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中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9975DOI:10.19803/j.1672-8629.20230264 中图分类号：R954文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2023）09-0975-03作者简介：里筱竹，女，硕士，药物警戒。*通信作者：张轶菁，女，硕士，药物警戒。E-mail:2019 年修订并实施的 中华人民共和国药品管理法1首次提出“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”。药物警戒工作是对药品全生命周期的安全性管理，上市后不良反应监测工作是药品全生命周期风险管理中的重要组成部分。相比于上市前临床试验，药品上市后临床使用无严格患者入排标准和用药干预，因此，开展上市后不良反应监测工作有利于进一步发现药品风险，特别是罕见且后果严重的不良反应和特殊人群（如妊娠、严重肝肾损伤等患者）用药风险。20 世纪 30 年代发生的“解热镇痛药氨基比林致白细胞减少症”及 21世纪初发生的“欣弗灭菌不良作业事件”2等药害事件中，上市后不良反应监测工作发挥了重要作用。另外，开展上市后不良反应监测工作是药品上市许可持有人（简称“持有人”）应当履行的法律责任。中华人民共和国药品管理法第八十条中明确规定“药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识个例药品不良反应报告管理浅析与思考里筱竹1，王蔷2，逄瑜3，张轶菁1*（1百济神州（北京）生物科技有限公司，北京 100022；2百时美施贵宝（中国）投资有限公司，上海 200040；3 荣昌生物制药（烟台）有限公司，北京 100020）摘要：目的结合国内外药物警戒法规对个例药品不良反应报告（简称“个例报告”）管理工作各环节要点进行总结和梳理，为药品上市许可持有人（简称“持有人”）开展个例报告管理工作提供参考。方法通过查阅相关文献及国内外法规，对个例报告管理各环节的操作流程进行全面介绍，结合实际经验讨论操作过程中个例报告管理工作需要关注的问题。结果与结论个例报告是持有人开展药物警戒工作的基础，持有人应按照相关规定，合规开展个例报告的收集、处理及递交工作。关键词：药物警戒；药品上市许可持有人；药品不良反应；个例药品不良反应报告；安全性；药物警戒质量管理规范Management of individual adverse drug reaction reports LI Xiaozhu1,WANG Qiang2,PANG Yu3,ZHANG Yijing1*(1BeiGene,Ltd.(BeiGene)c/o Beijing,Inc.,Beijing 100022,China;2Bristol-Myers Squibb(China)Investment Co.,Ltd.,Shanghai 200240,China;3 RemeGen Co.,Ltd.,Beijing 100020,China)Abstract:Objective To summarize and analyze the key points of ways in which individual case safety reports(ICSRs)are managed by referring to domestic and overseas laws and regulations in order to assist marketing authorization holders(MAHs)in handling ICSRs.Methods Based on a review of related literature and regulations at home and abroad,the whole process of ICSR management was introduced.Speaking from experience,we discussed the problems that were worthy of attention in the course of ICSR management.Results and Conclusion ICSRs underline pharmacovigilance by MAHs,who should collect,process,and submit ICSRs in accordance with related laws and regulations.Keywords:pharmacovigilance;MAHs;adverse drug reactions;individual case safety reports(ICSRs);safety;Good Pharmacovigilance Practice别风险的药品及时采取风险控制措施”1。因此，持有人应建立并持续健全个例药品不良反应报告（简称“个例报告”）管理全流程体系，并根据相关法律规定，开展上市后不良反应监测与报告工作。若持有人有产品在境外上市，持有人也需要按照国际人用药品注册技术协调会（ICH）及产品上市国家的个例报告相关法规和规范管理上市后个例报告。本研究介绍了国内外（ICH3、中国4-6、欧盟7、美国8、日本9）药物警戒法规中个例报告管理工作的各环节要点，旨在为持有人开展个例药品不良反应报告管理工作提供参考。