工程噬菌体——病毒来帮忙.pdf

科技大爆炸体工利病毒来帮花崔罗石一听到“病毒”这个词，很多人都会联想到疾病或毒素等令人恐惧的事物，新冠病毒、埃博拉病毒、艾滋病病毒，都是些臭名昭著的家伙，这些小到连用普通显微镜都看不见的小玩意儿能对人类的健康造成巨大的伤害。所以，很多人会觉得，跟病毒沾上边儿，准没好事！然而事实并非如此，虽然很多病毒确实称得上是人类的“敌人”，但其实大部分病毒都能和人类和平相处，甚至有些病毒还对人类有益。2023年6 月，世界经济论坛发布了2 0 2 3 年十大新兴技术报告，评选出了目前最有可能对世界产生积极影响的十大技术，其中一项就和病毒有关一一工程噬菌体设计。初步认识工程噬菌体从某种角度上来说，病毒是一类很“专一”的生物，它们对自己的宿主非常挑剔，基本上只会选择某一类甚至某种特定的生物作为自己攻击的对象。而噬菌体就是一类病毒，但和我们熟悉的那些不同，它们对人类不感兴趣，只喜欢伤害另一类名声不太好的生物虽然大部分人从来都没见过噬菌体，但它们却是世界上数量最多的生物，总数达到了10 3 1，甚至比其他所有生物的总数刀一一细菌。还要多。地球上到处都有噬菌体的踪迹，空气里、土壤里、海洋里，甚至人的身体里，都有不计其数的噬菌体。这类长相酷似外星生物的细菌“杀手”每天孜孜不倦地攻击着不同的细菌，可以说细菌跑到哪里，噬菌体就“追杀”到哪里。5头部颈环所谓敌人的敌人就是朋友，既然噬菌体是细菌的天敌，而很多致病细菌又是我们人类的敌人，那我们为什么不想办法和噬菌体达成合作，共同对付细菌呢？这倒是个好想法，但实施起来却有些难度。首先，噬菌体又不是人，它们只是由蛋白质外壳和遗传物质组成的极其简单的生物体，连细胞结构都没有，你怎么跟它们交流？其次，这些噬菌体都非常“挑食”，虽然都以细菌为攻击对象，但不同的噬菌体有自己“喜欢”的细尾鞘尾丝菌种类，不是你让它攻击谁，它就攻击谁。此外，有些噬菌体虽然也会攻击细菌，但不会轻易杀基板死它们，而是像寄生虫一样利用细菌，这种噬菌体被称为温和噬菌体。反之，会快速导致细菌死亡的噬菌体叫烈性噬菌体。想和这些温和噬菌体合作就更麻烦一点儿。再加上还要考虑安全性、普遍性等一系列问题，所以虽然这个想法挺好，但实施起来却有着重重困难。科学家“面试”了很多噬菌体，却依然没有找到非常满意的合作伙伴。噬菌体结构图温和噬菌体与烈性噬菌体根据噬菌体和宿主细菌之间相互作用的差异，噬菌体可以分为温和噬菌体与烈性噬菌体。6温和噬菌体温和噬菌体侵入细菌后，其遗传物质会附着并整合在宿主染色体上，和宿主细菌的核酸同步复制，不引起宿主细菌裂解。温和噬菌体可以长期潜伏，“伺机而动”，具有很大的改造潜力烈性噬菌体烈性噬菌体侵入宿主细菌后，很快就能引起宿主细菌裂解，这一系列过程包括吸附、核酸侵入、增殖、细菌裂解以及子代噬菌体的释放。烈性噬菌体是目前解决耐药问题最常用的工程噬菌体近些年来，随着生物学的快速发展，科学家烈性噬菌体的改造有了新的思路：既然天然的噬菌体不好合作，那我们直接改造出一些符合我们要求的噬菌体不就好了？这就是所谓的工程噬菌体。给噬菌体“写”出我们需要的功能呢？现实也确实如此。虽然我们现在还没有完全破解噬菌体的基因密码，没法做到从零开始设计噬菌体，但已经可以用一些“投机取巧”的方法来完成我们的目标，制造出符合要求的工程噬菌体。