作用于血液及造血器官药物-药理学研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,请牢记,:,医生既可以是上帝,也可能是魔鬼,!,药理学教研室,第二十九章作用于血液及造血器官的药物,熟悉抗血小板药和纤维蛋白溶解药的药理作用及临床应用。,了解造血生长因子、血容量扩充剂的临床应用。,掌握肝素和香豆素类抗凝血药，以及抗贫血药、维生素,K,的药理作用及临床应用。,目的和要求,出血（失血）症,贫血病（症）,血栓栓塞性疾病,血液系统疾病,抗凝血药,抗凝血药,抗凝血药的生理学基础,肝素,低分子量肝素,双香豆素类,凝血过程,抗凝血药,抗凝血药的生理学基础,肝素（,heparin,）,抗凝血药,肝素：基本特征,带大量阴电荷、呈,强酸性，分子量平,均,12Da,。,广泛存在于肥大细,胞、血浆及血管内皮细胞中。,药用肝素取自猪肠粘膜及猪、牛肺脏。,体内过程,抗凝血药,肝素：体内过程,静脉给药、,10min,起效，延长血液凝固时,间及凝血酶、凝血酶原时间，,3,4h,。,60%,集中于血管内皮，大部分经单核,-,巨,噬细胞系统破坏、极少以原形随尿排出。,抗凝活性,t1/2,随给药剂量而异，肺栓塞及肝,硬化则显著延长。,抗凝作用,抗凝血药,肝素：药理作用,主要灭活,IIa,和,Xa,，也灭活,IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等,增强抗凝血酶,（,AT-,）,及,凝血酶的,亲和力、体内外抗凝,肝素,AT-,+,肝素,AT-,肝素,-ATIII-IIa,复合物,+IIa,其它作用,抗凝血药,肝素：药理作用,继发于凝血酶受抑制、抗血小板聚集。,促血管内皮释放脂蛋白酯酶、水解乳糜微,粒和,VLDL,，调血脂。,抑制炎症介质活性和炎症细胞活动而抗炎,，抑制血管平滑肌细胞增殖而抗血管内膜,增生。,临床应用,抗凝血药,肝素：临床应用,防治血栓栓塞性疾病。,用于弥散性血管内凝血（,DIC,）早期。,预防心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外,周静脉术后血栓形成。,体外抗凝：如心导管检查、体外循环及血,液透析等。,不良反应和禁忌证,抗凝血药,肝素：不良反应和禁忌证,自发性出血：监测凝血时间或部分凝血活,素时间（,PTT,），静注硫酸鱼精蛋白。,出血倾向、严重高血压及肝肾疾病、细菌,性心内膜炎、肝素过敏及孕妇等禁用。,过敏反应、,和,型血小板减少症、骨质,疏松和骨折，孕妇致早产和死胎。,低分子量肝素（,LMWH,）,抗凝血药,分子量肝素低：基本特征,分子量低于,6.5kDa,，普通肝素分离或降解,后分离而来，制剂有依诺肝素等。,仅,及,AT-,结合，抗,a/,抗,IIa,约,1.5,4.0,（肝素,1,），,t1/2,达,12h,。,另见低醛固酮血症伴高钾血症、暂时性转,氨酶升高等。,凝血酶前体 凝血酶,香豆素类（,coumarins,）,抗凝血药,香豆素类：基本特征,（,4-,羟基香豆素结构，口服抗凝，体外无效）,g-,羧化酶,维生素,K,环氧化还原酶,华法林,（）,氢醌型维生素,K,环氧型维生素,K,药理作用和临床应用,抗凝血药,香豆素类：药理作用和临床应用,需已活化因子逐步耗竭而显效，且持续时,间长、不易控制。,竞争性抑制维生素,K,依赖的凝血因子,、,、,、,及抗凝血蛋白,C,和,S,活化。,适用于防治血栓栓塞性疾病，,及,肝素行序,贯疗法、与抗血小板药合用。,体内过程,抗凝血药,香豆素类：基本特征,华法林（,warfarin,）生物利用度,100%,、血,浆蛋白结合率,99%,，可通过胎盘，经肝肾,代谢排出，,t1/2,约,40h,。,双香豆素（,dicoumarol,）吸收慢且不规则,，血浆蛋白结合率,100%,、呈竞争特征，,经肝药酶羟基化失活、随尿排出。,不良反应和药物相互作用,抗凝血药,香豆素类：不良反应和药物相互作用,自发性出血，华法林尚通过胎盘引起出,血、影响胎儿骨骼和血液蛋白的,-,羧化作,用而致发育障碍，停药、给以维生素,K,或新鲜血。,及,阿司匹林、保泰松和药酶诱导剂、广谱,抗生素的关系，受肝病的影响。,纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药,定义及药物分类：基本特征,阿尼普酶、重组葡激酶、,组织型纤溶酶原激活剂。,链激酶（,streptokinase,）,又称血栓溶解药，促纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶。,尿激酶（,urokinase,）。,链激酶和尿激酶,纤维蛋白溶解药,链激酶和尿激酶：基本特征,链激酶,及,内源性纤溶酶原结合成复合物,产生作用，另水解因子,和,、不宜与,抗凝药和抑制血小板聚集药合用。,尿激酶直接激活纤溶酶原。,过敏，出血和局部血肿，静注过快致低血,压，出血性疾病及严重高血压禁用。,阿尼普酶（,anistreplase,）,纤维蛋白溶解药,阿尼普酶：基本特征,链激酶,及,人赖,-,纤溶酶原的,1,：,1,复合物，体,内缓慢去酰基而活化，有一定潜伏期。,静注给药尚增加结合量，较易进入血凝块,且血中不受,2-,抗纤溶酶抑制。,可致长时间血液低凝状态及注射部位、胃,肠道等出血，另见一过性低血压和过敏。,纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸：基本特征,氨甲苯酸（,PAMBA,）,/,对羧基苄胺,用于肺、肝、胰、前列,腺、甲状腺和肾上腺手,术及产后、前列腺肥大,、上消化道等出血。,对癌症、创伤及非纤维蛋白溶解引起的出,血无效，过量致血栓或诱发心肌梗死。,竞争性抑制纤维蛋白酶原激活因子、阻止其向纤溶酶转变。,抗血小板药,抗血小板药,定义及药物分类：基本特征,抑制血小板代谢的药物,1.,环氧酶抑制药,2.TXA2,合成酶抑制药及,TXA2,受体阻断药,3.,磷酸二酯酶抑制药,阻碍,ADP,介导的血小板活,化的药物,凝血酶抑制药,GPb/a,受体阻断药,抑制血小板粘附、聚集和释放等，用于防治血栓栓塞性疾病等。,抑制血小板代谢的药物,抗血小板药,抑制血小板代谢的药物：基本特征,阿司匹林抑制血小板,TXA2,和血管壁,PGI2,生成。,仅抑制,TXA2,合成酶会导致,PGG2,和,PGH2,蓄积而促,PGI2,生成,利多格雷（,ridogrel,）抑制,TXA2,合成酶并阻断受体。,双嘧达莫（,dipyridamole,，潘生丁）抑制,磷酸二酯酶和激活腺苷酸环化酶为主。,阻碍,ADP,介导血小板活化的药物,抗血小板药,抑制血小板代谢的药物：基本特征,噻氯匹定（,ticlopidine,）抑制,ADP,诱导的,-,颗粒分泌及血小板膜,GPb/a,受体复,合物,及,纤溶酶原结合位点的暴露。,预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性,疾病复发，疗效优于阿司匹林。,凝血酶抑制药,抗血小板药,抑制血小板代谢的药物：基本特征,阿加曲斑（,argatroban,）,阴离子外位点凝血酶抑制药,水蛭素（,hirudin,）,双功能凝血酶抑制药,及,凝血酶催化位点结合，阻碍凝血酶蛋白水解功能及血小板聚集与分泌，,t1/2,短、安全范围狭窄、过量无对抗剂、可局部用药,强效、特异和等分子比地,及,催化位点和阴离子外位点结合，用于预防术后血栓,血小板,GPb/a,受体阻断药,抗血小板药,抑制血小板代谢的药物：基本特征,ADP,、凝血酶和,TXA2,都通过暴露血小板,膜,b/a,受体、致血小板粘附,及,聚集。,阿昔单抗等能拮抗纤维酶原、血管性血友,病因子、内皮诱导因子,及,受体的结合。,促凝血药,促凝血药,定义及药物分类：基本特征,维生素,K,（,Vit.K,）,凝血酶（,thrombin,）,基本结构为甲萘醌，,K1,和,K2,分别来自植物苜 和腐败鱼粉或肠道细菌、具脂溶性，人工合成的,K3,和,K4,具水溶性。,作为,-,羧化酶的辅酶，参,及,肝合成并激活因子,、,、,、,、抗凝血蛋白,C,和,S,，,K3,还具吗啡样作用。,维生素,K,促凝血药,维生素,K,：基本特征,用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产,或新生儿及药物性出血和,Vit.K,缺乏症。,K1,静注过速见扩血管反应，,K3,和,K4,见胃肠,道反应及大剂量所致新生儿、早产儿溶血,性贫血，,G6PD,缺乏者慎用。