1 不良反应信息收集为满足 药物警戒质量管理规范5对主动、全面、有效收集不良反应信息的要求，持有人应建立和不断完善信息的收集途径和方法，并保证信息收集途径和方法的全面、畅通和有效。药物警戒质量管理规范中明确规定不良反应信息来源应包括自发报告、上市后相关研究、有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。为了确保所建立的信息收集途径和方法的全面、畅通和有效，持有人在流程设计中需要考虑自身活动开展的可落地性，持续验证途径和方法的有效性，同时兼顾对消中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9976费者/不良反应报告方的适用性。例如对于上市后相关研究及有组织的数据收集项目，要在研究/项目方案中明确定义不良反应信息收集的要求、时限及流程，要对项目执行方进行相关培训和职责落实，定期进行报告数量和质量核对，建立合规监督及问题反馈机制。对于自发报告途径，持有人在建立和维护自发报告途径的过程中，需秉承以用户为导向的理念，为自发报告人提供便利易操作的报告方法。如持有人的热线电话在工作时间内需有人随时接听，非工作时间要设置语音留言。对于不良反应上报电子邮箱要每日及时监控并定期进行功能测试。近年来，手机小程序日益成为消费者更为便捷的不良反应上报方法，建立此类社交媒体类报告途径要注意设计并设置对个人隐私信息保护功能机制。建立和不断完善不良反应信息的收集途径和方法是管理个例报告的起点，确定信息收集范围和标准是提升个例报告完整性及质量的有力保证。定义信息收集范围和标准时，应参照相关法规要求，结合“质量源于设计”理念，根据自发报告、上市后相关研究或其他有组织的数据收集项目的信息来源特点、信息收集目的、本企业产品类别特性及国内外上市情况等，有针对性地设计适用的问题问卷或报告表格。国家药品监督管理局发布的 个例药品不良反应收集和报告指导原则6及 上市许可持有人药品不良反应报告表（试行）填表说明10提供了全面详尽的指导及要求。所收集到的信息越完整准确，个例报告处置评价及信号检测的过程越及时高效，持有人达成个例提交合规要求并及时发现新的药品安全风险也更有保证。2 个例报告的处置与评价个例报告的处置包括不良反应信息的记录、传递及随访核实。原始记录应以不良反应的第一报告人提供的信息为准，应依照良好的 数据和记录管理规范（Guidance on Good Data and Record Management Practices）11及 药物警戒质量管理规范第三节记录与数据存档。应使用 MedDRA 术语对不良反应，适应证和病史等进行医学编码，需熟练掌握 药品上市许可持有人 MedDRA 编码指南12和 MedDRA 术语选择考虑要点13。如果持有人和初始报告人对不良反应的严重性判断不一致时，应填写持有人的评判，同时在“不良反应过程描述”中注明初始报告者评价。国内上市药品的预期性评价应按照该药品在中国的获批说明书进行判断。我国应用世界卫生组织（WHO）相关指导原则，对关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价 6 级。不良反应的预期性和关联性医学评价应该为信号检测和管理工作提供早期的“发现”及“预警”作用，以支持更加主动的药品安全性管理。时间性、一致性、特异性、反应程度是不良反应因果判断应遵循的基本原则。WHO 乌普萨拉监测中心（UMC）提出的因果关系判断方法（简称“UMC 评定法”）是最具代表性的方法之一，其在 ICH E2A：临床安全数据的管理:快速报告的定义和标准14指南、欧盟药物警戒规范（EU GVP）7及美国食品药品监督管理局（FDA）的药物警戒规范和药物流行病学评估（good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment）15中都有引用。3 个例报告的随访和调查个例报告的随访和调查是获取更详细准确病例信息以支持更准确深入产品安全性分析的重要流程。持有人应设定明确的流程，对常规随访，死亡病例调查及产品的特定安全性问题分别设计随访表格或有针对性的随访问题模板，对相应的随访形式、频次、间隔时间、随访结果（包括随访失败结果）在个案描述中的记录及归档要求进行规范。随访和调查可归类为 3 种重要类型：常规随访、死亡病例调查、针对产品特定安全性问题的随访。常规随访主要服务于对患者用药和不良反应进程的进一步跟踪及信息补充。死亡病例调查要求在 个例药品不良反应收集和报告指导原则 中有明确规定，强调对病例情况、药物使用（包括使用环境）、不良反应、诊治及尸检等相关过程记录进行全面核实，并对产品质量进行回顾及调查。产品的特定安全性问题的随访，应设计使用有针对性地收集特定（潜在）风险因素及相关医学信息的随访表格或问题模板，将其纳入常规药物警戒活动，并在药物风险管理计划中的药物警戒计划部分予以详细说明。4 个例报告的提交药物警戒质量管理规范 对不良反应个例报告提交的范围及要求在第四章第三节中有详尽规定，提交个例报告时需要注意 3 个方面：提交个例报告前，需要对报告进行确认，确认个例报告为有效报告。有效报告应包括可识别的患者、可识别的报告者、怀疑药品、不良反应 4 要素6。需要注意在有效报告 4 要素的判定中，国际上各监管机构对“可识别的患者”的判定标准有所差异。中国和欧盟明确“可识别的患者”为有效要素，而美国和加拿大监管机构认定“一位患者”同样为有效要素。个例报告提交过程中需要注意隐私保护。患者姓名及其他隐私信息在安全性数据库中应遵照不良反应来源国家及地区对隐私信息保护的相关法规进行填写或隐藏，尤其对于已在多国/地区获批上市的产中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9977品，个例报告需要进行境内外交叉提交，持有人需建立相关流程或内部系统设置以确保对个人隐私的保护。