第三章-灭菌制剂和无菌制剂.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 注射剂,一、注射剂的定义,注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或 无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。,注射剂的分类,(1)溶液型注射剂,对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。,(2)混悬型注射剂,水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。,(三)乳剂型注射剂,水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。,(四)注射用无菌粉末,注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，,-糜蛋白酶等的粉针剂。,注射剂的分类,注射剂的给药途径,(2),皮下注射,subcutaneous(SC)route,注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。,(3),肌内注射,intramuscular(IM)route,注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。,注射剂的给药途径,注射剂的给药途径,(4),静脉注射,intravenous(IV)route,静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般550ml，后,者用量大，多,至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径1,m的乳浊液，可作静脉注射。,油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。,注射剂的给药途径,(5),脊椎腔注射,vertebro caval route,注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。,由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在,10ml以下，pH值在5.08.0之间，注入的速度应缓慢。,注射剂的特点,(1)药效迅速，作用可靠,药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。,(4),发挥局部定位作用,局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。,(5),注射给药不方便且注射时疼痛,(6),制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。,注射剂的特点,(3)澄明度,注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。,(4)安全性,注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。,注射剂的质量要求,(5)渗透压,注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。,(6),pH,注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内。,注射剂的质量要求,(7)稳定性,注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。,(8)降压物质,有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。,注射剂的质量要求,二、注射剂的处方组成,注射液用原料,注射用溶剂,注射用附加剂,注射剂的等渗与等张调节,注射用原料,必须符合药典或国家质量药品质量标准。,为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。,制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。,纯化水,用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。,注射用水,为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。,灭菌注射用水,为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,1.注射用水,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。,除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。,pH,为5.07.0,氨含量 不超过0.00002%.,还必须通过热原检查。,制备后12,h,内使用。,碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败,，,不适合注射用。,皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。,酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。,考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，,酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。,矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。,注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。,(2)甘油,本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。,毒性：对小白鼠的,LD,50,皮下注射为,10,ml/kg，,肌内注射,6,ml/kg，,大白鼠静脉注射,LD,50,为56,g/kg。,常用浓度一般为,150%,。,其他注射用溶剂,(3)丙二醇,即,1,2-,丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。,在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温,下(250,以上,),可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。,可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。,毒性：小鼠腹腔注射的,LD,50,为9.7,g/kg，,皮下注射,LD,50,为18.5,g/kg，,静脉注射,LD,50,为58,g/kg。,常用浓度为,1%50%,。,(4),二甲基乙酰胺,(Dimethylacetamide,DMA),本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。,毒性：对小白鼠腹腔注射,LD,50,为3.266,g/kg，,但连续使用时，应注意其慢性毒性。,常用浓度,0.01%。,增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%),聚氧乙烯蓖麻油 165,聚山梨酯20 0.01,聚山梨酯40 0.05,聚山梨酯80(吐温80)0.044.0,聚维酮 0.21.0,聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5,卵磷脂 0.52.0,脱氧胆酸钠 0.21,普郎尼克F-68 0.2,缓冲剂：用量,醋酸，醋酸钠,0.22,0.8,枸橼酸，枸橼酸钠,0.5,4.0,乳酸,0.1,酒石酸，酒石酸钠,0.65,1.2,磷酸氢二钠，磷酸二氢钠,1.7,0.71,碳酸氢钠，碳酸钠,0.005,0.06,助悬剂：用量,明胶 2,.0,甲基纤维素,0.031.05,羧甲基纤维素钠 0,.050.75,果胶,0.2,螯合剂：用量,EDTA2Na,0.010.05,抗氧剂：用量,亚硫酸钠,0.10.2,亚硫酸氢钠,0.10.2,焦亚硫酸钠,0.10.2,硫代硫酸钠,0.1,抑菌剂：用量,苯甲醇,12,对羟基苯甲酸丁酯、甲酯,0.010.015,苯酚,0.250.5,三氯叔丁醇,0.250.5,硫柳汞,0.0010.01,稳定剂：,肌酐,0.50.8,甘氨酸,1.52.25,菸酰胺,1.252.5,辛酸钠,0.4,（四）注射剂的等渗与等张调节,等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液。,等张溶液（isototlic solution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,调节渗透压的方法,冰点降低数据法,氯化钠等渗当量法,W=,0.52-a,b,氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。,(三)热原,热原,(,Pyrogens,),是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。,含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至,40,，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。,一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，,根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞,(,polymorphonucler,leucocyte,),及其他细胞释放一种内源性热原,(,endogenous,pyrogen,)，,虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白,(,lipoprotein),组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起,5-,羟色胺的升高而导致发热,1,，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。,1.,热原的组成,热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。,内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖,(,lipopolysaccharide,),是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素,=,热原,=,脂多糖。,脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有,68%69%,的糖,(,葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等,)，1213%,的类脂化合物，,7%,的有机磷和其它一些成分。,热原的分子量一般为,10,10,5,左右。,1.,热原的性质,(1),耐热性 一般说来，热原在,60,加热,1,小时不受影响，,100,也不会发生热解，在,18034,小时，,2503045,分钟或,6501,分钟可使热原彻底破坏。,虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；,(2),滤过性 热原体积小，约在,15,nm,之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。,但活性炭可以吸附热原；,(3),水溶性 热原能溶于水；,(4),不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；,(5),其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,4.,热原的除去方法,(1),高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于,250,加热,30,分钟以上，可以破坏热原；,(2),酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；,(3),吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为,0.1%0.5%,。,此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；,(4),离子交换法 国内有用,#,301,弱碱性阴离子交换树脂,10%与,#,122,弱酸性阳离子交换树脂,8%,成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；,(5),凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶,(,分子筛,),制备无热原去离子水；,(6),用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原 这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超滤法也能除去热原。,(四)原水处理,原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗透法，,离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。,电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。,1.,污染热原的途径,(1),从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；,(2),从原料中带入 容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；,(3),从容器、用具、管道和装置等带入 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；,1.,污染热原的途径,(4),制备过程中的污染 制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；,(5),从输液器带入 有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具,(,如输液吊瓶、胶皮管等,),污染所致。,