智能机器人由一行行代码所驱动，噬菌体也是由遗传物质代码所控制的，它们的基因里“写”了什么，它们就能做什么，除此之外它们什么也不会。那如果我们能够破解它们的基因编码，我们是不是就能像给机器人写程序一样，7如果我们找到了一种基本符合要求的噬菌体，但它却缺少某个我们需要的功能，或者有某个功能妨碍我们使用它，这个时候就可以通过基因编辑技术“插入”特定功能的基因片段或者“敲除”它原有的基因片段，来把它改造成符合要求的工程噬菌体并用于治疗细菌疾病。一位美国患者就通过这种方式重获新生。他很久之前不幸感染了一种叫脓肿分枝杆菌的细菌，这种细菌可以导致非常严重的肺部疾病，而且因为耐药性强，传统的治疗方法很难奏效。科学家因此尝试利用噬菌体来治疗他的疾病，他们在大量噬菌体中筛选出了两种能够杀死脓肿分枝杆菌的噬菌体，并且通过基因工程改造，让它们拥有了能杀死这种细菌的更强大的能力。随后，科学家每天都给这位患者注射两次他们制造的工程噬菌体，并在一年多以后成功消灭了占据他肺部的脓肿分枝杆菌。另外还有一种做法，就是想办法让噬菌体把杀菌的药带给细菌。我们平常使用的杀菌的药，无论是注射还是口服，都会随着血液循环流至全身，只有“找到”细菌的那些药才能发挥作用。这样起作用的药物的量会大大减少，那些“迷路”的药还可能导致严重的副作用。既然噬菌体可以找到它的目标细菌，那不如让它把药带过去直接“喂”给细菌，这样药效不就大幅提升了吗？科学家让丝状噬菌体和氯霉素结合，并且改造它，使它特异性地追踪金黄色葡萄球菌。当它接触金黄色葡萄球菌的时候，氯霉素就会被释放，从而针对性地杀死金黄色葡萄球菌。另外，有一些科学家在尝试用噬菌体来治疗癌症。他们赋予了丝状噬菌体与癌细胞特异性结合的能力，然后将潮霉素连接到丝状噬菌体上，再用这种工程噬菌体去“寻找”癌细胞。结果发现，用这种方法比起单独使用潮霉素，对癌细胞的抑制效果提高了大约10 0 0 倍！8温和噬菌体的妙用当然，这些用烈性噬菌体制造的工程噬菌体也不是没有坏处。它们能快速“入侵”细菌并大量繁殖，然后导致细菌的裂解死亡，这当然是好事。但裂解的细菌也会释放细菌毒素，可能会导致一些严重的炎症反应。而且，大量繁殖的工程噬菌体也可能会帮倒忙，它们可能会随着血液循环在病人的身体各处乱窜，谁知道会不会拥出别的娄子来。因此，有些研究也在尝试使用温和噬菌体来作为改造的材料。人体肠道内有大量的大肠杆菌，它们在正常情况下是无害的，但我们也有可能感染一些能够产生志贺毒素的大肠杆菌。由于温和噬菌体会将自身的基因组整合到细菌的基因组中，科学家就在噬菌体的基因组中添加了一些特殊的基因片段，然后托它们将这个“小礼物”带给细菌，以达到降低细菌毒力的目的。科学家将一些改造后的噬菌体注入小鼠体内，它们携带的特殊基因成功抑制了小鼠体内大肠杆菌志贺毒素的生产过程，同时也没有大量杀死大肠杆菌，保证了肠道内细菌的平衡，可谓一举两得。肠道里的细菌工程噬菌体的未来虽然关于噬菌体的研究已经持续了10 0 多年，但噬菌体基因工程技术还处于初级阶段，我们现在的工程噬菌体研究还仅限于有限地改造噬菌体，因为我们还没完全破解基因编码的秘密。未来，当计算机技术和生物技术发展到一定程度，科学家对天然噬菌体的认知进一步加深，或许我们能够完成噬菌体制造的从0 到1。这不仅仅意味着我们能够制造精准抑制某种细菌的工程噬菌体，也意味着我们拥有了“凭空”创造生命的能力。9