰剂Flather MD,et al.Lancet.2000;355:15751581OR:0.74(0.660.83)ACE-I:702/2995(23.4%)安慰剂安慰剂:866/2971(29.1%)ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低可以使高危心梗的总死亡率降低26%总死亡率ACEI显著降低心梗后总死亡率显著降低心梗后总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率(%)p=0.019p=0.01919%19%安慰剂安慰剂ACEIACEIp=0.002p=0.00227%27%p=0.001p=0.00124%24%心梗心梗后后3 31616天开始治疗天开始治疗卡托普利雷米普利群多普利ACEI对合并心衰的心梗后患者益处显著对合并心衰的心梗后患者益处显著 26%*26%*20%+20%+0-5-10-15-20-25-30死亡因心衰 再次住院再梗死危险度降低（）27%*27%*P0.0001+P0.0057ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group.Flather MD,et al Lancet,2000;355:1575-1581.应将应将ACEI用于所有心梗后患者用于所有心梗后患者AHA/ACC2001年冠心病预防指南年冠心病预防指南必须将ACEI应用于所有心梗后患者，考虑用于所有冠心病或外周血管病患者Angiotensin receptor blockers and myocardial infarctionAngiotensin receptor blockers and myocardial infarctionAngiotensin receptor blockers and myocardial infarctionAngiotensin receptor blockers and myocardial infarctionSubodh Verma 和Marty Strauss 最近在BMJ发表评论质疑:ARBARB虽有降压和保护肾脏作用虽有降压和保护肾脏作用,但不能降低心肌梗死的危险但不能降低心肌梗死的危险:lVALUEVALUE试验中试验中,与氨氯地平比较与氨氯地平比较,缬沙坦显著增加致命性和非致命性缬沙坦显著增加致命性和非致命性MI(P0.05)MI(P0.05)lCHARMCHARM替代试验中替代试验中,Candesartan,Candesartan比安慰剂显著降低血压比安慰剂显著降低血压,但但MIMI增加增加36%(P0.05)36%(P0.05)(P0.05)lLIFELIFE试验中试验中,氯沙坦未减少氯沙坦未减少MIMIlRENNALRENNAL试验试验:氯沙坦对糖尿病肾病患者有肾脏保护作用氯沙坦对糖尿病肾病患者有肾脏保护作用,但未降低心血管死亡率但未降低心血管死亡率lIrbesartan Irbesartan 对糖尿病肾病患者有肾脏保护作用对糖尿病肾病患者有肾脏保护作用,但与氨氯地平比较但与氨氯地平比较,Irbesartan,Irbesartan 增加非致命性增加非致命性MI36%(P=0.06)MI36%(P=0.06)BMJ 2004;329:1248-129ACEI与心肌梗塞总结与心肌梗塞总结l心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率lACEI给药越晚则益处越少l无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多ACC/AHA伴ST段抬高心肌梗死治疗指南推荐l对能够耐受该药物的ST段抬高的急性心肌梗死患者，应当自康复期开始口服ACEI药物，并且应当长时间持续用药。(I类证据A级)l所有ST段抬高的急性心肌梗死患者在出院时配给ACEI药物。(I类证据A级)ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,2004ACC/AHA不稳定性心绞痛和非不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南推荐段抬高心肌梗死治疗指南推荐l伴有慢性心衰、左室功能异常、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者应当长期使用ACEI药物以预防死亡和心肌梗死等事件。