按照相关法规要求的范围和时限，进行个例报告的提交。如持有人产品在多国上市，或与其他商业合作伙伴有安全性数据交换协议，则需同时遵守所有相关国家的法规和商业协议要求以保证提交报告时限及类型的合规性。ICH 及国际各主要地区和国家对不良个例报告的提交范围和时限都做出了明确具体的要求，其要求虽相似但不尽相同，本文对此进行了比较（表 1）。5 需要考虑的其他问题5.1 个例报告的质量管理个例报告质量管理应纳入药物警戒质量管理体系。通过制定质量管理目标和控制指标，明确个例报告时限合规和质量达标的具体要求，并制定周期性的质量抽查，合规指标回顾等。对于发现的质量问题，要做好文档记录管理。个例报告管理通常也是药物警戒审计的环节之一。5.2 药物警戒业务委托关注个例报告委托服务管理。近几年药物警戒业务外包呈现增长趋势，其中个案管理外包更为普遍。这给外包委托机构带来发展机遇，同时对持有人提出更高的委托管理能力要求。据国际咨询机构统计16，委托方在外包业务中发现比较集中的问题包括：未达到约定的质量；人员流失导致交付失误；受托方创新性和灵活性欠缺而无法适应持有人的业务需求调整。因此，持有人需对委托机构建立有效的治理结构，首先要明确业务可以委托，责任是不能委托的；其次要给受托方设立绩效评估指标和评估方法，并定期评估执行情况。需通过建立及时沟通和问题升级的通道及流程，在更高的层面解决关键问题。年度审计或加强检查是有效的质量保证方案，持有人应制订目标清晰重点明确的检查清单。委托方和受托方需维护健康积极的合作伙伴关系，尊重、透明沟通、寻求共赢才能达成更好的效果，也才能成就双方对药物警戒工作、对促进公众健康的使命和承诺。5.3 数字化和智能化在药物警戒领域的应用目前云端存储解决方案成为大势所趋，自动化更是备受关注。对于个例录入和提交的自动化方案提效的显著性和质量稳定性还需要市场检验。电子系统对持有人企业业务需求的适用性、与企业内现有技术对接的可行性、能否适应法规的发展要求、系统验证和质量保证的难度以及对持有人企业内人员技能转型的要求等，都是持有人需要结合企业现状和发展策略考量的因素。5.4 业务延续性计划业务延续性计划（灾难恢复计划）是药物警戒质量管理体系的必要组成部分。持有人业务规模越大，业务延续性计划越将发挥重要的保障作用。不良反应监测与报告是药物警戒的关键活动，是药物警戒体系上层建筑的地基，确保其业务持续性是保证药物警戒体系效能的重中之重。持有人应建立药物警戒数据库的灾难备份方案及不良反应个例报告的备用人工提交流程等，以确保在各类非预期状况下的业务持续性。6 小结国家药品不良反应监测年度报告（2022 年）显示，2022 年全国药品不良反应监测网络收到 药品不良反应/事件报告表202.3 万份，药品不良反应报告数量稳步增长。但与欧盟、美国等地区和国家比较，我国持有人报告比例仍处于明显低位，仅占报告总量的 4.2%。持有人作为药品不良反应报告的主要责任人，在主动收集上报不良反应信息17、不断完善信息收集途径等领域仍任重道远。持续提升个例报告的数据完整性和质量是促进持有人及监表1 ICH 及国际各主要地区和国家不良反应收集、管理及报告相关法规指南及个例报告提交要求Table 1 Guidelines for the collection,management and reporting of adverse reactions in the ICH and in major regions and countries of the world,as well as requirements for the submission of case reports项目ICH3中国4-6欧盟7美国8日本9法规ICH E2D 上市后安全性 数据管理：快速报告 的定义和标准药品不良反应报告 和监测管理办法 药物警戒质量管理 规范个例药品不 良反应收集和报告 指导原则GVP 指南 Module 药品不良反应的收 集、管理和报告联邦法典 21CFR 联邦食品、药品和 化妆品法案医药品医疗机器法 施行规则上市后不良反应 个案提交时限 及要求严重和非预期的不良 事件应快速报告不 迟于持有人收到信 息的 15 d境内严重不良反应 尽快上报并不迟于 15 d；境内非严重 不良反应30 d内；境外发生的严重不 良反应 15 d 内境内严重不良反应 15 d 内；境内非严 重不良反应 90 d 内；境外发生的严重不 良反应 15 d 内境内严重非预期不良 反应 15 d 内；境外 发生的严重非预期 不 良反应 15 d 内境内严重不良反应 15 d 内；境外所有 非预期严重不良反应 15 d 内；境内及境 外所有感染相关的严 重不良事件报告15 d内（下转第 986页）中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9986determine the onset date of an adverse reaction:a surveyJ.Drug Saf,2011,34(4):299-305.15 Guangdong Pharmaceutical Society.Safety evaluation of drug clinical trials-Guangdong consensus(2020 edition)J.Pharmacy Today(今 日药学),2020,30(11):731-740.16 National Cancer Institute.Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE),version 5.0EB/OL.2023-05-04.https:/ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.17 STACH CM,SLOAN VS,WOODWORTH TG,et al.Rheumatology common toxicity criteria(RCTC):an update reflecting real-world useJ.Drug Saf,2019,42(12):1499-1506.18 ZUO XC,FENG HY,ZHI HJ,et al.Study on pharmacovigilance and risk control during clinical trials of new drugs VI:Suggestions for improving the regulatory system of pharmacovigilance and risk control during clinical trials of new drugsJ.China Pharmaceutical Affairs(中国药事),2022,36(6):659-663.19 XU ZY,BAI N,CAO Y,et al.Guidelines for safety reporting in clinical trials(trial version)J.Chinese Journal of Clinical Pharmacology(中国临床药理学杂志),2020,36(21):5.20 FENG HY,ZHOU LY,LI H,et al.Study on pharmacovigilance and risk control during clinical trials of new drugs III:A study on regulatory requirements for individual case safety reporting during drug clinical trialsJ.China Pharmaceutical Affairs(中国药事),2022,36(6):630-636.21 Center of Drug Evaluation,NMPA.Notice on the publication of the Guidelines for Summary Analysis and Reporting of Safety Information during Drug Clinical Trials(for Trial Implementation)(No.16,2023)EB/OL.(2023-03-17)2023-05-04.https:/ ICH Harmonised Tripartite Guidelin.ICH E3 Guideline for Industry Structure and Content of Clinical Study Reports.Current step 4 versionEB/OL.(1995-11-30)2023-05-04.https:/database.ich.org/sites/default/files/E3_Guideline.pdf.（收稿日期：2023-05-18 编辑：徐璐雨）管机构对药品安全监测及风险管理机制效能的核心。加强企业、消费者、医务人员等各方对药品安全重要性的认知和药品不良反应报告意识，是每一个持有人企业应该履行的责任和义务，是助力国家更充分地落实药物警戒制度及共同推动行业自律和社会共治的必经之路。参考文献1 National Medical Products Administration(NMPA).Drug Administration Law of the People s Republic of China(中华人民共和国药品管理法)EB/OL.(2019-08-27)2023-05-01.https:/ The Xinhua News Agency.The preliminary investigation for incidence of“XINFU”:The approved manufacturing procedure was not followed by An Hui Hua YuanEB/OL.(2006-08-10)2023-05-01.http:/ ICH harmonised tripartite guideline.ICH E2D post-approval safety data management:definitions and standards for expedited reportingEB/OL.(2003-11-12)2023-05-01.https:/www.ich.org/page/efficacy-guidelines.4 Ministry of Health.Administration of Adverse Drug Reaction(ADR)Reporting and Monitoring(药品不良反应报告和监测管理办法)EB/OL.(2011-07-01)2023-05-01.https:/ National Medical Products Administration(NMPA).NMPA Announcement No.2021/65:Good Pharmacovigilance Practice(GVP)of Drugs(国家药监局关于发布 药物警戒质量管理规范 的公告 2021年 第 65 号)EB/OL.