甘草次酸的神经保护作用及其在阿尔茨海默病中的作用机制研究进展.pdf

中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1,Sep 2023Z2-1-7阿尔茨海默病患者及动物模型脑中细胞衰老的研究进展李阳怡，叶田园，程肖蕊（山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南250355）摘要：细胞衰老是一种涉及多种生物学途径的细胞应激和损伤反应，如DNA损伤反应、细胞周期阻滞、衰老相关的分泌表型（SASP）、衰老相关的线粒体功能障碍、自噬功能障碍、营养和应激信号等。在 AD 患者额叶灰质中可检测到小胶质细胞的 SA-Gal活性增加、p16 INK4和IBa1共定位的荧光信号增强，前额皮层中CDKN2A及p16INK4表达升高，NeuN 与 p16INK4 共定位荧光信号增强。对AD患者进行穿刺活检并纯化神经元SA-Gal染色，结果为阳性。APP/PS1转基因小鼠星形胶质细胞分泌 SASP、SA-Gal 活性增加、p16INK4 与GFAP共定位荧光信号增强，少突胶质细胞祖细胞p21CDKN1A、p16INK4 和 CDKN2A 表 达 升 高，SA-Gal活性上调。A42处理成年小鼠海马神经干细胞可导致神经球数量减少、细胞形态增大且扁平、SA-Gal染色为阳性、p16INK4蛋白表达升高。说明AD患者及模型脑中存在多种神经细胞如小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞祖细胞、神经干细胞的衰老，这种衰老在AD的发病机制中发挥重要作用，开发靶向神经细胞衰老的药物对防治AD具有重要意义。关键词：阿尔茨海默病；神经细胞；细胞衰老基金项目：国家自然科学基金（82205078）；山东省自然科学基金（ZR2021QH157）作者简介：李阳怡，E-mail：通讯作者：程肖蕊，E-mail：Z2-1-8天麻素改善5FAD小鼠认知功能障碍的作用研究刘怡端1，叶田园2（1.山 东 中 医 药 大 学 康 复 医 学 院，山 东 济 南250355；2.山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南 250355）摘要：目的 天麻素是从兰科植物天麻的干燥根块中提取的一种天然酚类物质，对改善脑供血、保护神经细胞和减缓衰老进程有重要作用，目前仍无天麻素改善5FAD小鼠认知功能障碍的作用研究。方法 本研究采用 2.5 月龄的雄性 C57 和 5FAD小鼠，分为正常组、模型组、阳性药组（多奈哌齐 1.3 mgkg-1d-1）、天麻素低、中、高（50，100 和200 mgkg-1d-1）剂量组，每组12只小鼠，连续灌胃给药6.9个月。采用 Y迷宫和Morris水迷宫检测小鼠的空间学习记忆能力；采用ELISA方法检测小鼠血浆和海马中A1-40、A1-42含量，以及皮层中TNF-含量。结果 Y迷宫和Morris水迷宫结果显示，5FAD小鼠的空间学习记忆能力发生明显损害，给予天麻素可显著改善小鼠的空间学习记忆能力；9.4月龄时5FAD小鼠血浆和海马中出现大量的A1-40、A1-42蛋白积聚，A1-42/A1-40显著升高，皮层中TNF-含量显著升高，给予天麻素干预后，小鼠海马中A1-42和A1-42/A1-40显著降低，并能一定程度减少皮层中TNF-含量。结论 天麻素可改善5FAD小鼠学习和记忆功能障碍，改善小鼠脑内 A沉积，其具体作用机制仍有待进一步研究。关键词：阿尔茨海默病；天麻素；5FAD小鼠；认知功能障碍基金项目：国家自然科学基金（82205078）；山东省自然科学基金（ZR2021QH157）；山东中医药大学大学生研究训练计划项目（S202210441014）作者简介：刘怡端，E-mail：通讯作者：叶田园，E-mail：Z2-1-9甘草次酸的神经保护作用及其在阿尔茨海默病中的作用机制研究进展刘翼骁1，叶田园2（1.山 东 中 医 药 大 学 中 医 学 院，山 东 济 南250355；2.山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南 250355）摘要：阿尔茨海默病（AD）是以认知功能衰退为主要临床特征的神经系统退化性疾病，当前能够明确治愈AD的药物尚未出现，且某些药物服用后会产生一系列不良反应。甘草次酸为豆科植物甘草的重要活性成分，研究发现，甘草次酸具备抗炎抗氧化作用，可通过作用于神经细胞来治疗 AD。作用机制主要包括：抑制凋亡信号传导通路，调控线粒体依赖途径，降低LDH释放，抑制钙离子内流，维持钙代谢平衡，从而抑制谷氨酸诱导的神经元凋亡。上调谷胱甘肽过氧化物酶以及过氧化氢酶活性，使得自由基清除酶行使正常功能，减少AD病理过程中ROS堆积，恢复神经细胞增殖活力。