12绪论及药效学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,药 理 学,大连医科大学,李 淑 媛,（本 科）,颜光美 主编,第一章 绪论,Introduction,学时：1,要求：,掌握,药理学、药效动力学、药代,动力学基本概念，,了解药理学研究对象及任务，药理,学发展简况。,一、药理学的研究内容与学科任务,药物(drug):,预防、治疗、诊断疾病的物质。,与毒物无绝对界限，过量即可引起毒性反应。,药理学(pharmacology)：,研究药物与机体（病原,体）相互作用及其规律的学科。,药物效应动力学（pharmacodynamics),研究药物对机体的作用（作用、机制、应用）,药物代谢动力学(pharmacokinetics),研究机体对药物的作用（ADME、规律等）,基础：,生理学、生物化学、病理学，分子生物学等。,二、药理学发展简史,传统本草,公元1世纪,神农本草经 365种药,唐代,新修本草 药典 884种药,明代,本草纲目,（李时珍）,52卷 190万字,7种文本 1892种药,11 000方剂,1160插图,现代药理学,19世纪初,：,有机化学、实验生理学,1804：,德国 从罂粟中分离出吗啡 对犬镇痛,1819：,法国 青蛙实验 士的宁脊髓兴奋,19世纪末,：,1878：,英国 阿托品、毛果芸香碱对猫唾液的影响，,提出受体的概念,20世纪初,：,1928：青霉素发现,1935,：,磺胺类发现,20世纪中、后：,分子生物学技术发展,药理学形成若干分支：,基础、心血管、生化、免疫、精神、内分泌药理学等,研究水平：,系统 器官 细胞 亚细胞 受体 分子 量子,90年代：,人类基因组计划,基因治疗,（gene therapy),基因组药理学,(genomic pharmacology),我国药理学教学和科研人员在中草药研究领域有重大突破。,如抗肿瘤、抗疟药等。,第二章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,学时：3,要求：,掌握,药效动力学基本规律。,掌握,药物作用的基本类型、选择性、量,效关系、效价强度、治疗指数、受体、,副作用等基本概念。,了解药物的作用机制。,一、药物作用与效应,作用（action）:药物导致效应的初始反应。,效应（effect）:药物引起机体生理、生化功能或形态,的变化。,类型：,兴奋（stimulation或 excitation）,机体功能活动增强或提高。,抑制（depression or inhibition）,机体的功能活动减弱或降低。,不良反应（adverse drug reaction,ADR）,不符合用药目的，引起患者病痛或危害的反应。,副作用,（side effect）,治疗剂量下，轻微，可逆，与治疗目的无关。,毒性反应,（toxic reaction）,量过大，时间过长，敏感，可预见或不可预见。组织,器官功能损害。,急性毒性,（acute toxicity）,立即发生。,有机磷中毒。,慢性毒性,（chronic toxicity）,逐渐发生。,如肝肾损害。,变态反应,（allergy reaction）：异常的免疫反应,功能障碍或软组织损伤，皮疹，过敏休克。,后遗效应,（residual effect）:有效浓度下产生的效应。,如镇静催眠药引起的困倦。,停药反应,（withdrawal reaction):突然停药，原有疾,病加剧，如突停可乐定，血压明显回升。,特异质反应,（idiosyncrasy):对药特敏感，遗传异常所致。,三致效应（慢性毒性）,：,致畸（teratogenesis）,致癌（carcinogenesis）,致突变（mutagenesis）,三、量效关系,量效关系,（dose effect relationship）,药物的药物效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。,最小有效量,（minimum effective dose）,最小有效浓度,（minimum effective concentration）,引起效应的最小药物剂量或浓度-,阈剂量、阈浓度,（threshold dose）,效能,（efficacy),最大效应（药理效应的最大值）。,效价强度,（potency),反应药物效应与剂量间的关系，,为药理性质相同的药物见等效剂量的比较。,量反应（graded response),效价强度比较,效能：效价：,A,B,C,D,质反应（quantal response）,用全或无表现的反应。,半数有效量（ED,50,）,半数致死量（LD,50,）,治疗指数,（therapeutic index),衡量药物安全度的指标。,TI =LD50,/,ED50,或TI =LD5,/,ED95,其值越大越好，非绝对。