肝硬化静脉曲张出血患者门静脉血栓的临床特征.pdf

Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期454论 著DOI：10.12025/j.issn.1008-6358.2023.20230488收稿日期 2023-03-21 接受日期 2023-05-08基金项目 国家自然科学基金（81670513）.Supported by National Natural Science Foundation of China(81670513).作者简介 薛春燕，硕士生.E-mail：*通信作者(Corresponding author).Tel:[phone]，E-mail：li.feng2zs-肝硬化静脉曲张出血患者门静脉血栓的临床特征薛春燕，饶晨怡，吴 玲，黄晓铨，陈世耀，李 锋*复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032引用本文 薛春燕，饶晨怡，吴 玲，等.肝硬化静脉曲张出血患者门静脉血栓的临床特征 J.中国临床医学,2023,30(3):454-459.XUE C Y,RAO C Y,WU L,et al.Clinical characteristics of portal vein thrombosis in cirrhotic patients with variceal hemorrhageJ.Chin J Clin Med,2023,30(3):454-459.摘要 目的 探讨肝硬化伴食管胃静脉曲张出血（GVB）患者门静脉血栓（PVT）的发生情况及临床特征。方法 回顾性分析 2015 至 2017 年复旦大学附属中山医院收治的肝硬化伴GVB患者的临床资料，根据门静脉CT检查结果，将纳入的患者分为 PVT 组和无 PVT 组。比较两组实验室检查指标、肝静脉压力梯度（HVPG）和胃镜特征等。采用多因素logistic 回归分析评估 PVT 的独立相关因素。结果 共纳入 356 例患者，其中 117 例（32.9%）有 PVT。与无 PVT 组相比，PVT 组脾切除率、白细胞计数、血小板计数和 D-二聚体水平更高，血红蛋白水平更低（P0.05）；PVT 组重度食管静脉曲张和伴有红色征的食管静脉曲张发生率更高（P0.05）。两组 HVPG 差异无统计学意义。多因素logistic 分析显示，白细胞计数增加、D-二聚体水平升高和重度食管静脉曲张与PVT 发生独立相关（P0.05）。结论 肝硬化伴 GVB 患者 PVT发生率较高；该类 PVT 患者机体炎症和促凝水平更高，伴有更严重的门静脉高压。关键词 肝硬化；食管胃静脉曲张出血；门静脉血栓；门静脉高压中图分类号 R 575.2文献标志码 AClinical characteristics of portal vein thrombosis in cirrhotic patients with variceal hemorrhageXUE Chun-yan,RAO Chen-yi,WU Ling,HUANG Xiao-quan,CHEN Shi-yao,LI Feng*Department of Gastroenterology and Hepatology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China Abstract Objective To evaluate the prevalence and clinical characteristics of portal vein thrombosis(PVT)in cirrhotic patients with gastroesophageal variceal bleeding(GVB).Methods The clinical data of the cirrhotic patients with GVB admitted in Zhongshan Hospital,Fudan University from 2015 to 2017 were retrospectively analyzed.The enrolled patients were divided into PVT and non-PVT groups according to the CT examination results of portal vein system.The clinical indices,such as laboratory findings,hepatic vein pressure gradient(HVPG),and endoscopic features,were compared between the two groups.The multivariate logistic regression analysis was used to evaluate the factors associated with PVT.Results Three hundred and fifty-six patients were enrolled,and 