肝细胞癌转化治疗的进展及思考.pdf

书书书院 士 论 坛普 外 科肝 细 胞 癌 转 化 治 疗 的 进 展 及 思 考樊嘉史 颖 弘瞿 伟 峰 作 者 单 位：上 海，复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肝 外 科通 信 作 者：樊 嘉，电 子 邮 箱 为 作 者 简 介：樊 嘉，本 刊 总 编 辑，肝 肿 瘤 学 家，中 国 科 学 院 院 士。现 任 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 院 长，上 海市 肝 病 研 究 所 所 长，上 海 市 肝 脏 肿 瘤 临 床 医 学 中 心 主 任，复 旦 大 学 肝 癌 研 究 所 所 长。担 任 国 家 癌 症 中 心肝 癌 质 量 控 制 专 家 委 员 会 主 任 委 员、中 国 医 师 协 会 外 科 医 师 分 会 会 长、中 国 临 床 肿 瘤 学 会 副 理 事 长、中 国抗 癌 协 会 副 理 事 长、中 华 医 学 会 常 务 理 事，原 发 性 肝 癌 诊 疗 规 范（年 版、年 版）原 发 性 肝 癌 诊疗 指 南（年 版）编 写 专 家 委 员 会 主 任 委 员。长 期 致 力 于 肝 肿 瘤 外 科 临 床 诊 疗、基 础 研 究 及 教 学 工作。作 为 第 一 完 成 人 获 教 育 部 自 然 科 学 奖 一 等 奖（年）项，国 家 科 技 进 步 奖 二 等 奖（年、年）项。近 年 来 承 担 国 家 科 技 支 撑 计 划 等 国 家 级 及 省 部 级 课 题 余 项。以 第 一 或 通 信 作 者 在犆 犲犾犾、犖 犪 狋 狌 狉 犲、犔 犪 狀 犮 犲狋 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔等 期 刊 发 表 论 文 余 篇。【摘 要】原 发 性 肝 癌 居 世 界 恶 性 肿 瘤 发 病 率 第 六 位，其 中 肝 细 胞 癌（简 称 肝 癌）约 占 。虽 然 根 治 性 肝 切 除 术 和肝 移 植 术 能 够 延 长 早 中 期 肝 癌 患 者 的 生 存 时 间，但 超 过 半 数 的 肝 癌 患 者 在 诊 断 时 已 是 晚 期，不 具 备 根 治 性 手 术 的 条 件 且预 后 较 差。近 年 来，仑 伐 替 尼 等 新 型 分 子 靶 向 药 物 及 免 疫 治 疗 的 出 现 极 大 地 改 变 了 不 可 切 除 肝 癌 的 治 疗 策 略，同 时 联合 局 部 治 疗 能 够 获 得 较 高 的 转 化 成 功 率。本 文 将 对 肝 癌 转 化 治 疗 的 临 床 进 展、面 临 的 问 题 及 发 展 方 向 进 行 总 结。【关 键 词】癌，肝 细 胞；转 化 治 疗；分 子 靶 向 药 物；免 疫 治 疗【基 金 项 目】中 国 医 学 科 学 院 肝 癌 转 移 复 发 防 治 的 基 础 与 临 床 研 究 创 新 单 元（）【引 用 本 文】樊 嘉，史 颖 弘，瞿 伟 峰肝 细 胞 癌 转 化 治 疗 的 进 展 及 思 考上 海 医 学，（）：中 图 分 类 号：手 术 切 除 是 肝 细 胞 癌（简 称 肝 癌）的 根 治 手 段之 一，但 超 过 半 数 的 肝 癌 患 者 在 诊 断 时 已 是 晚 期，不 具 备 根 治 性 手 术 的 条 件 且 预 后 较 差。如 何 将 不可 切 除 的 肝 癌 转 化 为 可 切 除 的，提 高 手 术 切 除 率及 远 期 生 存 率，是 肝 癌 转 化 治 疗 的 重 要 内 容 及 目的。