药理学43-人工合成抗菌药(8版).ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第四十三章,人工合成抗菌药,1,化学治疗（,chemotherapy,，,化疗）：,药物对病原体所致疾病的预防或治疗统称化学治疗。,化,疗,药,物,抗微生物药,抗寄生虫药,抗肿瘤药,抗菌药物,抗真菌药,抗病毒药,人工合成抗菌药,抗生素,2,喹诺酮类,磺胺类,甲氧苄啶类,硝基呋喃类,硝基咪唑类,人工合成抗菌药,3,以,4-喹诺酮,为基本结构的合成类抗菌药,第一节 喹诺酮类,4,氟喹诺酮类药物的品种,G,-,菌为主,G,-,菌G,+,菌,G,-,菌,G,+,菌,厌氧菌,12种,4种,名称 英文名 抗菌谱,上市 上市,国家 时间,注：,按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“,oxacin,”定名，我国音译为,“,沙星,”。,6,1998年我国上市，销售额居第98位,1999年上半年进入第21位，下半年升到第16位,2000年上半年进入前10位，下半年进入前5位,2001年跻身三甲。2002年，取代头孢曲松，登上我国城市医院用药金额排序第一的宝座，成为中国抗感染药的新霸主,江苏扬子江的：“左克”、浙江新昌制药的“来立信”、北京双鹤药业的“利复星”，,第一制药(北京)有限公司,。这四大厂家的产品占据了全国市场近80%的份额，总销售额近10亿元人民币,左氧氟沙星（Levofloxacin）,7,构效关系 特点:(1)C-6引入氟同时C-7引入哌嗪基，药物与DNA回旋酶的亲和力和抗菌活性提高，抗菌谱扩大，药代学改善。(2)N-1进一步引入环丙基，更增强了对革兰阳性菌、衣原体、支原体的杀灭作用，如莫西沙星。(3)C-6脱去氟，C-8引入二氟甲基对革兰阴性菌、阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的活性和药代学特征，同时毒性更低，如佳诺沙星。,8,抑制DNA回旋酶，干扰DNA复制,10,细菌,DNA,回旋酶的改变,靶点改变，与药物的亲和力下降,细菌胞膜孔蛋白通道的改变或关闭,细菌将药物主动泵出,本类药物之间有交叉耐药性,【耐 药 性】,11,【临床应用】,广泛,泌尿生殖道、呼吸道、胃肠道、,皮肤软组织感染,急慢性骨髓炎和化脓性关节炎，首选,伤寒沙门菌引起的伤寒，首选,替代青霉素和头孢菌素等治疗全身感染,13,常用氟喹诺酮类药物,抗菌谱广（G+、G-）,F 偏低，血药浓度尿道、肠道、胆道浓度,临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染。多数厌氧菌对其耐药；对支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染无临床价值。,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,15,应用广、穿透性好、,抗菌谱广、,体外活性最强,对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、耐药金葡菌,诺氟沙星,对氨基苷类、第三代头孢耐药的菌株仍敏感,用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染。,环丙沙星（ciprofloxacin）,16,是氧氟沙星的左旋体，F接近,100%,抗菌活性是氧氟沙星的,2,倍；对结核分枝杆菌有效，不良反应低,对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。,对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但仍可用于治疗。,左氧氟沙星（Levofloxacin）,18,广谱、高效和长效，不良反应多见,临床主要用于艾滋病患者的细胞感染,F,高，抗菌活性诺氟、氧氟，氟罗,光敏反应常见,氟罗沙星（fleroxacin）,洛美沙星（lomefloxacin）,19,司帕沙星,t1/2超过16 h。对G+、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体环丙沙星和氧氟沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。,莫西沙星,对G+、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。对G-与诺氟沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。,加替沙星,对G+、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对G-的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。,20,第二节 磺胺类抗菌药,临床评价,第一个用于人体的抗菌药,抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多,对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效,可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便,二线用药,21,磺胺药是,对氨基苯磺酰胺,衍生物，属人工合成的广谱抑菌药；分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。,德国化学家 格哈德多馬克,22,抑菌药,G,+,菌,：溶血性链球菌、肺炎链球菌,G,-,菌,：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌、大肠埃希菌、流感杆菌、变形杆菌,沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感,对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效,【抗菌谱】,24,嘌呤、嘧啶,二氢,蝶啶,+,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,一碳单位,二氢蝶酸,合成酶,叶酸 （人及动物,）,磺胺类,（,-,）,【抗菌机制】,25,产生与药物低亲和力的二氢叶酸合成酶,降低细菌对磺胺药的通透性。,直接利用外源性叶酸。,合成过量的,PABA,【耐药机制】,26,口服易吸收，体内分布广泛,SD,易透过血脑屏障,有利于治疗流脑,肝灭活乙酰化物,（酸性尿）结晶,肾损害（血尿、结晶尿、管型尿）,碱化尿液增加药物溶解度减轻肾损害,【体内过程】,28,1.泌尿系统损害,产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用SD或SMZ时，适当,增加饮水,并同服等量碳酸氢钠以,碱化尿液,；服药超过一周，定期检查尿液。,2.过敏反应,药热、皮疹、偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。,【不良反应】,29,磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）,中效磺胺类,对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用,治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药,与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病,用于艾滋病患者奴卡菌感染,肾损害较常见。,常用磺胺类药物,31,磺胺甲噁唑（,sulfamethoxazole，SMZ,）,中效类磺胺，又称,新诺明,抗菌谱广，作用强，抑制大多数G,-,和G,+,菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感,用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等,变态反应较常见，可造成肾损害,32,口服难吸收，,在肠道微生物作用下分解成磺胺吡啶和,5-,氨基水杨酸盐，,起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。,口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，肠道术前,柳氮磺吡啶（SASP）,33,磺胺米隆,（SML，甲磺灭脓）,能渗入创面及焦痂中，并促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。,抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、多种G+、G-有效。适用于烧伤和大面积创伤后感染。,磺胺嘧啶银：,抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，局部外用有抗菌+收敛作用。,磺胺醋酰（SA）：,水溶液溶解度高、穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。,34,甲氧苄啶,抗菌增效剂,抗菌机制：,抑制二氢叶酸还原酶,，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。,与磺胺类合用制成复方制剂,复方新诺明,，可使叶酸的代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用。,毒性较小，长期使用引起叶酸缺乏症、WBC和PL减少等。,第三节 其他合成类抗菌药,35,复方新诺临床明用途,大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染；,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎；,霍乱弧菌引起的霍乱；,伤寒沙门菌引起的伤寒；,志贺菌属引起的肠道感染；,卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。,36,主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿路炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。,常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。,呋喃妥因,37,口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与呋喃妥因相似。,主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病,不良反应同呋喃妥因。,呋喃唑酮(痢特灵),38,抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。,对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。,主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖 器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。,甲 硝 唑,39,本章要点,氟喹诺酮类药物的抗菌作用机制、耐药机制及临床应用、应用注意事项。,磺胺类药物的抗菌作用机制、分类及代表药。,磺胺与甲氧苄啶合用的机制和意义。,40,