117(32.9%)had PVT.Compared to non-PVT group,patients in the PVT group had higher previous splenectomy rate,counts of white blood cells and platelets,D-dimer level,and lower hemoglobin level(P0.05),and higher rates of severe esophageal varices and esophageal varices with red sign(P0.05).There was no significant difference in HVPG between the two groups.The multivariate logistic analysis showed that white blood cell count increasing,D-dimer level elevating,and severe esophageal varices were independently associated with PVT(P0.05).Conclusions The cirrhotic patients with GVB had a high PVT rate,and these patients with PVT had more severe inflammation and procoagulant reaction accompanied by more severe portal hypertension.Key Words liver cirrhosis;gastroesophageal variceal bleeding;portal vein thrombosis;portal hypertension门静脉血栓（portal vein thrombosis,PVT）是肝硬化常见并发症，患病率为 1%25%。肝硬化的病因、严重程度影响 PVT 的发病1-4。PVT 患者的临床表现多变，轻者可无症状，严重时可出现门静脉高压（portal hypertension,PH）相关并发症（如腹水、曲张静脉出血和肝性脑病），甚至发生小肠坏死5。目前认为，PH 及其伴随的自发门体分流所导致的门静脉血液流速减慢、血液瘀滞是中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3455肝硬化 PVT 发生和进展的关键因素6。此外，血管内皮细胞损伤、出凝血机制失衡及内毒素血症等也为促使PVT 发生发展的重要因素7-8。食管胃静脉曲张出血（gastroesophageal variceal bleeding,GVB）是肝硬化的另一常见并发症，一旦发生，预示肝病进入失代偿阶段9。肝硬化患者发生GVB时，出凝血平衡被打破，继发感染，进而促进 PVT 的发生。然而，目前缺乏肝硬化伴 GVB患者 PVT 发生情况的研究。因此，本研究对此进行分析，总结该类患者的临床特征。1 资料与方法1.1 研究对象 选择 2015 年 1 月至 2017 年 12 月在复旦大学附属中山医院诊治的首次发生GVB 的肝硬化患者。入选标准：（1）1880 岁；（2）有肝硬化病史；（3）近期有上消化道出血病史，诊断为 GVB。排除标准：（1）CT 检查发现肝肿瘤；（2）拒绝测定肝静脉压力梯度（hepatic vein pressure gradient,HVPG）或测定不成功；（3）未完成门静脉增强CT检查；（4）未进行胃镜检查；（5）病史资料或实验室检查指标不完整。PVT 定义为门静脉系统 CT 显像发现门静脉主干和（或）分支存在血栓，可累及脾静脉和（或）肠系膜上静脉8,10。患者纳入排除流程见图 1。收集患者人口统计学资料、肝硬化病因、伴随疾病、既往服用非选择性-受体阻滞剂（non-selective-receptor blocker,NSBB）情况、入院时实验室检查结果、HVPG、影像检查结果、胃镜检查结果等。117例（32.9%）患者有PVT239 例（67.1%）患者无PVT检测，图 1 患者入组情况1.2 检查方法1.2.1 HVPG 的测定 患者禁食 2 h 后，经颈静脉置管至肝静脉，置入球囊导管，连接压力传导器，在右心房水平校正压力为 0。球囊放气和充气状态下分别测量肝静脉游离压（free hepatic venous pressure,FHVP）和肝静脉楔入压（wedged hepatic venous pressure,WHVP），各至少测量 3 次，取平均值，HVPG WHVP FHVP。1.2.2 门静脉系统CT检查 患者检查前至少禁食4 h。检查前饮水 400600 mL，在屏气状态下进行胸腹部CT扫描；将 90100 mL碘帕醇经肘正中静脉以 3 mL/s注入，分别在注射后的 28 s、65 s和 120 s 进行 3 期的CT扫描，其中第 1 期和第 2 期分别代表肝动脉期和门静脉期。影像数据由一名经验丰富的放射科医师（该医师不清楚患者临床情况）进行分析，重点关注门静脉系统和静脉曲张情况。