制药(五)膜分离.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章 膜分离,Chapter 5 Membrane separation,中空纤维膜分离器（工业用）,概述,1 分离原理：利用具有一定选择性透过特性的过滤介质进行物质的分离纯化。,Separation principle：a semi-permeable membrane acts as a selective barrier retaining the molecules/particles bigger than the pore size while allowing the smaller molecules to permeate through the pores.,2特点,均相分离、无相变；无需加入化学物质；浓缩与纯化同时进行,）,3,发展史,1748年发现；1850年天然膜应用；1864年第一张人工无机膜亚铁氰化铜诞生；1930有机膜出现,1960年美国加利福尼亚大学发明了第一代高性能的非对称性醋酸纤维素膜，大规模商业应用从海水淡化开始。,目前世纪的十大高科技产业之一，世界膜产品年销售额超亿美圆，食品工业、医药工业、生物工程、石油化工、环保等领域,应用与进展 Application and advance:,1）反渗透膜,主要用于医药用水的制备和低分子量物质的分离。链霉素的浓缩工艺,2）超滤膜,分离、精制、脱盐与浓缩，细菌、病毒及热源过滤。甲氧头孢菌素抗血友病因子干扰素,3）微孔滤膜,除菌、澄清和过滤。,）生物工程聚砜中空纤维膜酶反应器,6 膜的功能（Function of membrane),物质的识别与透过；,界面；,反应场。,第一节 各种膜分离法及原理,Various membrane separation processes,一、膜分离技术分类,Classification：,药物分离中最常用的膜分离技术是：超滤、微滤和反渗透。,二、常用的,膜分离技术,、反渗透,Reverse osmosis,主要应用于纯水的生产及海水淡化。,Reverse osmosis,or hyperfiltration,separates ionic solutes typically less than 1nm.,Primarily applied to the production of pure water,and seawater desalination,反渗透：,定义：在溶质浓度高的一侧施加超过渗透压的压力，使溶剂透过膜的操作。,RO膜无明显的孔道结构，透过机理尚不十分清楚。,膜结构：,非对称膜,膜孔径：,0.510nm,操作压力：,210MPa,优先吸附毛细孔流动模型示意图,溶解扩散理论模型示意图,溶液,溶质,溶剂,反渗透膜,、超滤和微滤,Microfiltrationand ultrafiltration,UF膜和MF膜有明显的孔道结构，主要用于截留高分子溶质或固体微粒。,微滤,Microfiltration,膜孔径大，用于悬浮液过滤，广泛用于菌体分离与浓缩；,膜两侧渗透压可忽略，甚至可在常压下操作。,Be used for separation of particles,typically 0.0110,m in diameter.,1）微孔膜分离,定义：,在一定压力条件下，溶液中各微粒依据尺寸大小选择性透过半透性薄膜的过程。,分离机理：筛分,d,2,p,J=,32L,膜材：,纤维素酯类（,醋酸纤维素、硝酸纤维素等,）,超滤,Ultrafiltration,膜孔径比MF膜小，用于处理不含固形成分料液，根据高分子溶质间或高分子溶质与小分子溶质间分子量差别进行分离；,膜两侧渗透压较小，操作压力较低。,Separates polymeric solutes in the 0.0010.05,m range.,Microfiltration and ultrafiltration are widely used in the primary recovery stages of downstream processing.,2）超级膜分离,定义：,在一定压力条件下，溶液中溶质依据分子量大小选择性透过半透性薄膜的过程。