肝 癌 的 转 化 治 疗 从 最 开 始 的 单 一 的 经 动 脉 化学 治 疗（简 称 化 疗）栓 塞 术（，）等 手 段，目 前 已 发 展为 抗 肝 癌 靶 向 药 物 联 合 免 疫 治 疗，以 及 同 时 联 合局 部 治 疗 的 多 联 方 案，获 得 了 很 好 的 转 化 效 果 及治 疗 后 的 生 存 优 势。本 文 将 对 目 前 肝 癌 转 化 治 疗的 临 床 进 展、面 临 的 问 题 及 发 展 方 向 进 行 总 结。肝 癌 转 化 治 疗 的 历 史 及 定 义肝 癌 转 化 治 疗 的 历 史 可 以 追 溯 到 世 纪 年 代，一 篇 病 例 报 告 报 道 了 通 过 化 疗 和 放 射 治疗（简 称 放 疗）将 巨 大 的 肝 母 细 胞 瘤 缩 小 后 切 除 的案 例。年，美 国 约 翰霍 普 金 斯 大 学 的 等 报 道 了 例 经 手 术 证 实 和例 经 检 查 证 实 不 可 切 除 肿 瘤 的 肝 癌 患 者，接 受 同 位 素标 记 的 抗 铁 蛋 白 单 抗 等 治 疗 后 肿 瘤 缩 小，其 中例患 者 接 受 了 后 续 的 肿 瘤 根 治 性 切 除。在 世 纪 年 代，多 家 医 疗 中 心 报 道 了 一 系 列 或 放射 性 核 素 内 放 疗 和 外 部 放 疗 后 肿 瘤 缩 小、分 期 下降 和 切 除 的 研 究。更 重 要 的 是，等研 究 发现，接 受 转 化 和 切 除 治 疗 的 肝 癌 患 者年 生 存 率可 达 到 ，与 早 期 肝 癌 切 除 后 的 患 者 生存 率 相 当。转 化 治 疗 通 常 指 初 诊 时 因 肿 瘤 分 期、手 术 技术 或 切 除 后 剩 余 肝 脏 体 积 不 足 等 原 因，判 断 为 手术 风 险 过 高 或 肿 瘤 不 可 切 除 的 患 者，经 过 系 统、局部 等 治 疗 后，转 为 技 术 上 可 能 达 到 安 全 根 治 切 除肿 瘤 的 治 疗 过 程。因 此，如 何 定 义“不 可 切 除”是一 个 关 键 问 题。不 可 切 除 的 肝 癌 可 分 为 两 类：一上 海 医 学 年 第 卷 第期类 是 手 术 意 义 上 的 不 可 切 除，包 括 患 者 的 一 般 情况、肝 功 能 和 剩 余 肝 脏 体 积 不 足（手 术 不 可 切 除）难 以 承 受 手 术；另 一 类 是 技 术 上 可 切 除，但 从 肿 瘤生 物 学 角 度 及 预 后 评 估，与 非 手 术 治 疗 相 比，切 除肿 瘤 并 不 能 获 得 更 好 的 疗 效。分 子 靶 向 及 免 疫 治 疗 时 代 转 化 治 疗 方 案 进 展目 前，转 化 治 疗 的 方 案 有 很 多 种 类，包 括 局 部治 疗 如 、肝 动 脉 灌 注 化 疗（，）、选 择 性 内 放 射 治疗（，）、射频 消 融（，），增 加 残 余肝 脏 体 积 的 手 术 方 式 如 联 合 肝 脏 分 割 与 门 静 脉 支结 扎 的 分 步 肝 切 除 术（，）、门 静 脉 栓 塞（，），以 及 以 分 子 靶 向 药 物 和 免 疫 检 查 点 抑 制 剂（，）为 代 表 的 系统 药 物 治 疗。自 首 个 用 于 治 疗 中 晚 期 肝 癌 的 分 子 靶 向 药物 索 拉 非 尼 在 临 床 应 用 以 来，系 统 治 疗 在 肝癌 治 疗 中 的 重 要 性 日 趋 凸 显。越 来 越 多 的 新 型 靶向 药 物 逐 渐 成 为 中 晚 期 肝 癌 的 主 要 治 疗 药 物。仑伐 替 尼 是 一 种 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂（，），作 用 于 血 管 内 皮 生 长 因子 受 体、成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 和 血 小 板 衍 生生 长 因 子 受 体 等，于 年 被 批 准 为 肝 癌 一 线治 疗 药 物。