,抗贫血药及造血细胞生长因子,抗贫血药及造血细胞生长因子,定义及分类：基本特征,铁剂、叶酸和,Vit.B12,造血细胞生长因子,红细胞生成素,粒细胞集落刺激因子,粒细胞,-,巨噬细胞刺激因子,缺铁性贫血,巨幼红细胞性贫血,再生障碍性贫血,?,铁剂,抗贫血药及造血细胞生长因子,铁剂：基本特征,血红蛋白、肌红蛋白、,细胞色素系统和电子传,递链主要的复合物，另,参,及,过氧化物酶和过氧,化氢酶等酶的作用。,正常成人男子体内铁总量约,46mg/kg,、女子,30mg/kg,，每天仅需补充,1mg,。,缺铁性贫血见于慢性失血、营养不良及,生理条件下需要量增加时。,体内过程,抗贫血药及造血细胞生长因子,铁剂：体内过程,十二指肠及空肠,上段吸收。,Fe3+,不吸收、络合物铁又比无机,Fe2+,易吸收，谷胱甘肽及氨基酸、枸橼酸等可促吸收。,铁,-,转铁蛋白复合物形式转运，或,及,肠粘,膜去铁蛋白结合、以铁蛋白形式暂存。,通过调节转铁蛋白受体数量及铁蛋白数量,，对铁的利用加以控制。,药理作用和临床应用,抗贫血药及造血细胞生长因子,铁剂：作用及应用,有核红细胞线粒体内,，,及,原卟啉结合为血,红素、再与珠蛋白结,合生成血红蛋白。,用于病理和生理原因,的缺铁性贫血。,网织红细胞数量,10,14,天达峰、血红蛋白量,4,8,周接近正常，继续减半量用药,2,3,月可恢复铁正常贮存量,不良反应,抗贫血药及造血细胞生长因子,铁剂：不良反应,口服刺激，便秘,急性中毒,慢性中毒,以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃、以去铁胺注入胃内治疗。,小儿误服,1g,以上，坏死性胃肠炎症状如 呕吐、腹痛、血性腹泻、休克等。,叶酸（,folic acid,）,抗贫血药及造血细胞生长因子,叶酸：基本特征,参,及,生化代谢,用于巨幼红,细胞性贫血,、恶性贫血,还原、甲基化为,5-,甲基四氢叶酸,促,Vit.B12,甲基化、自身变为四氢叶酸,及,一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶传递一碳单位。,缺铁性者无效，甲氨蝶呤、乙胺嘧啶所致者用甲酰四氢叶酸钙，“恶性贫血”应以,Vit.B12,为主治疗。,维生素,B12,抗贫血药及造血细胞生长因子,维生素,B12,：基本特征,药用有氰钴胺和羟钴胺，,及,“内因子”结,合、经空肠吸收。,用于“恶性贫血”、巨幼红细胞性贫血及神经系统疾病、肝病辅助治疗。,5-,甲基四氢叶酸同型半胱,氨酸甲基转移酶、甲基丙,二酰辅酶,A,的辅酶，参,及,细胞分裂和维持神经髓鞘,完整性。,造血细胞生长因子,抗贫血药及造血细胞生长因子,造血细胞生长因子：特征,红细胞生成素（,EPO,）,粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）,粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子,用于慢性肾衰所致贫血等。,用于骨髓移植、化疗、再生障碍性贫血等中性粒细胞缺乏症。,右旋糖酐（,dextran,）,血容量扩充药,右旋糖酐：基本特征,中、低和小分子的葡萄糖聚合物（右旋糖酐,70,、,40,及,20,和,10Da,）。,提高血浆胶体渗透压、扩充血容量,渗透性利尿,降低血液粘稠度,改善微循环,阻止红细胞、血小板及纤维蛋白聚集和抑制因子,，且作用强度和维持时间随分子量不同而有异。,临床应用,血容量扩充药,右旋糖酐：基本特征,低血容量性休克。,中毒性、外伤性、失血性及,DIC,后期，以,低和小分子量药为佳。,防治心肌梗死心绞痛、脑血栓形成、血管,闭塞性脉管炎和视网膜血栓等。,血容量扩充药,右旋糖酐：基本特征,偶见过敏、血压下降和呼吸困难。,不良反应,连续用药可见少量大分子所致凝血障碍或,出血。,血小板减少、出血及血浆纤维酶原低下者,禁用，心、肾功能不全及肺水肿者慎用。,思考题,中枢神经系统药理学概论,中枢神经系统药理学特点,试比较肝素,及,双香豆素的异同。,华发林的作用会受哪些药物影响，并简述,原因。,试述铁剂、叶酸和维生素,B12,的作用和用,途。,