肝硬化患者非肿瘤性门静脉血栓形成的相关危险因素分析.pdf

临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023肝硬化患者非肿瘤性门静脉血栓形成的相关危险因素分析刘天府，王亮，张岭漪兰州大学第二医院肝病科，兰州 730030通信作者：张岭漪，（ORCID：0000000204347533）摘要：目的探讨肝硬化患者非肿瘤性门静脉血栓（PVT）形成的相关危险因素，筛选早期预测因子。方法纳入2021年7月1日2022年6月30日于兰州大学第二医院肝病科住院治疗的肝硬化非肿瘤性PVT患者50例作为PVT组，随机抽取同期肝硬化无PVT患者100例作为对照组，收集相关临床资料。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用MannWhitney U检验。计数资料两组间比较采用2检验。应用多因素Logistic回归模型分析肝硬化发生PVT的影响因素。通过受试者工作特征曲线分析影响因素对PVT的预测效能。结果单因素分析结果显示，两组患者蛋白C、蛋白S、凝血酶原时间、国际标准化比值、纤维蛋白原、白细胞、血小板、生化指标等差异均无统计学意义（P值均0.05）；脾脏切除史、食管胃底静脉曲张内镜下治疗史、肝性脑病史、服用非选择性受体阻滞剂（NSBB）以及D二聚体（Ddimer）、血红蛋白和甘油三酯水平差异均有统计学意义（P值均0.05）。多因素Logistic回归模型分析结果显示，Ddimer水平（OR1.120，95%CI：1.0061.246，P0.038）、脾脏切除史（OR9.320，95%CI：2.92829.665，P0.05），while there were significant differences between the two groups in history of splenectomy，history of endoscopic treatment of esophageal and gastric varices，history of hepatic encephalopathy，administration of nonselective blocker（NSBB），Ddimer，hemoglobin，and triglyceride（all P0.05）.The multivariate Logistic regression model analysis showed that Ddimer（odds ratio OR 1.120，95%confidence interval CI：1.0061.246，P0.038），history of splenectomy（OR9.320，95%CI：2.92829.665，P0.001），history of hepatic encephalopathy（OR16.813，95%CI：1.808156.336，P0.013），and administration of NSBB（OR3.203，95%CI：1.02010.051，P0.046）were independent risk factors for PVT.ConclusionElevated Ddimer，history of splenectomy，history of hepatic encephalopathy，and administration of NSBB are predictive factors for nonneoplastic PVT in patients with liver cirrhosis.Key words：Liver Cirrhosis；Venous Thrombosis；Risk FactorsResearch funding：Education Technology Innovation Project of Gansu Province（2022B047）；Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of Lanzhou University Second Hospital（CY2021QNA18）门静脉血栓（portal vein thrombus，PVT）是指门静脉主干和/或分支的管腔内血栓形成，是肝硬化的常见并发症之一。PVT包括非肿瘤性PVT和恶性肿瘤并发门静脉瘤栓。据报道，肝硬化患者 1 年、3 年和5 年的非肿瘤性 PVT 发生率分别为 1.6%、6.0%和8.4%1。PVT形成可加重肝硬化患者的肝功能障碍，导致顽固性腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肠道血栓性缺血等门静脉高压不良事件，并对进一步肝移植造成困难2。目前肝硬化非肿瘤性PVT的病因尚不明确。本研究回顾性分析肝硬化患者非肿瘤性PVT形成的相关影响因素，筛选早期预测因子，以期为临床医生早期识别PVT提供参考。1资料与方法1.1研究对象纳入2021年7月1日2022年6月30日于本院肝病科住院治疗的肝硬化非肿瘤性PVT患者作为 PVT 组，另收集同期资料完整的肝硬化无PVT患者作为对照。肝硬化诊断参照2019年版 肝硬化诊治指南3中的诊断标准进行判断。PVT诊断依据超声和/或计算机断层扫描血管造影的结果进行判断。纳入标准：明确诊断为肝硬化，有PVT相关检查资料，且有完整的临床及随访资料。排除标准：合并肝内或肝外恶性肿瘤、BuddChiari综合征、其他血栓栓塞性疾病。1.2研究方法查阅所有纳入研究患者的病史、辅助检查结果。记录一般资料，包括性别、年龄、肝硬化病因、脾脏切除史、食管胃底静脉曲张出血史、食管胃底静脉曲张内镜下治疗史、肝性脑病史、腹水及自发性腹膜炎发生史、是否服用非选择性 受体阻滞剂（NSBB）等。