(I类证据A级)ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and NonST-Segment Elevation Myocardial Infarction,200220022002年年ACCAHAACCAHA指南指南 （慢性稳定型心绞痛治疗指南）（慢性稳定型心绞痛治疗指南）QUIETQUIET、HOPEHOPE等等HOPEHOPE:Heart Outcomes Prevention Evaluation study:Heart Outcomes Prevention Evaluation study:Heart Outcomes Prevention Evaluation study:Heart Outcomes Prevention Evaluation study 目的评价ACEI类长效作用药物雷米普利和或维生素E能否降低心血管高危人群的心血管事件的发生率和死亡率。The HOPE Study Investigators.Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor,ramipril,on cardiovascular events in high-risk patients.N Engl J Med 2000;342:14553.The HOPE Study Investigators.Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients.N Engl J Med 2000;342:15460.HOPE:HOPE:HOPE:HOPE:Heart Outcomes Prevention Evaluation study Heart Outcomes Prevention Evaluation study Heart Outcomes Prevention Evaluation study Heart Outcomes Prevention Evaluation study试验设计试验设计 设计设计:多个临床中心、多个国家合作、随机、双盲、安慰剂对照多个临床中心、多个国家合作、随机、双盲、安慰剂对照入选患者：入选患者：年龄为年龄为5555岁以上，有心血管病史或糖尿病和有一种心血管病的危险因岁以上，有心血管病史或糖尿病和有一种心血管病的危险因素存在，排除中风、心梗不到素存在，排除中风、心梗不到1 1个月、心衰或心室射血分数低的患者。个月、心衰或心室射血分数低的患者。随访时间和初始终点：随访时间和初始终点：雷米普利平均随访雷米普利平均随访5.05.0年年(维生素维生素E E组为组为4.54.5年年).).主要终点包括心肌梗主要终点包括心肌梗死、中风和心血管事件死亡。死、中风和心血管事件死亡。HOPE:HOPE:Heart Outcomes Prevention Evaluation study Heart Outcomes Prevention Evaluation study Heart Outcomes Prevention Evaluation study Heart Outcomes Prevention Evaluation study结果结果 心血管因素引起的心肌梗死、中风和死亡情况心血管因素引起的心肌梗死、中风和死亡情况随访时间P 0.00100.00500100015000.050.100.150.20The Hope Study Investigators.N Engl J Med 2000;342:14553.患者的比例（）安慰剂组雷米普利组EUROPA 2004年ACP指南EUROPA(1):目的：ACEI 抑制剂培哚普利能否降低稳定性心绞痛患者（没有心衰）患者的心血管事件发生率 The EUROPA Investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentre trial(the EUROPA study).Lancet 2003;362:78288.EUROPA(2):试验设计试验设计 设计设计多个临床中心，多个国家合作，随机，双盲，安慰剂对照 入选患者入选患者：12218例患者，包括有心梗病史、冠脉造影证实有冠心病或负荷试验阳性者、再血管化者。排除心衰患者。随访及主要终点：随访及主要终点：主要终点包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停。平均随访时间为4.2年。