1.2.3 内镜检查 患者禁食 12 h，次日在静脉麻醉下行胃镜检查。根据曲张程度将食管静脉曲张分为 3 级：轻度，呈直线形或略有迂曲；中度，呈蛇形迂曲隆起；重度，呈串珠状、结节状或瘤样11。胃静脉曲张分型采用 Sarin 等12的标准：胃食管静脉曲张 1 型（GOV1），静脉曲张位于贲门小弯侧，伴有食管静脉曲张；GOV2，静脉曲张位于贲门大弯侧，伴有食管静脉曲张；孤立性胃静脉曲张（IGV）型，静脉曲张位于胃、十二指肠等部位，不伴有食管静脉曲张。检查过程中，同时观察食管曲张静脉红色征和门脉高压性胃病情况。1.3 统计学处理 采用 SPSS 26.0 统计软件进行分析，计量资料符合正态分布时以 xs 表示；不符合正态分布时以 M（P25,P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素 logistic 回归模型分析 PVT 相关因素。检验水准（）为 0.05。2 结 果2.1 患者总体情况 共纳入 356 例患者，其中 117例（32.9%）患者经门静脉CT检查确诊PVT（图1）。356 例患者中，216 例（60.7%）为男性，平均年龄（55.9712.27）岁；HVPG 平 均（14.606.45）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中246例（69.1%）患者 HVPG12 mmHg。肝硬化病因：乙肝 181例（50.8%）、非酒精性脂肪性肝炎57例（16.0%）、Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期456酒精性 34 例（9.6%）。202 例（56.7%）患者肝功能 Child 分级为 B 级或 C 级。66 例（18.5%）患者有脾切除手术史。41 例（11.5%）患者长期服用NSBB。2.2 两组患者基本临床特征比较 结果（表 1）显示：与无 PVT 组相比，PVT 组患者既往脾切除率更高（32.5%vs 11.7%，P0.001）。两组患者性别、年龄、消化道出血表现、肝硬化病因、服用 NSBB比例等差异均无统计学意义。表 1 PVT 组和无 PVT 组患者基线情况比较 指标无PVT组(n239)PVT组(n117)2/Z值P值男性 n(%)151(63.2)65(55.6)1.914 0.167年龄/岁58.0(47.0,63.0)59.0(49.0,68.0)1.539 0.124消化道出血表现 n(%)0.653 0.721 呕血45(18.8)22(18.8)黑便或血便60(25.1)25(21.4)呕血合并便血134(56.1)70(59.8)肝硬化的病因 n(%)乙肝124(51.9)57(48.7)0.315 0.575 酒精性22(9.2)12(10.3)0.101 0.751 血吸虫性21(8.8)9(7.7)0.122 0.727 NASH相关37(15.5)20(17.1)0.152 0.697既往史 n(%)服用NSBB 23(9.6)18(15.4)2.558 0.110 脾切除28(11.7)38(32.5)22.4220.001 糖尿病55(23.0)27(23.1)0.001 0.989 高血压47(19.7)24(20.5)0.035 0.851入院时生命体征 体温/36.6(36.4,36.8)36.6(36.5,36.8)1.099 0.272 呼吸/(次 min1)18.0(18.0,20.0)18.5(18.0,20.0)2.571 0.110 心率/(次 min1)78.0(70.0,80.0)78.0(70.0,80.0)0.561 0.575 平均动脉压/mmHg90.0(82.7,94.0)89.3(80.2,93.8)0.645 0.519NASH：非酒精性脂肪性肝炎；NSBB：非选择性-受体阻滞剂。1 mmHg0.133 kPa。表 2 PVT 组和无 PVT 组患者实验室等指标比较 指标无PVT组(n239)PVT组(n117)2/Z值P值血红蛋白/(g L1)92.0(75.0,115.0)87.0(66.0,108.0)2.017 0.044白细胞/(109 L1)2.6(1.8,3.6)3.3(2.0,5.1)3.5480.001中性粒细胞/%56.6(47.5,65.2)59.3(46.4,67.5)1.036 0.309血小板(109 L1)67.0(48.0,103.0)84.0(54.3,150.8)3.298 0.001总胆红素/(mol L1)14.0(10.6,20.1)14.3(10.3,20.5)0.027 0.978白蛋白/(g L1)36.0(33.0,40.0)35.0(30.0,38.0)2.137 0.033ALT/(U L1)21.0(16.0,30.0)16.0(12.0,23.8)3.9350.001GGT/(U L1)36.0(23.0,65.0)26.5(17.3,48.5)3.038 0.002LDH(U L1)178.0(154.0,216.0)191.0(156.5,222.0)1.578 0.129尿素氮/(mmol