记录凝血指标：蛋白C、蛋白S、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、D二聚体（Ddimer）、纤维蛋白原（FIB）；血常规：白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）；生化指标：总胆红素（TBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆碱酯酶（ChE）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及门静脉内径和门静脉流速的结果。凝血指标使用美国Werfen公司生产的 ACL TOP 750 LAS全自动凝血分析仪检测，生化指标使用Roche公司Cobas 8000全自动生化分析仪检测。1.3统计学方法应用SPSS 25.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以x s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25P75）表示，两组间比较采用MannWhitney U检验。计数资料两组间比较采用2检验。使用多因素Logistic回归模型分析肝硬化发生PVT的影响因素，并通过受试者工作特征曲线分析各变量对PVT的预测效能。P0.05）（表1），具有可比性。2.2单因素分析PVT组与对照组患者比较，脾脏切除史、食管胃底静脉曲张内镜下治疗史、肝性脑病史、服用NSBB以及Ddimer、HGB、TG水平差异均有统计学意义（P值均0.05）（表2）。2.3多因素分析将可能与PVT形成有关的影响因素如脾脏切除史、食管胃底静脉曲张内镜下治疗史、肝性脑病史、服用NSBB、Ddimer、HGB进行多因素Logistic回归模型分析。单因素分析两组患者间TG水平虽有统计学差异，但均在正常范围，故未纳入多因素分析。结果显示，Ddimer水平、脾脏切除史、肝性脑病史、服用NSBB是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素（表3）。绘制受试者工作特征曲线分析以上独立危险因素的预测效能，结果显示Ddimer的曲线下面积最高（0.721），其次为脾脏切除史（0.625）。3讨论近年来，国内外有多项针对肝硬化非肿瘤性PVT形成机制和影响因素的研究。由于不同研究纳入肝硬化患者的病因、肝功能严重程度、资料完整程度各异，报道的影响因素也存在差异。大部分研究认为，Virchow 静脉血栓形成的三要素适用于解释肝硬化PVT的形成机制，包括血液高凝状态、局部血管损伤和血流缓慢2，45。本研究结果显示Ddimer水平、脾脏切除史、服用NSBB以及肝性脑病史是肝硬化患者发生非肿瘤性PVT的独立危险因素（P值均15分（例）PVT组（n50）2352.0（48.058.0）31478152698对照组（n100）5753.5（48.063.0）573192130591119统计值21.621Z1.101211.20021.51320.203P值0.2030.2710.1910.4690.6522124刘天府，等.肝硬化患者非肿瘤性门静脉血栓形成的相关危险因素分析脾脏切除术是我国肝硬化PVT最常见的局部血管损伤因素。我国学者Qi等14研究发现，脾脏切除术后发生PVT的风险增加10倍以上，且PVT的程度更严重。本研究结果显示，脾脏切除是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素，与以往的报道一致。一些研究发现食管胃底静脉曲张的内镜下治疗也可导致血管内皮损伤，与PVT的发展有关，但也有研究认为两者没有关联4。原因可能与选择的治疗方式不同有关，其中硬化剂和组织胶治疗可引起血管全层损伤，与PVT的发生关系更密切1516。本研究中有内镜下治疗史的13例表3Logistic回归分析肝硬化并发PVT形成的影响因素Table 3Multivariate Logistic regression analysis of risk factors of liver cirrhosis complicated with PVT因素Ddimer脾脏切除史肝性脑病史服用NSBBB值0.1132.2322.8221.164Wald值4.30114.2796.1533.978P值0.0380.0010.0130.046OR1.1209.32016.8133.20395%CI1.0061.2462.92829.6651.808156.3361.02010.051表2PVT组与对照组患者单因素分析结果Table 3Univariate analysis of PVT group and control group项目脾脏切除史（例）食管胃底静脉曲张出血史（例）食管胃底静脉曲张内镜下治疗史（例）肝性脑病史（例）腹水史（例）自发性腹膜炎（例）使用NSBB（例）蛋白C（%）蛋白S（%）PT（s）INRFIB（g/L）Ddimer（g/mL）WBC（109/L）HGB（g/L）PLT（109/L）TBil（mol/L）ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）ALP（U/L）ChE（U/mL）TP（g/L）Alb（g/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）BUN（mmol/L）Cr（mol/L）PVT组（n50）15118734131546.00（32.0065.75）60.20（48.4083.98）14.05（12.5016.00）1.30（1.141.47）2.07（1.772.80）1.61（0.865.63）3.33（2.234.90）111（84132）64.50（50.00172.00）27.00（19.4039.10）23.