用药：用药：安慰剂或培哚普利每天8mgEUROPA(3):时间（年）00123454812从入选到主要终点事件的时间从入选到主要终点事件的时间The EUROPA Investigators.Lancet 2003;362:7828.安慰剂Perindopril主要终点事件的比例（）P=0.0003从从ACC/AHA2002ACC/AHA2002到到ACP2004ACP2004Annals of Internal Medicine 2004;14:562-567有症状的慢性稳定性心绞痛有症状的慢性稳定性心绞痛没有症状的冠心病患者没有症状的冠心病患者若伴有糖尿病或若伴有糖尿病或收缩功能不全或两者兼有收缩功能不全或两者兼有常规使用ACEIPrimary Care Management of Chronic Stable Angina and Asymptomatic Suspected or Known Coronary Artery Disease:A Clinical Practice Guideline from the American College of PhysiciansAnnals of Internal Medicine 2004;14:562ACP慢性稳定性心绞痛治疗指南（慢性稳定性心绞痛治疗指南（2004）l对有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用对有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用ACEIACEI以预防心梗、死亡和减轻症状。（以预防心梗、死亡和减轻症状。（A A级证据水级证据水平）平）l对无症状的冠心病患者（同时伴有糖尿病和对无症状的冠心病患者（同时伴有糖尿病和/或或左心室功能不全），如无禁忌症存在，应使用左心室功能不全），如无禁忌症存在，应使用ACEI以预防心梗和死亡。以预防心梗和死亡。（A级证据水平）级证据水平）l对无禁忌症的糖尿病患者，也可使用对无禁忌症的糖尿病患者，也可使用ACEI以以预防心梗和死亡。预防心梗和死亡。（B级证据水平）级证据水平）ACEIACEI治疗人群和目的变化治疗人群和目的变化q在心功能衰竭、心肌梗死患者中在心功能衰竭、心肌梗死患者中降低死亡率和病残率降低死亡率和病残率q在心功能正常的高危冠心病人群中在心功能正常的高危冠心病人群中预防心血管事件的发生预防心血管事件的发生3 3、ACEIACEI的作用机制的作用机制作用机制（作用机制（1 1）1010的的ACEACE以可溶性形式存在于血浆以可溶性形式存在于血浆9090ACEACE在组织中在组织中大部分在血管内皮细胞表面大部分在血管内皮细胞表面一部分存在于营养大血管的微血管的内皮细胞一部分存在于营养大血管的微血管的内皮细胞（主要是以组织（主要是以组织ACEIACEI的形式存在）的形式存在）ACEACE的存在形式的存在形式作用机制（作用机制（2 2）内皮素血管细胞粘附分子神经细胞粘附分子纤溶酶原抑制因子 1Ang血栓形成炎 症血管收缩斑块破裂血管病变和重塑生长因子基质金属蛋白酶ACEAng 临床事件 （3 3）作用机制）作用机制ACEACE激肽酶激肽酶IIII内皮细胞释放内皮细胞释放 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 内皮源性超极化因子内皮源性超极化因子 缓激肽缓激肽AngIIAngII ACEI ACEI保护内皮细胞功能保护内皮细胞功能Ang Ang 绝大部分在心脏动脉血管细胞绝大部分在心脏动脉血管细胞绝大部分在心脏动脉血管细胞绝大部分在心脏动脉血管细胞ACE、Ag 在心脏中的作用（1）正常心脏正常心脏受损心脏受损心脏心肌细胞产生心肌细胞产生血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原ACEACEACEACE肾素肾素单核巨嗜细胞单核巨嗜细胞单核巨嗜细胞单核巨嗜细胞心肌细胞很少心肌细胞很少ACEACEACEACE、Ag Ag 在心脏中的作用（在心脏中的作用（2 2）纤维化纤维化收缩收缩细胞凋亡细胞凋亡肥大肥大心肌心肌Ag Ag ACEACE、Ag Ag 在心脏中的作用（在心脏中的作用（3 3）ACEACE、Ag Ag 在血管中的作用在血管中的作用 对对ACEIACEI作用特点的认识变化作用特点的认识变化血管保护作用血管保护作用降压降压降压降压血管保护作用血管保护作用SAVE、SOLVDAIRE、GISSI-3、HOPE、EUROPA等蒙诺降压、调脂抗硬化全程干预冠心病唯一含膦酸基的唯一含膦酸基的ACEACE抑制剂抑制剂COCO2 2(-(-)(CH(CH2 2)4 4 P