,分离机理：,筛分,d,2,p,J=,32L,3p,J=,k(1-),2,S,0,2,L,、透析,定义：,利用透析膜（具有一定孔径大小，高分子溶质不能透过的亲水膜）将料液与透析液（纯水或缓冲液）分隔，在浓差作用下，料液中小分子溶质进入透析液，而透析液中的水进入料液。,应用：,临床上常用于血液透析；生物分离中主要用于生物大分子溶液的脱盐。,特点：,以浓差为推动力，膜透过通量很小，不适于大规模生物分离过程，多在实验室中应用。,应用：,工业上多用于海水淡化及废水处理；生物分离中可用于氨基酸和有机酸等小分子的分离及溶液脱盐。,Application：,can be used for purification of charged small biomolecules.,、渗透气化,Pervaporation,定义：,通过渗透气化膜，在膜两侧溶质分压差的作用下，根据溶质间透过速度的不同，并在透过侧发生气化，使液体混合物得到分离的膜分离法。,特点：,溶质发生相变，消除了渗透压的作用，可在较低压力下进行，适于高浓度混合物的分离；,特别适用于共沸物和挥发度相差较小的双组分溶液的分离。,Principle:,separation of solutes is determined by differences in their vapour pressure and by the permeability of the membrane.,Application:,recovery and concentration of volatile products.,Principle:,separation of solutes is determined by differences in their vapour pressure and by the permeability of the membrane.,Application:,recovery and concentration of volatile products.,第二节 膜及其特性,一、膜的定义与分类,二、膜材料,三、膜的结构特性,四、表征膜性能的参数,一、膜的定义与分类,定义,在一定流体相中，有一薄层凝聚相物质，把流体相分隔成为两部分，这一薄层物质称为膜。,分类,二,、,膜材料,三,、,膜结构,对称膜,非对称膜,均相、非均相（复合膜）,二 膜材料,Membrane materials,无机物,亚铁氰化铜、陶瓷、多孔玻璃等,有机物,天然物及其衍生物：兽类的膀胱、禽类的素囊、醋酸纤维素、硝酸纤维素等,人工合成聚合物：聚砜类、聚酰胺类、聚碳酸酯等,特殊材料,聚电解质复合物、,ZrO,2,/,聚丙烯酸、,ZrO,2,/,碳等,Membrane materials commonly used,为实现高效分离，对膜材料的要求：,Ideal materials should meet the expectations as follows：,有效膜厚度小，UF和MF膜孔隙率高，过滤阻力小；,Effective membrane thickness is thin,and pore density is high;,膜材料为惰性，不易污染和堵塞；,Inert materials；,适用的pH和温度范围广，稳定性高，使用寿命长,；,Adaptable for a wide scope of pH and temperature；,容易通过清洗恢复透过性能；,Facile to be cleaned；,能满足实现分离目的的各种要求,。,Can meet various separation destination.,超滤和微滤膜的孔道特性可通过电子显微镜直接观察测定。,Determination:directly observe by electron microscope for microfiltration or ultrafiltration membrane.,除核孔微滤膜孔径较均一外，其他膜的孔径均有较大的分布范围。,Generally speaking,there is a wider distribution range of pore diameter for almost all of the membrane.,1 孔道结构Pore structure,因膜材料和制造方法而异，对膜的透过通量和耐污染能力等操作性能有重要影响,。