阻滞HMGB1磷酸化，以此抑制小胶质细胞表达 62中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1，Sep 2023HMGB1并释放促炎因子，从而减少淀粉样斑块形成，对神经起到保护作用。本文综述近年来国内外关于甘草次酸对于AD治疗机制的研究进展，为其药理学研究提供参考，并展望甘草次酸治疗AD的应用前景。关键词：甘草次酸；阿尔茨海默病；神经细胞；作用机制基金项目：国家自然科学基金（82205078）；山东省自然科学基金（ZR2021QH157）作者简介：刘翼骁，E-mail：通讯作者：叶田园，E-mail：Z2-1-10中药复方聪明汤的研究进展卢 慧1，于 莹2，程肖蕊2（1.山东中医药大学药学院，山东 济南 250355；2.山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南250355）摘要：聪明汤最早出现于北宋 医心方 中，由茯苓、远志、石菖蒲组成，主要用于健忘，有改善记忆功能的效果。现代临床研究发现，聪明汤可显著降 低 阿 尔 茨 海 默 病（AD）患 者 的 AD 评 定 量 表（ADAS-Cog）评分并升高其日常生活能力评定（ADL）评分。药理学研究发现，聪明汤能够延长GAL4转基因果蝇的寿命，显著改善APP/PS1转基因鼠的空间学习记忆能力、物体识别记忆能力与条件性被动回避反应能力，并降低脑中A水平，减轻A斑块沉积，减轻胶质细胞异常增加和神经元丢失。聪明汤防治AD可能是通过减少毒性A产生与集聚、减轻氧化应激损伤和调节免疫来发挥作用的。聪明汤中含有55种化合物（其中34种化合物来自远志，15种化合物来自茯苓，6种化合物来自石菖蒲），包括黄酮苷、蔗糖酯、低聚糖酯、三萜酸、三萜皂苷、木脂素和苯丙素7大类。关键词：聪明汤；阿尔茨海默病；茯苓；远志；石菖蒲基金项目：山东省自然科学基金重大基础研究项目（ZR2020ZD17）作者简介：卢 慧，E-mail：通讯作者：程肖蕊，E-mail：Z2-1-11阿尔茨海默病的中医辨证分型现状彭玉琪，袁弯弯，程肖蕊（山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南250355）摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种不可逆的神经退行性疾病，中医将其归于“痴呆”范畴，认为其病位主要在脑，多涉及心肝脾肾等脏器。病机为本虚标实，本虚多为髓海亏虚、气血不足，标实多涉及痰浊血瘀。AD证型总体上可分为髓海不足证、心血不足证、脾气亏虚证、肝郁气滞证、瘀血内阻证、痰浊蒙窍证及热毒内盛证，中医整体观念强调AD虽以虚为本，但病机常发展为虚实夹杂，多以调心、补肾为核心，并兼顾消痰、化瘀。目前所发行相关专家共识及临床实践指南指出肾之阴阳不足为AD主要证型，其次为肝阴不足证与脾阳亏虚证，临床应四诊合参辨证施治。临床及基础研究证实清热解毒法可显著减轻中度AD患者阳亢证、毒盛证、痰浊证和血瘀证的严重程度。中医诊治AD目前尚未形成完整统一的标准，且各证型病例样本量小，客观依据不够充分，AD各证型基础复方尚不明确。关键词：阿尔茨海默病；中医辨证分型；认知障碍作者简介：彭玉琪，E-mail：通讯作者：程肖蕊，E-mail：Z2-1-12地黄饮子防治阿尔茨海默病和帕金森病的研究进展任 金 凤1，2，刘 晓 语1，2，游 录 妍1，2，曲 远 均3，陈 丹2，张 浩2，4，5，魏 盛2，4，5，耿希文2，4，5（1.山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南250355；2.山东中医药大学中医药与脑科学交叉学科研究平台，山东 济南 250355；3.山东中医药大学附属医院药学部，山东 济南 2503553；4.山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室，山东 济南 250355；5.国家中医药管理局高水平中医药重点学科中医基础理论学科，山东 济南250355）摘要：由于阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）症状棘手且病情不可逆，给患者带来极大的身体和心理负担，严重困扰其正常生活。在治疗方面，目前AD临床尚无特效疗法，而PD的一线治疗药物也存在极大的局限性。中医理论认为，肾主骨生髓通于脑，在临床病证分型中，由肾精亏虚导致的过早衰老，神疲健忘，髓海不足等被认为是这类疾病的主要病机。地黄饮子出自 圣济总录，在古籍中被记载为是滋补肾阴，填补肾阳的良方，且临床数据表明该方对证干预肾精亏虚引发的神经退行性疾病疗效显著。现代研究结果表明，其作用机 63