试 验 结 果 显 示，仑 伐 替 尼与 索 拉 非 尼 相 比 展 现 出 非 劣 效 性（患 者 的 中 位 生存 时 间 分 别 为 和 个 月）。近 年 来，新 出现 的 肝 癌 靶 向 药 物 可 分 为 两 类：具 有 与 索 拉 非尼 等 药 物 作 用 机 制 类 似 的 新 型 多 靶 点 ，如 多纳 非 尼 及 阿 帕 替 尼，该 两 种 药 物 在 中 国 的期 临床 研 究 中 分 别 能 显 著 延 长 索 拉 非 尼 单 药 组 及 安 慰剂 组 患 者 的 生 存 时 间。具 有 更 特 异 单 靶 点 的 小分 子 药 物，如 选 择 性 间 质 表 皮 转 化 因 子（，）、成 纤 维 细 胞 生 长 因 子（，）抑 制 剂 及 抑 制剂 等。免 疫 疗 法 的 出 现 是 癌 症 治 疗 的 一 个 里 程 碑，其 通 过 逆 转淋 巴 细 胞 的 耗 竭 状 态，强 化 机 体 对肿 瘤 的 免 疫 应 答，发 挥 抑 制 或 杀 死 肿 瘤 细 胞 的 功能。以 程 序 性 死 亡 受 体（，）程 序 性 死 亡 受 体配 体（，）和 细 胞毒 性淋 巴 细 胞 相 关 蛋 白（，）抗 体为 例 的 正 逐 步 被 纳 入 肝 癌 治 疗 计 划。除 纳 武单 抗 和 帕 博 利 珠 单 抗 外，还 包 括 其 他 两 种 抑制 剂（卡 瑞 利 珠 单 抗、替 雷 利 珠 单 抗）和种 抑制 剂（阿 维 单 抗、度 伐 利 尤 单 抗、阿 替 利 珠 单 抗）。从 转 化 切 除 肿 瘤 的 角 度 考 察 系 统 性 治 疗 方案，考 量 因 素 除 基 础 肝 病 和 患 者 意 愿 外，最 重 要 的是 客 观 缓 解 率（，）和 缓解 方 式，包 括 肿 瘤 进 展 率、到 达 缓 解 时 间、病 灶 缓解 持 续 时 间 和 缓 解 程 度。肿 瘤 进 展 率 较 低 提 示 在转 化 治 疗 中 发 生 肿 瘤 进 展 的 患 者 较 少；快 速 起 效有 助 于 缩 短 转 化 治 疗 的 时 间 从 而 降 低 不 良 反 应 发生 率；较 高 的 缓 解 程 度 意 味 着 肿 瘤 体 积 缩 小 和 肿瘤 分 期 降 期 的 概 率 更 高，更 利 于 后 期 治 疗；病 灶 缓解 持 续 时 间 较 长 提 示 肿 瘤 缓 解 的 持 续 时 间 比 较长，为 后 续 治 疗 提 供 较 长 的 窗 口 期。在 药 物 选 择方 面，与 晚 期 肝 癌 一 线 治 疗 方 案 有 所 差 别，联 合 药物 治 疗 较 单 药 治 疗 的 转 化 效 果 更 好。有 研 究 报道，给 予 例 中 国 肝 癌 分 期（，）为 期 的 肝 癌 患 者 抑 制 剂联 合 治 疗，转 化 切 除 率 为 。复 旦 大 学附 属 中 山 医 院 报 道 了 例 最 初 无 法 切 除 肿 瘤 的肝 癌 患 者，经 抑 制 剂 联 合 治 疗 后，转 化切 除 率 为 。此 外，靶 向 分 子 治 疗 与 免 疫治 疗 相 结 合，如 仑 伐 替 尼 联 合 帕 博 利 珠 单 抗、贝 伐珠 单 抗 联 合 阿 替 利 珠 单 抗、贝 伐 珠 单 抗 联 合 信 迪利 单 抗、阿 帕 替 尼 联 合 卡 瑞 利 珠 单 抗，治 疗 不 可 切除 肝 癌 的 均 ；表 明 靶 向 分 子 治 疗 联 合免 疫 治 疗 较 单 一 治 疗 具 有 更 强 的 转 化 潜 力。