,图2 对称膜 图3 非对称膜,图5 对称膜 图6 非对称膜,2 孔道特性,Pore property,包括孔径、孔径分布和孔隙率。,Parameters:pore diameter,distributing of pore diameter,and pore density on the surface of membrane.,图1 对称膜 图2 非对称膜,不对称膜,活性层：孔隙在1nm左右，厚0.20.5m,支持层：孔隙在0.11m，厚0.050.2nm,3 对称膜和不对称膜,对称膜，即膜截面的膜厚方向上孔道结构均匀，传质阻力大，透过通量低，容易污染，清洗困难，微滤膜大多为对称膜；,Symmetric membrane:the structure of pore is symmetric along the direction of thickness on the section of membrane.The majority of microfiltration membrane are this type of structure;,不对称膜，由表面活性层(0.2,0.5,m)和惰性层(50100,m)构成，透过通量大，膜孔不易堵塞，容易清洗，目前超滤和反渗透膜多为不对称膜。,Asymmetric membrane:constructed with surface active layer(0.20.5,m)and inert layer(50100,m).The majority of ultrafiltration and reverse osmosis membrane are asymmetric nowadays.,4 水通量,定义：在一定条件下（一般压力为0.1MPa，温度为20,)，单位时间透过单位膜面积的纯水体积。,膜材料、生产工艺和膜孔径影响水通量大小。,实际操作中由于溶质吸附、膜孔堵塞及浓度极化等原因会使透过通量大幅度降低。,四、表征膜性能的参数,水通量（,J,）（,m,3,/m,2,s,）,截留率（,）,=1C,P,/C,B,截留分子量,（,MWCO,，,Molecular Weight Cut Off,）：,相当于一定截留率（,90%,以上,）,的最小被截留溶质的分子量。,C,P,C,B,pH,适用范围,热稳定,抗溶剂能力,第三节 膜组件,Membrane module,定义：由膜、固定膜的支撑体、间隔物及收纳这些部件的容器构成的一个单元,亦称,膜装置,。,目前市售商品膜组件主要有Commercial membrane modules：,一、管式膜组件,Hollow-fibre and tubemembrane module,结构：,将膜固定在圆管状支撑体上构成管式膜，管式膜并联或串联，收纳在筒状容器内即构成管式膜组件。,Hollow-fibre membrane module:,操作：(10-20根并联管）,.,应用：,A、UF、MF，,B、适合于处理悬浮液较高的料液。,特点：,优点：结构简单，适合于处理悬浮物含量较高的料液，清洗也比较容易；,缺点：,A、单位体积的过滤表面积在各种膜组件中最小，,B、投资大，操作费用高，保留体积大，,C、压力降大,。,Tube membrane module:,The structure is simple,and it is easy to be cleaned but the cost is expensive.,二、平板式膜组件,Plate and spiry windingmembrane module,结构：与板式换热器或加压叶滤机相似。由多枚平板膜间隔重叠加工而成，膜间衬设多孔薄膜，供料液或滤液流动。,Characteristic:,Filtration areas of the two types are great,but not be used widely.,Plate membrane module is primarily used for microfiltration and ultrafiltraiton,and the other is mainly applied to reverse osmosis.,Millipore公司板式膜分离器（实验室用）,板式膜组件,板式膜分离器（实验室用）,应用：,A、UF、MF、PV，,B、适合于处理悬浮液较高的料液。