(2021-05-13)2023-05-01.https:/ National Medical Products Administration(NMPA).Guidelines for Collection and Reporting of Individual Adverse Drug Reactions(个例药品不良反应收集和报告指导原则)EB/OL.(2018-12-21)2023-05-01.https:/ European Medicines Healthy.Guideline on good pharmacovigilance practices(GVP)Module VICollection,management and submission of reports of suspected adverse reactions to medicinal productsEB/OL.(2017-11-22)2023-05-01.https:/www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-practices.8 Food and Drug Administration.Federal Food,Drug and Cosmetic Act,“FD&CA”EB/OL.(2018-03-29)2023-05-01.https:/www.fda.gov/regulatory-information/laws-enforced-fda/federal-food-drug-and-cosmetic-act-fdc-act.9 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.Pharmaceutical and Medical Device ActEB/OL.(2005-03-17)2023-05-01.https:/www.pmda.go.jp/safety/reports/mah/0024.html#1.10 National Medical Products Administration(NMPA).Instructions for completing form of Adverse drug reaction Report form for marketing authorization holder(draft)(上市许可持有人药品不良反应报告表（试行）填表说明)EB/OL.(2020-01-08)2023-05-01.https:/www.cdr- Word Health Organization.Guidance on good data and record management practicesEB/OL.(2016-09-30)2023-05-01.https:/www.who.int/publications/m/item/trs-966-annex-5-who-good-data-and-record-management-practices.12 National Medical Products Administration(NMPA).Guideline on MedDRA Coding for MAH(药品上市许可持有人 MedDRA 编码指南)EB/OL.(2022-05-06)2023-05-01.https:/www.cdr- Considerations for MedDRA terms selections(MedDRA 术语选择考虑要点)EB/OL.(2022-04-22)2023-05-01.https:/admin.meddra.org/sites/default/files/guidance/file/000714_termselptc_r4_22_mar2022_chinese_0.pdf.14 ICH harmonised tripartite guideline.ICH E2A.ICH harmonised tripartite guideline.ICH E2A clinical safety data management:definitions and standards for expedited reportingEB/OL.(1994-10-27)2023-05-01.https:/www.ich.org/page/efficacy-guidelines.15 Food and Drug Administration.Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic AssessmentEB/OL.(2018-08-24)2023-05-01.https:/www.fda.gov/files/drugs/published/Good-Pharmacovigilance-Practices-and-Pharmacoepidemiologic-Assessment-March-2005.pdf.16 Navitas Life Sciences.PVConnect benchmark overview 2020R.Confidential-Property of Navitas Life Sciences,2020.17 National Medical Products Administration(NMPA).Pharmacovigilance Annual Report(2022)(国家药品不良反应监测年度报告 2022 年)EB/OL.(2023-03-24)2023-05-01.https:/www.cdr- 编辑：徐璐雨）（上接第 977页）