与之 形 成 对 比 的 是，双 靶 向 分 子 药 物 联 合 使 用 的 效果 尚 未 取 得 实 质 性 的 突 破，几 乎 所 有 用 于 治 疗 肝癌 的 候 选 方 案 在 临 床 试 验 中 以 失 败 告 终。近 年来，系 统 药 物 联 合 局 部 治 疗 的 三 联 转 化 治 疗 方 案也 逐 渐 被 外 科 医 师 采 用，有 研 究 报 道 了 靶 向 分子 药 物 联 合 、或 治 疗 不 可 切 除 肝癌 具 有 可 行 性，疾 病 控 制 率 均 ，转 化 切 除率 。除 了 方 案 的 转 化 效 率 外，还 需 要 考 虑其 安 全 性 和 技 术 方 案 的 可 及 性，尚 需 要 更 高 证 据等 级 的 研 究 来 评 价。，肝 癌 转 化 治 疗 的 专 家 共 识随 着肝 癌 转 化 治 疗 中 国 专 家 共 识（年）的发 布，肝 癌 转 化 治 疗 逐 渐 趋 于 规 范 化。专 家 共 识 主要 包 括 肝 癌 转 化 治 疗 的 流 程、转 化 治 疗 的 目 的、转 化治 疗 方 案 的 选 择、转 化 切 除 的 疗 效 评 价 标 准、手 术 安全 性 评 估、肝 外 转 移 的 转 化 治 疗 可 行 性个 部 分。肝 癌 转 化 治 疗 的 流 程不 可 切 除 肝 癌 的 定 义可 分 为 手 术 原 因 和 肿 瘤 学 原 因。手 术 原 因 是 指 无法 进 行 安 全 的 手 术 切 除，肿 瘤 学 原 因 是 指 手 术 后 的预 期 疗 效 不 优 于 其 他 非 手 术 治 疗 方 法。转 化 治 疗的 目 标 是 消 除 上 述 两 个 原 因，实 现 从 不 可 切 除 肝 癌向 可 切 除 肝 癌 的 转 化。技 术 性 可 切 除 的 标 准 为 切 除，足 够 的 肝 脏 剩 余 体 积，肝 功 能 分级 为或级。手 术 不 可 切 除 的 、期 肝 癌 和 手 术 可 切 除 的 和 期 肝 癌 都 是潜 在 的 可 切 除 肝 癌，可 采 用 多 模 式、高 强 度 的 治 疗策 略 来 促 进 转 化。对 于 手 术 不 可 切 除 的 期 和 期 肝 癌，建 议 遵 循 当 前 的 原 发 性 肝 癌 诊 疗规 范，并 采 用 序 贯 治 疗 策 略，同 时 考 虑 治 疗 的 强 度和 安 全 性，在 时 机 恰 当 时 进 行 手 术 切 除。肝 癌 转 化治 疗 的 流 程 见 图。图 肝 癌 转 化 治 疗 的 流 程 图 肝 癌 转 化 治 疗 的 目 的肿 瘤 病 灶 缩 小 或 降期 后 的 切 除 是 肝 癌 患 者 获 得 根 治 和 长 期 生 存 的 重要 治 疗 方 式 之 一。其 他 治 疗 方 式，如 直 接 手 术 切除、继 续 药 物 治 疗，或 结 合 其 他 局 部 治 疗，也 可 能使 患 者 获 得 长 期 生 存。需 要 通 过 对 照 研 究 去 验 证不 同 治 疗 方 案 之 间 的 优 缺 点。延 长 患 者 的 生 存 期是 转 化 治 疗 的 终 极 目 标。肝 癌 转 化 治 疗 方 案 的 选 择抗 血 管 生 成 药物 或 分 子 靶 向 药 物 结 合 免 疫 疗 法 已 成 为 治 疗 不 可切 除 或 中 晚 期 肝 癌，以 及 潜 在 可 切 除 肝 癌 的 转 化治 疗 的 重 要 方 法。肿 瘤 反 应 的 程 度、速 度 和 持 续时 间，以 及 器 官 特 异 性 肿 瘤 反 应 是 影 响 治 疗 决 策的 重 要 因 素。药 物 的 安 全 性 及 其 对 后 续 手 术 安 全性 的 影 响 需 要 进 一 步 评 估。此 外，及 在 转 化 治 疗 中 的 价 值 被 广 泛 认 可，但 在 治疗 过 程 中 需 注 意 保 护 患 者 的 肝 功 能。