P CHCH2 2 CO CO N NCOCO2 2(-)(-)O O(-)(-)O OCHCH2 2CHCH2 2 CHCH CHCH CO CO N NCOCO2 2(-)(-)CHCH3 3CHCH3 3(-)(-)S SCHCH2 2 CH CH CO CO N N COCO2 2(-)(-)依那普利拉依那普利拉ZnZn+福辛普利拉福辛普利拉+血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶 卡托普利卡托普利分类分类巯基巯基羧基羧基膦酸基膦酸基Ondetti,1988.Ondetti,1988.Zannad et al.Am J Hypertention 1996;9:633-643.蒙诺降压调脂蒙诺降压调脂有效控制主要心血管危险因素有效控制主要心血管危险因素70%60%50%40%30%20%10%0%谷谷峰峰比比T/P 蒙诺蒙诺 雷米普利雷米普利 西拉普利西拉普利 依那普利依那普利 赖诺普利赖诺普利 苯那普利苯那普利 培哚普利培哚普利 JNC-7 推荐推荐 1-2 次次/天天 JNC-7 推荐推荐 1 次次/天天64%51%51%48%40%35%56%蒙诺谷峰比最出色的蒙诺谷峰比最出色的ACEI，真正一天一次，真正一天一次2424小时动态血压监测小时动态血压监测1818例原发性高血压患者服用蒙诺例原发性高血压患者服用蒙诺20mg qd20mg qd治疗治疗6 6周，治疗前、后周，治疗前、后2424小时动态血压趋势图小时动态血压趋势图Cooper et al,1993.Cooper et al,1993.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2422 24180180160160140140120120100100808060 60 基线收缩压基线收缩压基线舒张压基线舒张压治疗后收缩压治疗后收缩压治疗后舒张压治疗后舒张压血压血压(mm Hg)(mm Hg)蒙诺组蒙诺组(63例例)苯那普利组苯那普利组(61例例)第二周 23.8%(15)14.8%(9)第四周 36.5%(23)29.5%(18)第六周 60.3%(38)*44.3%(27)第八周 71.4%(45)*54.1%(33)*两组间比较P0.05,k2=3.319*两组间比较P0.01,k2=4.19上海福辛普利协作组。124名轻中度高血压病人随机口服蒙诺或苯那普利5-20mg/天，治疗8周。降压显效率优于苯那普利降压显效率优于苯那普利蒙诺，降低血清总胆固醇水平0.500.250.00-0.25-0.50-0.75-1.00较基线的改变较基线的改变(mmol/L)基线基线3周周 双盲双盲12周周 洗脱洗脱6周周安慰剂安慰剂(n=9)蒙诺蒙诺10mg/天天(n=17)蒙诺治疗：相比安慰剂，蒙诺治疗：相比安慰剂，p0.05相比基线，相比基线，p0.01蒙诺对血清总胆固醇的影响蒙诺，有效降低蒙诺，有效降低PAI-1PAI-1水平水平Fosinopril Versus Amlodipine Comparative Treatments Study.Circulation.2002;105:457.151050-5-10-15PAI-1变化变化 ng/ml蒙诺蒙诺40mg 20mg氨氯地平氨氯地平5mg 10mgp值趋势值趋势=0.024蒙诺蒙诺40mg vs.氨氯地平氨氯地平10mg p=0.029蒙诺，减慢动脉粥样硬化进程蒙诺，减慢动脉粥样硬化进程Effect of fosinopril sodium on early carotid atherosclerosis in diabetic patients with hypertension.J Med.1997;28(5-6):371-80.16%12%8%4%0%蒙诺蒙诺饮食控制饮食控制Plaque Hypertension Lowering Plaque Hypertension Lowering Lipid Italian Study Lipid Italian Study(PHYLLIS)(PHYLLIS)PHYLLISPHYLLIS：研究目的：研究目的 在高血压和高胆固醇血症患者，前瞻性、随机、双盲、双模拟比较转换酶抑制剂福辛普利、降脂药普伐他汀是否比噻嗪类利尿剂能更有效地逆转颈动脉内膜中层增厚。PHYLLISPHYLLIS：入选对象：入选对象 意大利意大利1313个中心，入选高血压、高胆固醇个中心，入选高血压、高胆固醇血症和颈动脉粥样斑块同时并存患者血症和颈动脉粥样斑块同时并存患者508508例。