00（14.0035.00）44.00（33.0056.00）35.00（26.0049.00）112.50（81.00173.00）3.71（2.745.17）66.3411.3633.036.033.04（2.153.73）0.66（0.530.90）1.69（1.202.46）1.02（0.771.23）5.40（4.506.60）59.90（52.8069.70）对照组（n100）5115159241253.00（38.0071.00）60.50（47.6380.65）13.25（12.3415.30）1.22（1.141.43）2.14（1.762.56）0.80（0.401.76）3.12（2.094.61）126（105147）66.50（48.5094.00）28.10（18.2539.40）28.00（16.0043.00）42.00（27.5050.50）38.50（26.5086.50）116.00（88.00161.00）4.36（3.175.76）67.118.5434.255.963.16（2.433.75）0.85（0.661.06）1.83（1.382.27）1.01（0.711.26）5.55（4.656.64）61.95（53.0072.60）统计值218.02923.22325.095211.15821.14620.07227.317Z0.891Z0.223Z0.776Z0.492Z0.040Z4.401Z0.235Z2.494Z0.722Z0.010Z1.398Z1.095Z1.346Z0.237Z1.555t0.461t1.173Z1.049Z3.046Z0.937Z0.006Z0.217Z0.750P值0.0010.0730.0240.0010.2840.7890.0070.3730.8230.4380.6220.9680.0010.8140.0130.4710.9920.1620.2740.1780.8120.1200.6460.2430.2940.0020.3490.9950.8280.4542125临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023患者中，10例为单纯食管静脉曲张套扎术，仅3例使用硬化剂和组织胶治疗，结果显示内镜下治疗不是PVT发生的独立危险因素。不同内镜下治疗方式与PVT的关系需进一步扩大样本研究证实。血流速度减慢是血栓形成的关键因素之一。多项研究1718发现，门静脉血流速度15 cm/s是预测肝硬化患者发生PVT的重要指标。本研究对行门静脉彩超检查的82例患者的门静脉内径和门静脉血流速度进行单因素分析，结果显示PVT组与对照组的门静脉血流速度比较差异有统计学意义（22.774，P0.006），因资料不全，未行多因素分析。除肝硬化的严重程度对门静脉血流变学影响以外，用于预防静脉曲张出血的NSBB也会降低门静脉血流速度。一项Meta分析19显示，服用NSBB的肝硬化患者PVT发生风险增加4.62倍。本研究中使用的NSBB均为卡维地洛片。研究结果显示，服用 NSBB 是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素。然而，Nery等20通过前瞻性研究发现，服用NSBB的肝硬化患者门静脉血流速度 和 心 率 下 降 与 发 生 PVT 的 风 险 没 有 相 关 性。Noronha Ferreira等21的前瞻性研究中，使用NSBB与PVT的发生有关，但不是PVT发生的独立预测因子。这可能因为NSBB通常用于预防中重度食管胃底静脉曲张患者的出血事件，此类患者门静脉高压程度更重，发生PVT的风险更高。因此，NSBB和PVT之间的关系仍需进一步研究。此外，本研究还发现肝性脑病史是肝硬化患者发生PVT的独立危险因素。笔者无法完全解释肝性脑病与PVT发生的机制，一方面可能与肝性脑病患者肝功能障碍增加有关；另一方面，肝性脑病患者有更多的门体分流，门静脉血流量减少，可能有利于PVT的形成。这一结果与近期国外的两项研究2223结果一致。肝性脑病史是否可以成为肝硬化非肿瘤性PVT形成的预测因子，尚需要更多研究加以证实。综上所述，肝硬化患者非肿瘤性PVT的形成受多个因素影响，不同研究中危险因素存在差异。本研究显示，Ddimer水平升高、脾脏切除史、肝性脑病史、服用NSBB是肝硬化患者非肿瘤性PVT发生的独立危险因素。在今后的临床工作中，对存在上述因素的肝硬化患者，应重点关注PVT的发生，争取早发现、早治疗，改善预后。但本研究存在一定的局限性：本研究为回顾性研究，门静脉内径和血流速度数据有缺失；样本量较小，未来需要大样本、多中心的研究进一步探讨PVT发生的预测因子。伦理学声明：本研究方案于2022年10月20日经由兰州大学第二医院伦理委员会审批，批号：2022A699。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：刘天府负责实施研究过程，采集整理数据，设计论文框架，起草论文，修订论文；王亮参与研究数据的获取分析解释过程，提供指导性支持；张岭漪参与起草和修改文章关键内容，终审论文。参考文献：1 TURON F,DRIEVER EG,BAIGES A,et al.Predicting portal thrombosis in cirrhosis:A prospective study of clinical,ultrasonographic and hemostatic factorsJ.J Hepatol,2021,75(6):13671376.DOI:10.1016/j.jhep.2021.07.020.2 Hepatobiliary Disease Study Group,Chinese Society of 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