L1)4.7(3.7,5.7)4.7(3.7,6.5)0.547 0.584肌酐/(mol L1)65.0(56.0,78.0)61.5(55.0,77.5)1.159 0.246血钠/(mmol L1)141.0(139.0,142.0)141.0(139.0,142.0)0.001 0.975血钾/(mmol L1)3.8(3.6,4.1)3.9(3.6,4.1)0.043 0.837PT/s13.7(12.9,14.9)13.8(12.9,14.7)0.192 0.661INR1.2(1.1,1.3)1.2(1.1,1.3)0.419 0.675D-二聚体/(mg L1)0.5(0.3,1.3)1.9(1.1,3.8)8.3820.001Child评分7.0(6.0,8.0)7.0(6.0,8.0)1.851 0.064Child分级 n(%)4.849 0.089 A级 113(47.3)41(35.0)BC级126(52.7)76(64.9)ALT：丙氨酸氨基转移酶；GGT：-谷氨酰转肽酶；LDH：乳酸脱氢酶；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值。2.3 两组患者实验室指标及肝功能分级比较 结果（表2）显示：与无PVT组相比，PVT组白细胞计数、血小板计数、D-二聚体水平更高（P0.01），血红蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、-谷氨酰转肽酶（GGT）水平更低（P0.05）。两组间总胆红素、尿素氮、肌酐、血钠、血钾水平，凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR），Child 分级差异无统计学意义。中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.34572.4 两组血流动力学和分流特征比较 结果（表3）显示：两组间 HVPG、肝内静脉分流发生率和门体分流发生率差异无统计学意义。2.5 两组内镜表现比较 结果（表 4）显示：PVT组重度食管静脉曲张及伴有红色征的食管静脉曲张患者比例高于无 PVT 组（P0.05）。两组间胃静脉曲张分型和门脉高压性胃病患者比例差异无统计学意义。表 3 PVT 组和无 PVT 组血流动力学及分流情况比较 指标无PVT组(n239)PVT组(n117)2/Z值P值HVPG/mmHg15.0(11.0,20.0)13.0(8.3,19.0)1.9550.051HVPG12 mmHg n(%)173(72.4)73(62.4)3.6730.055HVPG20 mmHg n(%)65(27.2)25(21.4)1.4130.235肝内静脉分流 n(%)72(30.1)41(35.0)0.8770.349胃-肾或脾-肾静脉分流 n(%)43(18.1)12(10.2)3.6570.161HVPG：肝静脉压力梯度。1 mmHg0.133 kPa。表 4 PVT 组和无 PVT 组内镜特征比较n(%)指标无PVT组(n239)PVT组(n117)2/Z值P值重度食管静脉曲张 196(82.0)109(94.0)7.9620.005食管静脉曲张伴红色征197(82.4)108(92.4)8.1450.017胃静脉曲张3.4290.330 无25(10.5)8(6.8)GOV1130(54.4)65(55.6)GOV261(25.5)37(31.6)IGV23(9.6)7(6.0)门脉高压性胃病220(92.1)110(94.0)0.4490.503GOV：胃食管静脉曲张分型；IGV：孤立性胃静脉曲张。2.6 肝硬化伴 GVB 患者 PVT 相关因素分析 将上述两组间 P0.1 的指标纳入多因素 logistic 回归分析，结果（表 5）显示：白细胞增加、D-二聚体水平升高和重度食管静脉曲张与PVT 独立相关（P0.05）。表 5 logistic 回归分析评估肝硬化伴 GVB 患者 PVT 的相关因素 变量B值OR95%CIWald值P值血红蛋白0.0050.9950.9841.005 0.902 0.342血小板计数 0.0021.0020.9971.008 0.852 0.356白细胞计数 0.1831.2011.0121.424 4.411 0.036白蛋白 0.0051.0050.9501.064 0.032 0.857ALT0.0160.9840.9641.004 2.363 0.124GGT0.0040.9960.9911.000 3.631 0.057D-二聚体 0.2791.3211.1541.51416.1710.001Child分级(BC vs A)0.2221.2480.4803.243 0.207 0.649HVPG0.0460.9550.8941.019 1.917 0.166重度食管静脉曲张 1.4654.327 1.26414.814 5.443 0.020食管静脉曲张伴红色征0.0570.9440.3162.821 0.011 0.918ALT：丙氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；HVPG：肝静脉压力梯度。