,优点：,保留体积小，操作费用低，压力降小，流液稳定，比较成熟。,缺点：,A、投资费用高，,B、大的固体含量会堵塞进料液流通，撤卸清洗管道费时。,三、螺旋卷式膜组件,Plate and spiry winding,结构：,将两张平板膜固定在多孔性滤液隔网上，两端密封，膜上下分别衬设一张料液隔网，卷绕在空心管上构成。,membrane module,Characteristic:,Filtration areas of the two types are great,but not be used widely.,Plate membrane module is primarily used for microfiltration and ultrafiltraiton,and the other is mainly applied to reverse osmosis.,卷式膜分离器（工业用）,应用：,A,、RO、UF、MF，,B、适用于低固体含量的料液。,优点：,A,、结构简单，更新膜容易，比表面积大，,B、价格低，操作费用低。,缺点：,A、料液需预处理，,B、压力降大，,C、易污染，难清洗，,D、液流不易控制。,四、中空纤维（毛细管）式膜组件,结构：,由数百至数百万根中空纤维膜（内径4080,m),或毛细管膜（内径0.252.5mm）固定在圆筒形容器内构成。,中空纤维膜分离器（实验室用）,中空纤维膜分离器（工业用）,应用：,A、毛细管式：UF、MF、PV，,B、中空纤维式(能耐高压)：RO，DS(大规模透析，人工肾)，,C、适合于处理低固体含量的料液。,优点,：A、比表面积最大，效率高，B、可以逆流操作，压力较小，C、设备投资低。,缺点,：A、料液需预处理、易堵塞，B、单根管的损坏常使整个组件报废，C、不够成熟。,小结,优 点,缺 点,管 式,易清洗，无死角，适宜于处理含固体较多的料液，单根管子可以调换,保留体积大，单位体积中所含膜面积较小，压力降大,中空纤维式,保留体积小，单位体积中所含膜面积大，可以逆洗，操作压力较低（2.5310,5,Pa)动力消耗较低,料液需要预处理，单根纤维损坏时，需调换整个膜件,卷式,单位体积中所含膜面积大，更换新膜容易,料液需要预处理，压力降大，易污染，清洗困难,平板式,保留体积小，能量消耗介于管式和卷式之间,死体积较大,第四节 操作特性,一、浓度极化模型,二、超滤膜的分子截留作用,一、浓度极化模型,适应范围：反渗透、超滤和微滤,形成原因：,在膜分离操作中，所有溶质均被透过液传送到膜表面，不能完全透过膜的溶质受到膜的截留作用，在膜表面附近浓度升高。这种在膜表面附近浓度高于主体浓度的现象谓之浓度极化或,浓差极化,浓度极化模型方程：,浓度极化模型方程,渗透通量：单位时间内通过单位膜面积的透过物量（m2d),4 凝胶极化模型：膜表面附近浓度升高，增大了膜两侧的渗透压差，使有效压差减小，透过通量降低。当膜表面附近的浓度超过溶质的溶解度时，溶质会析出，形成凝胶层。当分离含有菌体、细胞或其他固形成分的料液时，也会在膜表面形成凝胶层。这种现象称为凝胶极化。,凝胶极化模型方程：,当压力很高时，溶质在膜表面形成凝胶极化层，此时得：,形成凝胶层时，溶质的透过阻力极大，透过液浓度cb很小，可忽略不计，故上式可改写为,5克服浓差极化措施,浓差极化现象不但引起流速下降，同时影响到膜的选择透过性、降低膜的运行效果，因此把浓差极化效应减到最低程度是重要的。,克服措施：增高流速、填料法、装湍流促进器、脉冲法、搅拌法等。,二、超滤膜的分子截流作用,截留率：表示膜对溶质的截留能力，可用小数或百分数表示。,真实截留率R0：在实际膜分离过程中，由于存在浓度极化现象，真实截留率为：,表观截留率R：由于膜表面的极化浓度cm不易测定，通常只能测定料液的体积浓度，因此常用表观截留率：,如果不存在浓度极化现象，R=R,0,。,如果R=1，则Cp=0，即溶质完全被截留，不能透过膜。,如果R=0，则Cp=Cb，即溶质可自由透过膜，不被膜截留。