肝 癌 转 化 切 除 的 疗 效 评 价 标 准肝 癌 转 化切 除 的 疗 效 与 肿 瘤 组 织 中 残 留 的 存 活 肿 瘤 细 胞 数量 相 关。因 此，转 化 切 除 的 重 要 前 提 条 件 是 获 得肿 瘤 缓 解，或 者 至 少 保 持 病 灶 稳 定 一 段 时 间（个 月）。采 用 改 良 的 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准（，）评 价 肿 瘤 缓 解 程 度 可 能 与 其病 理 学 改 变 更 具 相 关 性。采 用 影 像 学 或 组 学 方 法预 测 肿 瘤 的 病 理 学 缓 解 程 度 是 未 来 研 究 的 方 向。肝 癌 手 术 安 全 性 评 估安 全 性 评 估 不 仅 需要 评 估 一 般 肝 切 除 手 术 必 备 的 安 全 性 检 查 项 目，还 需 要 重 点 评 估 前 期 转 化 治 疗 对 肝 脏 的 潜 在 影响。手 术 前，分 子 靶 向 药 物（仑 伐 替 尼、阿 帕 替 尼、索 拉 非 尼 等）应 停 药 周 以 上，抑 制 剂 应停 药 周 以 上，贝 伐 珠 单 抗 应 停 药周 以 上；对 于 行 或 放 疗 的 肝 癌 患 者，手 术 需 在 末 次治 疗周 后 进 行。肝 外 转 移 的 转 化 治 疗 可 行 性针 对 肝 外 转移 的 患 者，姑 息 性、系 统 性 治 疗 是 目 前 首 选 的 治 疗方 案。部 分 肝 外 转 移 的 患 者 可 能 通 过 转 化 治 疗后，在 切 除 肝 脏 原 发 灶 同 时 控 制 肝 外 转 移 灶，从 而有 更 多 的 生 存 获 益，但 是 需 进 一 步 研 究 加 以 验 证。转 化 治 疗 存 在 的 问 题 及 思 考越 来 越 多 的 研 究 者 在 转 化 治 疗 领 域 进 行 探索，真 实 世 界 中 成 功 的 案 例 不 少，但 仍 以 小 样 本 的上 海 医 学 年 第 卷 第期回 顾 性 队 列 研 究 为 主，其 中 存 在 的 争 议 或 问 题 较多。例 如，肿 瘤 缓 解 后 是 否 需 要 手 术 切 除？如 何确 定 最 佳 手 术 切 除 的 时 机？如 何 预 测 特 定 转 化 治疗 方 案 的 疗 效？不 同 治 疗 方 案 组 合 的 适 应 人 群 是哪 些？如 何 联 合 治 疗 以 提 高 转 化 治 疗 成 功 率？手术 切 除 肿 瘤 后 是 否 需 要 辅 助 治 疗？术 前 评 估 和 术前 准 备 的 方 案 是 什 么？转 化 治 疗 成 功 的 患 者 接 受手 术 切 除 是 否 安 全？对 于 转 化 治 疗 未 获 成 功 的 患者，如 何 进 行 后 续 治 疗 等。需 要 更 多 随 机 对 照 试验 的 结 果 来 对 上 述 问 题 进 行 优 化。结 语近 年 来，肝 癌 的 转 化 治 疗 取 得 了 显 著 进 展，尤其 分 子 靶 向 药 物、的 出 现，为 进 展 期 肝 癌 患 者带 来 了 福 音。转 化 治 疗 使 原 本 不 可 切 除 的 肝 癌 患者 获 得 了 根 治 性 切 除 肿 瘤 的 机 会，延 长 了 其 长 期生 存 时 间，改 善 了 预 后。未 来，对 转 化 治 疗 的 研 究将 更 多 地 集 中 在 严 谨 的 大 样 本 随 机 对 照 试 验，以进 一 步 研 究 并 解 决 转 化 治 疗 中 的 一 些 疑 难 问 题。参考文献 ，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：陈 蔚），