2药代动力学.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 药物代谢动力学,药物的体内过程与相应参数,药物消除动力学,连续恒速给药,房室模型,药物的体内过程（ADME),跨膜转运,吸收(absorption),分布(distribution),代谢（metabolism）,又称生物转化(biotransformation）,排泄（excretion）,生物膜及其组成,生物膜：细胞膜和细胞内各种细胞器膜（内膜系统，如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶媒体膜等）的总称,由脂质、蛋白质和多糖等物质组成的半透膜。以液态的脂质双分子层为基架（表面为亲水基团，内侧为疏水基团），镶嵌着具有不同生理功能的蛋白质（组成受体、酶、载体、离子通道等），即液态镶嵌模型,常见的药物跨膜转运,主动转运,简单扩散,被动转运,易化扩散,孔道转运,，滤过，膜孔扩散,膜动转运,细胞膜液态镶嵌模型示意图,蛋白质孔道示意图,需要载体,饱和性,竞争性,消耗能量,逆浓度差转运,主动转运,简单扩散（大多数药物的转运方式）,不需要载体,无饱和性,无竞争性,顺浓度差转运,不消耗能量,入胞示意图,弱酸性或弱碱性药物的,离子化程度,由其,pKa,及其所在溶液的,pH,而定。,可影响药物,跨膜被动转运,，进而影响药物吸收分布排泄。,pKa,:,药物在溶液中50离子化时的pH,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,弱酸类药物：,pKa：,弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。每种药物,的值是固定的。,体液pH对弱碱类药物被动转运的影响,弱碱类药物：,离子障,（ion trapping）,离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为,离子障,非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透,离子障,转运规律的应用举例,弱,酸,性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收,弱,碱,性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收,酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收,体液pH对药物简单扩散的影响,体液pH弱酸性药 弱碱性药,酸性 非离子型多 非离子型少,脂溶性高 脂溶性低,扩散易 扩散难,碱性 非离子型少 非离子型多,脂溶性低 脂溶性高,扩散难 扩散易,吸收,定义：,药物自体外或给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程,意义：,药物作用的快慢与其吸收速度相关,不同给药途径的吸收速度排序：,静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤,口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“,首过效应,”,First pass elimination：,药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少,影响药物吸收的因素：,药物和剂型 溶解度、溶解速度等；剂型影响释放、溶解和跨膜转运,药物相互作用,不流动的水层，胃肠排空，首过效应，肠上皮的外排系统，胃肠pH，肠道菌群状况，疾病等,分布,定义：,药物通过血液循环向全身各部输送的过程,影响因素：,血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液,的,pH,、,局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）,血浆蛋白结合,D,D+P DP,临时储库：暂时失活、可逆性、非特异性、饱和性和竞争性,在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收,.,在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除,.,两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生,置换现象,，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：,保泰松+双香豆素 出血不止,磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸,血浆蛋白,过少或变质,，蛋白结合率，易中毒,局部器官血流量与再分布,以肝、肾、脑，心血流量多,IV 硫贲妥钠：（再分布）,先到血量多、类脂质高的,脑，迅速麻醉（起效快）,后到血量少的脂肪组织，,迅速清醒（维持时间短,）,血脑屏障(blood brain barrier，BBB)模式图,a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊液-脑屏障AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑脊液,松果体、垂体后叶、后极区及第三脑室前端的血管器官缺乏血脑屏障,决定药物进入脑组织的速度取决于3种因素：,药物与血浆蛋白结合的比率,药物在体内pH值时的解离度,药物的脂溶性,。,体液pH与药物pKa,胞内pH7,胞外pH7.4,弱酸性药,在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多,中毒时，,碱化血液,，弱酸性药从脑血，再肾排出,生物转化,消除,:,生物转化,+,排泄,生物转化分两步：,1.,药物通过氧化、还原、水解反应形成代谢物,2.,代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合,使药物极性增加,脂溶性下降,肝药酶,（微粒体细胞色素P-450酶系,单加氧酶,混合功能氧化酶）,选择性低、活性有限、个体差异大,易受药物诱导或抑制,常见诱导剂:苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、利福平、地塞米松、乙醇,常见抑制剂 氯霉素、别嘌呤醇、异烟肼、酮康唑、西米替丁、保泰松,肝药酶诱导可解释耐受性、交叉耐受性和停药敏化现象，可使其它药物效应敏化,药物经过代谢后的活性改变,活性降低或失活 多数药物,代谢产物仍有活性 安定去甲基安定去甲羟基安定,形成活性代谢物 左旋多巴,排泄,肾,，胆汁，乳汁，肺，唾液,排泄 消,血药浓度 生物转化 除,分布,肾脏是药物的主要排泄器官,也可通过,胆汁,唾液,汗液，粪便,和,肺部排泄,药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的pH可影响重吸收,有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制,（丙磺舒+青霉素）,肝肠循环,药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环,药时曲线,Cmax,Tpeak,t,1/2,有效时间,AUC,起效快慢与吸收速率有关,持续时间与消除速率有关,AUC,意义：,1.表示吸收进入血循环药物的相对量,2.求参数，如CL、生物利用度,生物利用度，F,定义：,经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相对量和速度,绝对,F=,口服,后,AUC,静注后,AUC,相对,F=,受试药,AUC,标准药,AUC,药物消除动力学,dC/dt=k,e,C,n,n=0,:零级动力学,n=1,:一级动力学,一级动力学,半对数,坐标上的时量曲线为直线,斜率,为,Ke,消除速度与,C,相关，恒,比,消除,t,1/2,恒定,大多数药物按此消除,零级动力学,普通,坐标上的时量曲线为直线，斜率为,Ke,消除速度与,C,无关,，恒,量,消除,t,1/2,随,C,下降而缩短,发生于体内药量相对过高时,半衰期,t,1/2,t,1/2,=0.693/Ke,一次给药后，,经5个t,1/2,后,体内药物基本消除,血浆清除率,CL,表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净,CL=RE/Cp,RE:,rate of elimination,单位时间内被机体消除,的药量,Cp:,当时的血浆浓度,C,表观分布容积,Vd,一次静注并分布平衡后，,按,C,计算的该药应占的血浆容积,Vd,不是药物在体内的实际分布容积,Vd=A/C,0,它的大小受药物与血浆蛋白或组织蛋白的亲和力的影响,Vd,越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高,Vd,越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高,连续恒速给药,每隔一个t,1/2,给一次药A,t,1/2,数 累积量 消除量 剩余量,1 100%A 50%A 50%A,2 150%A 75%A 75%A,3 175%A 87.5%A 87.5%A,4 187.5%A 93.8%A 93.8%A,5 193.8%A 96.9%A 96.9%A,6 196.9%A 98.4%A 98.4%A,7 198.4%A 99.2%A 99.2%A,连续恒速给药,Css,稳态血药浓度,约需,5,个,t,1/2,达到,Css,，,此时,RE=RA,改变,D,或,，,Css,都会改变，,但达到,Css,的时间不变,Css,的高低与,负相关,Css,的高低与,D,m,正相关,Css的波幅与正相关,Css,的波幅与,D,m,正相关,临床意义,负荷量,D,L,:,可立即达到有效,C,的药量,维持,量,D,m,:,用于维持有效,Css,的药量,当,=t,1/2,时，,D,L,=2 D,m,最佳给药方案:,每隔一个 t,1/2,给予半个有效量，首剂加倍,