,平板膜的截留率测定：可用搅拌池型超滤器间歇测量，避免浓差极化。,影响截留率（表观截留率）的因素,（1）膜的,截留相对分子质量（）,截留曲线：通过测定相对分子质量不同的球状蛋白或水溶性聚合物的截留率而获得的膜的截留率与溶质相对分子质量之间的关系曲线。,，一般指截留曲线上截留率为的溶质相对分子质量,（）分子特性：,相对分子质量相同时，呈线状的分子截留率较低，有支链的分子截留率较高，球形分子的截留率最大。,对于荷电膜，具有与膜相反电荷的分子截留率较低，反之则较高。,若膜对溶质具有吸附作用时，溶质的截留率增大。,（）其他高分子溶质的影响：,由于竞争性抑制浓度极化现象使膜表面的浓度高于主体浓度。,（）操作条件：,温度升高，粘度下降，则截留率降低。膜面流速增大，则浓度极化现象减轻，截留率减小。,第五节 影响膜分离速度的因素,The factors of influencing separation velocity,一、操作方式,Operating mode,传统过滤操作,Traditional filtration,：,采用终端过滤(Dead-end filtration)形式，即料液流向与膜面垂直。,Almost all are dead-end filtration,i.e.the feed flows on to the membrane.,缺点：膜表面滤饼阻力大，透过通量很低。,Disadvantage：the cake grows in thickness with time,that make the flow through the filter reduce.,超滤和微滤操作microfiltration and ultrafiltration,：,采用错流过滤(Cross-flow filtration),Cross-flow filtration is available,here,a flow of the feed stream is maintained parallel to the separation,：,形式，即料液流向与膜面平行。,优点：可大大减轻浓度极化现象，使透过通量维持在较高水平。,Advantage：the cake thickness is limited to a thin layer as compared to the dead end mode.,surface.,二、流速,流速对透过通量的影响反映在,传质系数,上，,主要影响传质系数k，从而影响透过通量。,化工原理中有许多经验公式描述传质系数与流速的关系，流速增大，传质系数提高，透过通量也增大。,另外，流速增大，也有减弱浓度极化或凝胶极化的作用。,适合条件,：,对蛋白质溶液以及小分子有效，但对细胞和胶体粒子的悬浮液无效,无效性原因,：,A,、错流过滤使凝胶层剥离和流动，从而实际的凝胶层比凝胶极化模型的计算值小；,B、菌体物理性质(形状,大小,硬度和填充物等)和生物性质(粘性物质,C膜,壁结构成分,自溶等)不同.,三、压力,压力较小时，无浓度极化现象发生，J,v,与,p,呈线性关系：,p,逐渐增大，膜面出现浓度极化现象,J,v,与,p,不再呈线性关系：,p,继续增大至出现凝胶极化现象时，,J,v,接近常数,J,lim,：,四、,料液浓度,由浓度极化模型可知J,v,与-ln(C,b,-C,p,)呈线性关系，J,v,随C,b,的增大而减小。,由凝胶,极化模型可知，,C,b,=C,g,时，,J,v,=0,。,故可根据稳态操作条件下,J,v,与,C,b,的试验数据，推算溶质形成凝胶层的浓度,C,g,值。,第六节 膜分离操作,一、浓缩操作,用于菌体或蛋白质浓缩的膜分离过程有三种操作方式：开路循环、闭路循环和连续操作。,1 开路循环,全部溶液用给料泵送回料液槽，只有透过液排出到系统外的操作方式。对系统进行物料衡算得,：,其中：,V、c和Q分别为料液体积、浓度和透过液流量；,CF和REC分别为目标产物的浓缩倍数和收率；,R为目标产物的截留率。,2 闭路循环,浓缩液不返回料液槽，而是利用循环泵送回到膜组件中的操作方式。,特点：,缺点：循环液中目标产物浓度的增加较快，透过通量小于开路循环。,优点：膜组件内的流速可不依靠料液泵的供应速度进行独立的优化设计。,3 连续操作,在闭路循环操作的基础上，将浓缩液不断排出到系统之外的操作方式。