,治疗指数与安全范围的比较,TI:,ACB,四、构效关系,（structure activity relationship,SAR),药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。,决定药,物化学反应的专一性，从而产生作用特异性。,结构相似的药物，,可作用于同一受体或酶相似、,相反作用。,产生相似作用的药物拟似药,产生相反作用的药物拮抗药,化构相同，光学异构，,作用不一定相同。,同一类药，侧链不同，,强弱、快慢、久暂不同。,五、药物作用机制,（mechanism of action）,研究药物怎么起作用，很多药物作用机制未明。,（1）,改变理化环境,如抗酸药治疗溃疡病。,（2）,参与或干扰细胞代谢,如胰岛素治疗型糖尿,病、铁剂治贫血补充、替代。,（3）,影响递质（激素）的分泌与释放,如麻黄碱,促NE释放；碘剂（大量）抑制甲状腺素。,（4）,影响自身活性物质,抗组胺药，PG抑制剂。,（5）,影响酶活性,血管紧张素转化酶抑制剂。,（6）,影响离子通道,钙拮抗剂。,（7）,作用于特异性受体,（胆碱，肾上腺，DA，等）,六、受体及其学说,受体（receptor）,特异性介导细胞信号转导的功能蛋,白质。,存在于细胞膜或细胞内，能与药物特异性结合，,产生相应的药物效应。,作用学说：占领学说,（occupation theory）,速率学说（rate theory）,二态模型学说（R、.R*）（two model theory）,药物与受体的相互作用：,D+R DR-E,D：药物；R：受体；DR：复合物；K：解离常数。,受体特性：,1.特异性,（specificity）一种受体与特定机体结合取决于：,高亲和力（high affinity）、,结构专一性（structural specificity）对机体的高度识别、,立体选择（stereo selectivity）对构象的严格要求。,2.可逆性,（reversibility）可被其他配体或药物竞争性置换。,3.饱和性,（saturality）受体数量有限，不随配体浓度增加而增加。,4.灵敏性,（sensitivity)低浓度即可产生显著效应。,5.多样性,(multiple-variation)同一受体可分布于不同细胞，产生,不同效应。,受体类型：,按部位（三类）,膜受体：,存在于靶细胞膜上：、DA,胞浆受体：,存在于靶细胞胞浆内，皮质激素，性激素,胞核受体：,存在于靶细胞胞核内，甲状腺素,按机制（四类）,信息传导，效应性质等因素。,离子通道受体：,N胆碱Na+通道，GABA,G蛋白偶联受体：,Adr、DA、5-HT、PG等,酪氨酸激酶活性受体：,胰岛素，上皮生长因子受体。,细胞内受体：,甾体激素，甲状腺受体。,（1）受体操纵离子通道,-直接调节离子通道单一肽链，反应穿透细胞膜形成4-5个亚单位形成的离子通道；药物受体结合后影响膜通道和离子跨膜转运膜电位变化。,特点：,快，属于此类有N，GABAA，5-HT等。,（2）G蛋白偶联受体,-间接影响离子通道及第二信使 一条肽连（H外C内）7个曲折穿透细胞膜通过G蛋白：使第二信使cAMP、Ca2+动员，蛋白磷酸化,特点：,几秒完成,M,a,阿片，GABA，H等。,（3）酶活性受体,-具有酪胺酸活性，直接调节蛋白磷酸化,位于细胞膜，激动后，酶被激活,后产生细胞反应，如胰岛素作用,特点：,需几分钟完成，胰岛素受体属于此类,（4）细胞核内受体,基因转导型受体,位于细胞内（甲状腺激素受体,核，甾体激素胞浆）,通过DNA转录的调节而增减（调,节）蛋白质合成效应,特点：,小时计，包括糖皮质激,素，性激素甲状腺激素等。,常见的三种类型的受体：,离子通道受体,G蛋白偶联受体,酶活性受体：,细胞内信号转导,第一信使,-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、,细胞因子等）与膜表面受体结合 离子通透、酶活,性改变。,第二信使,-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分,子：将信息增强、分化、整合后传给效应器效应。,（cAMP、cGMP、肌醇磷脂、钙离子等）,第三信使,-负责细胞核内外信息传递的物质（生长因子、,转化因子等）传导蛋白及某些癌基因产物，参与基,因调控、细胞增殖、分化及肿瘤形成。,2,1,3,4,作用于受体的药物分类,激动剂,（agonist）：有亲和力，有内在活性。,部分激动剂,（partial agonist）有亲和力，内在活性,低（产生较弱效应）。,拮抗剂,（antagonist）有亲和力，无内在活性。,竞争性拮抗药,（competitive antagonist）拮抗作用,可逆，与激动剂合用时效应取决于两者的相,对浓度 和亲和力。,非竞争性拮抗药,（non-competitive antagonist）,拮抗剂与受体结合后，激动剂不能靠提高浓,度恢复其最大效应。,