3 讨 论肝硬化患者发生GVB预示肝硬化进展至失代偿阶段，而肝硬化越严重，患者越易发生PVT1,13。而且，GVB 会进一步加重肝硬化导致的出凝血功能障碍，而降低门静脉压力的药物会通过收缩内脏血管、减少门静脉血流，进一步加重门静脉血液的瘀滞状态14。因此，肝硬化伴 GVB 患者 PVT 发生率较高。本研究纳入的肝硬化伴 GVB 患者中，PVT 的发生率为 32.9%。本研究中，单因素分析发现 PVT 患者的白蛋白、ALT和GGT水平低于无PVT组（P0.05）。Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期458白蛋白水平降低提示肝功能不全，还可反映肝硬化进展15-16。肝硬化患者反复的肝脏炎症导致肝实质破坏，肝细胞和胆管细胞明显减少，进而使这些实质细胞生成的肝酶（如 ALT、GGT）减少。但是，本研究中 PVT 组患者肝功能 Child 分级与无 PVT 组差异无统计学意义。该结果有待进一步 验证。本研究中，与无PVT组相比，PVT组患者白细胞和血小板计数更高（P0.01），这可能与 PVT组患者脾切除率（P0.001）更高有关。多因素分析中，白细胞增加为PVT的独立相关因素。失代偿期肝硬化患者常发生肠道菌群移位并释放炎症因子、内毒素等，损伤血管内皮细胞，这可能是 PVT患者机体高炎症水平的原因。D-二聚体为反映凝血状态的指标。本研究中 D-二聚体水平明显高于无 PVT 组（P0.001）。肠道细菌脂多糖可导致机体高凝状态和血小板高反应性，进而促进血栓形 成17-18；活化的中性粒细胞形成胞外杀菌网络，其可在不影响促凝或抗凝因子水平的情况下直接促进血栓的生成19。在 PH 基础上，高炎症水平和促凝状态可能是肝硬化伴GVB 患者发生PVT 的重要机制。本研究中，与无 PVT 组相比，PVT 组重度食管静脉曲张和曲张静脉红色征患者比例更高；多因素分析显示，重度食管静脉曲张与 PVT 发生独立相关，与既往研究1结果一致。本研究中 PVT组患者血红蛋白水平低于无 PVT 组（P0.05），提示其 GVB 更严重。食管静脉曲张是 PH 发生、进展，导致门体侧支循环形成的主要表现。静脉曲张及出血越严重，提示门静脉及侧支循环压力 越大。HVPG 是反映门静脉压力的“金标准”9，但其主要反映肝窦内压力，而门静脉血栓可提高曲张静脉等门静脉前静脉的压力，导致肝窦血流减少、压力下降。虽然本研究中两组患者 HVPG 水平差异无统计学意义，但仍不能排除 PVT 对 HVPG水平的影响。国内外研究20-23发现，高 HVPG（HVPG20 mmHg）肝硬化患者中，内镜治疗防止食管胃静脉曲张再出血的效果欠佳，建议将HVPG 作为选择防止静脉曲张再出血治疗措施，以及预测内镜治疗静脉曲张出血效果的指标。因此，对于伴有 PVT 的肝硬化患者，需谨慎分析 HVPG的临床意义。本研究存在以下不足：（1）研究为回顾性研究，缺乏出血前患者的门静脉影像学资料，无法判断 PVT 和 GVB 发生的先后关系；（2）为单中心研究，患者的资料可能缺乏代表性，结果须多中心研究证实；（3）本研究虽然对胃静脉曲张进行了分型，但未分析胃静脉曲张的数量、直径、表面红色征等，因此无法评估 PVT 和胃静脉曲张内镜特征的相关性；（4）患者出血至入院的间隔时间不同，部分患者入院时因正在出血而使用生长抑素等降低门静脉压力的药物，影响HVPG 测定结果。综上所述，肝硬化伴 GVB 患者 PVT 发生率较高，这些 PVT 患者机体炎症和促凝水平更高，白细胞增加、D-二聚体水平升高和重度食管静脉曲张与 PVT 独立相关。PVT 的存在可能进一步加重 PH，从而导致 GVB 加重。因此，对于肝硬化伴GVB 患者，需要重视PVT 诊治。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献1 NERY F,CHEVRET S,CONDAT B,et al.Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1,243 patients with cirrhosis:results of a longitudinal study J .Hepatology,2015,61(2):660-667.2 TSOCHATZIS E A,SENZOLO M,GERMANI G,et al.Systematic review:portal vein thrombosis in cirrhosisJ .Aliment Pharmacol Ther,2010,31(3):366-374.3 LOFFREDO L,PASTORI D,FARCOMENI A,et al.Effects of anticoagulants in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis:a systematic review and meta-analysis 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