,特点：,优点：容易实现,自动化，节省人力。,缺点：效率最低，,透过通量最小。,可利用多级串联,操作改善透过通量。,二、洗滤操作,除去菌体或高分子溶液中的小分子溶质为目的时，需采用洗滤操作。,洗滤又称透析过滤或透滤。,目的：脱盐、去杂质。,洗滤过程需向料液槽连续加入水或缓冲液。若保持料液量和透过通量不变，则对系统进行物料衡算得：,其中：s,0,、s和R,s,分别为小分子溶质的初始浓度、洗滤后浓度和截留率；,V,D,为流加水或缓冲液的体积（透过液体积）。,V,越小，,V,D,也越小。因此，一般在洗滤前需,浓缩料液，以减少洗滤液用量。,第七节 膜的污染与清洗,膜分离过程中的最大问题是膜的污染。,膜污染是膜技术应用的最大限制因素。,一、膜的污染,造成污染的主要原因：,凝胶极化现象引起的凝胶层；,阻力为Rg,溶质在膜表面的吸附；,阻力为Ras,膜孔堵塞；,阻力为Rp,膜孔内的溶质吸附,。,阻力为Rap,影响：透过通量大幅度下降；降低目标产物的回收率,。,二、膜的清洗,清洗剂：水、盐溶液、稀酸、稀碱、表面活性剂、络合剂、氧化剂和酶溶液等。,清洗剂选用要求：,优先考虑水；,具有良好的去污能力；,不损害膜的过滤性能。,方法：反向清洗，试剂置换，化学降解消化。,中空纤维膜组件常采用反洗和循环清洗。,防止或减轻膜污染的措施：,膜的预处理(用乙醇浸泡聚砜膜)，料液预处理(调pH，预过滤)，开发抗污染膜，临界压力操作等,三、预防措施,第八节 工业应用实例,膜分离在制药工业的主要应用：,菌体分离,医药纯水的制备；,发酵液中酶、抗生素、氨基酸、维生素的浓缩及提纯；,血液制品中各种蛋白的提取、分级与纯化；,1.菌体分离,利用微滤或超滤操作进行菌体的错流过滤分离是膜分离法的重要应用之一。,与传统的滤饼过滤和硅藻土过滤相比，错流过滤法具有如下优点：,（1）透过通量大；,（2）滤液清净，菌体回收率高；,（3）不添加助滤剂或絮凝剂，回收的菌体纯净，有利于进一步分离操作（如菌体破碎，胞内产物的回收等）；,（4）适于大规模连续操作；,（5）易于进行无菌操作，防止杂菌污染。,缺点：膜分离的最大问题是膜污染引起的透过通量大幅度下降。,如合理地解决膜污染和清洗问题，保持较高的透过通量，错流过滤将会替代传统的过滤技术和离心分离技术，成为菌体分离的重要手段。,2.小分子生物产物的回收,氨基酸、抗生素、有机酸和动物疫苗等发酵产品的相对分子质量在2000以下，因此选用MMCO为的11043104超滤膜，可从发酵液中回收这些小分子发酵产物，然后利用反渗透法进行浓缩和除去相对分子质量更小的杂质。,此外，抗生素等发酵产物中常含有超过药检允许量的致热原，直接使用会引起恒温动物的体温升高，制成药剂前需进行除热原处理。热原一般由细菌细胞壁产生，主要成分是脂多糖、脂蛋白等，相对分子质量较大。使用MMCO为1104的超滤膜可有效地出去热原，并且不影响产品的回收率。,3.蛋白质的回收、浓缩与纯化,胞外产物的收率较高，而胞内产物从细胞的破碎物中回收，收率较低。这是由于菌体碎片微小，容易对膜造成污染和形成吸附层，阻滞蛋白质的透过。使用非对称膜时，料液从孔径较大的一侧（惰性层）流过，可大大改善目标蛋白的收率。根据蛋白质的相对分子质量，选择适当MMCO的超滤膜，可进行蛋白质的浓缩和去除其中的小分子物质，回收率可达95以上。,超滤膜对酶的吸附不仅造成酶的收率下降，还会使透过通量降低，影响分离速度。由于超滤膜的孔径有一定的分布范围，利用超滤膜进行蛋白质的分级分离时，蛋白质之间的相对分子质量差需在10倍以上，否则难以分离。,4.膜生物反应器,定义：,膜分离过程与生物反应过程耦合的生物反应装置。,应用于动植物细胞高密度培养、微生物发酵和酶反应过程。,图为中空纤维膜生物反应器，用于动植物细胞的培养，细胞密度可达10,9,cm,3,，而利用一般的培养器细胞密度只能达到10,6,-10,7,cm3。,图是生物反应器与膜分离装置分体设置的外循环式膜生物反应器。外部膜组件截留酶或微生物菌体，而使小分子产物透过。外循环式膜生物反应器是一种连续全混釜型反应器（CSTR），适用于连续微生物发酵和连续酶反应过程。,膜生物反应器,定义：,膜分离过程与生物反应过程耦合的生物反应装置。,应用于动植物细胞高密度培养、微生物发酵和酶反应过程。,