例。年龄年龄45-7045-70岁岁 SBP 150-210/DBP 95-115 mmHgSBP 150-210/DBP 95-115 mmHg LDL-C 160-200 mg/dl LDL-C 160-200 mg/dl T Tmax max 1.3-4 mm(1.3-4 mm(斑块定义斑块定义)PHYLLISPHYLLIS：试验设计：试验设计随机双盲，随机双盲，2 2 2 2阶乘阶乘HCTZ 25mgHCTZ 25mg +Fosinopril Placebo+Pravastatin Placebo +Fosinopril Placebo+Pravastatin PlaceboHCTZ Placebo+HCTZ Placebo+Fosinopril 20mgFosinopril 20mg+Pravastatin Placebo +Pravastatin Placebo HCTZ 25mgHCTZ 25mg +Fosinopril Placebo+Fosinopril Placebo+Pravastatin 40mgPravastatin 40mgHCTZ Placebo +HCTZ Placebo +Fosinopril 20mgFosinopril 20mg+Pravastatin 40mgPravastatin 40mgPHYLLISPHYLLIS：治疗随访：治疗随访 血压控制目标：140/90 mmHg 如果血压未达标：加服Adalat GITS 30-60mg/d 平均治疗随访32月PHYLLISPHYLLIS：试验终点：试验终点主要终点：主要终点：IMT(IMT(CBMCBMmaxmax)差值差值次要终点：颈总动脉和分叉部次要终点：颈总动脉和分叉部IMT(MIMT(Mmaxmax)差值差值 致死和非致死事件致死和非致死事件 ABPMABPM 代谢改变代谢改变PHYLLISPHYLLISPHYLLISPHYLLIS：蒙诺具有独立的降低：蒙诺具有独立的降低：蒙诺具有独立的降低：蒙诺具有独立的降低LDLLDLLDLLDL抗动脉抗动脉抗动脉抗动脉 粥样硬化作用粥样硬化作用粥样硬化作用粥样硬化作用 BP LDL-C 10mg/dl 40mg/dl 40mg/dl HDL-C CBMmax 0.01mm/年年 颈总颈总Mmax 分叉部分叉部Mmax HCTZ Fosin HCTZ+Prava Fosin+PravaTatti et al,1998.概 率(%)随访(年)蒙诺 n=189188 183 74 氨氯地平n=191191 176 65 蒙诺0.511.522.533.5002468101214161820危险降低51%p=0.03氨氯地平FACET:FACET:蒙诺较氨氯地平蒙诺较氨氯地平降低心血管事件发生危险达降低心血管事件发生危险达51%51%苯那普利蒙诺蒙 诺肾排泄肾排泄44%肝排泄肝排泄46%肾排泄肾排泄85%肝排泄肝排泄15%在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除苯那普利与其它ACEI主要经肾清除唯一真正肝、肾双通道排泄的ACEIACEI清除特性(AHA 声明)药物名称药物名称是否通过透析膜清除是否通过透析膜清除排泄途径排泄途径卡托普利是肾脏依那普利是肾脏赖诺普利是肾脏培哚普利是肾脏雷米普利是肾脏福辛普利福辛普利否否肾脏肾脏/肝脏肝脏喹那普利否肾脏苯那普利无数据肾脏莫西普利无数据肾脏群哚普利无数据肾脏/肝脏Circulation.2001;104:1985-91 13例不同程度肾功能不全患者服用14C-蒙诺后的总体、肾脏和肝脏的清除率Hui KK et al,1991.肝、肾双通道代偿性清除轻：轻：Ccr=60.3ml/分分(n=4)中：中：Ccr=32.3ml/分分(n=5)重：重：Ccr=16.3ml/分分(n=4)清除率(ml/min)1612840轻 中 重肾清除 1612840轻 中 重肝清除 1612840轻 中 重总体清除 肾功能不全患者服用不同肾功能不全患者服用不同ACEIACEI的的AUCAUC变化变化严重肾功能不全患者服用不同ACEI后,与肾功能正常者比较的相对药-时曲线下面积(AUC)Data on file.福辛福辛普利普利拉拉培哚培哚普利拉普利拉1510501.6 3.8 4.0 4.3 4.8 5.1 10.1 12.7雷米雷米普利拉普利拉赖诺赖诺普利普利苯那苯那普利拉普利拉依那依那普利拉普利拉西拉西拉普利拉普利拉喹那喹那普利拉普利拉相对相对AUC值值（与正常人比较的倍数（与正常人比较的倍数)蒙诺为你保驾护航 谢谢 谢！谢！