《药理学》第二章.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,药物体内过程 机体对药物的处置,（disposition）,吸收(absorption),分布(distribution),代谢(metabolism)生物转化,排泄(excretion),体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律,研究内容,药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,结合型药,代谢产物,作用部位,结合,游离,组织结合,结合,游离,游离型药,吸收,排泄,生物转化,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化关系,体循环,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物在体内的跨膜转运方式：,滤过,(filtration)：（水溶性扩散）,简单扩散,(simple diffusion)（脂溶性扩散）,载体转运,(carrier-mediated transport),主动转运(active transport),易化扩散(facilitated diffusion),药物通过细胞膜的方式,（一）滤过,定义：直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。,（二）简单扩散,为绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动扩散。是药物转运的最常见、最重要的形式。,定义：,指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。,（三）载体转运,定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。,特点：,选择性(seletivity),饱和性(saturation),竞争性（competition,竞争性抑制）,（三）载体转运,1.主动转运(active transport),特点：,耗能,逆浓度梯度或电化学梯度转运,2.易化扩散(facilitated diffusion),特点：,不耗能,顺浓度梯度或电化学梯度转运,属被动转运,二、影响药物通过生物膜的因素,Fick定律,通透量=(,C,1,-,C,2,)(面积通透系数)/厚度,（C,1,-,C,2,）,：膜两侧浓度差,通透系数：药物分子脂溶度,药物解离度、体液pH,血流量改变,一、吸收(absorption),：,定义,药物自用药部位进入血液循环的过程。,影响药物吸收的因素,体液,pH,；,吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况；给药途径；在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的,pH,等。,第二节 药物的体内过程,第二节 药物的体内过程,（一）胃肠道给药,给药方式 口服(per os)小肠粘膜,舌下(sublingual)颊粘膜,直肠(per rectum)直肠粘膜,吸收方式 简单扩散,影响口服吸收因素,首关消除(first pass elimination),从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达血循环前，经肝及胃肠粘膜代谢酶的部分灭活，使进入全身血液循环的有效药量显著减少的现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。,如硝酸甘油口服,首关消除高，则生物利用度低。,（二）呼吸道给药,肺泡吸收 5,m左右微粒,小支气管沉积 10,m左右微粒,鼻咽部 喷雾剂,（三）局部用药,脂溶性,促皮吸收剂,（四）注射给药,静脉注射(intravenous injection,iv),静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop),肌内注射(intramuscular injection,im),皮下注射(subcutaneous injection,sc),不同途径给药吸收速度排序：,吸入,肌内注射,皮下注射,舌下及直肠,口服,粘膜,皮肤,二、分布(distribution),药物从血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,与血浆蛋白结合 D+P DP,影响药物分布的因素,1.血浆蛋白结合率,D P,DP,=,K,D,K,D,为解离常数,设P,T,为血浆蛋白总量，上式转换为,DP,P,T,=,D,K,D,+,D,（P,T,=P+DP）,决定血浆蛋白结合率的因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。,注意：竞争性置换现象,再分布,吸收进入血液的药物首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量小的组织转移，此现象称再分布。如 静脉麻醉药硫喷妥钠。,pH7.0,2.器官血流量,胞内外分布 pH7.4,3.组织细胞结合,药物的选择性，如碘浓集于甲状腺,4.体液pH和药物解离度,血脑屏障,(blood-brain barrier),是血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。,生理学意义,药理学意义,胎盘屏障,(placental barrier),是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,与一般毛细血管无显著差别,不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响,血眼屏障,(blood-eye barrier),是血视网膜、血房水、血玻璃体屏障的总称,5.体内屏障,三、代谢（metabolism;生物转化biotransformation）,定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。,后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加,步骤：,相反应（第一步）氧化 还原 水解 极性增加,相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加,葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸,部位：肝脏 微粒体,主要酶系：细胞色素,P450,酶系统（,cytochrome,P450 enzymatic system,）,药酶的诱导与抑制：,肝药酶诱导剂,自身诱导,肝药酶抑制剂,药物相互作用,肝肠循环,四、排泄(excretion),定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。,肾脏排泄,肾小球滤过,肾小管分泌(,主动分泌通道,竞争性抑制,),肾小管重吸收（尿液pH）,消化道排泄,其他途径,汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤,经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝胆汁小肠间的循环。,同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现,第三节 房室模型,房室模型,仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为,一室,和,二室开放型模型,等。,一室模型,假定身体由一个房室组成。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积。,二室模型,假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属二室模型药物。,房 室 模 型,第四节 消除动力学,一级动力学消除,（first-order kinetics elimination，,恒比消除，,线性消除,）,零级动力学消除,（zero-order kinetics elimination，,恒量消除，,非线性消除,）,消除,(elimination)：,药物代谢与排泄的总和。,正常用量时出现,单位时间内消除某恒定比例的药量,消除速率与血药浓度有关,在半对数坐标图中的药,时曲线为直线,t,1/2,恒定，与血药浓度无关,停药后约经5个,t,1/2,药物从体内基本消除完，按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个,t,1/2,达到稳态,C,t,=C,0,e,-,k,e t,t,1/2,=0.693/,k,e,一级动力学消除,单位时间内吸收或消除相等量的药物（超过机体的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，也称恒量消除。,过量用药时出现,单位时间消除恒量的药物,消除速率与药量或浓度无关,与初始浓度无关,在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线,t,1/2,不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，,t,1/2,越长,t,1/2,=0.5C,0,/K,零级动力学消除,消除动力学的计算公式,零级和一级消除动力学的药时曲线,左图：常规坐标图 右：半对数坐标图,一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学消除。如水杨酸,混合消除动力学,dC,dt,=,V,max,C,K,m,+,C,米-曼方程式,第五节 药量时间关系,时量关系与时量曲线,峰浓度(,C,max,),达峰时间(,T,max,),曲线下面积(AUC),用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。,用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。,一、一次给药的药时曲线下面积,药时曲线下面积(area under the time-concentration curve,AUC)与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是,g/(ml,h),。,二、多次给药的稳态血浆浓度,稳态浓度,(坪浓度，steady-state concentration),按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持基本稳定的水平。,恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经,5,个半衰期,可达稳态浓度。,提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。,静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动，且给药间隔时间越长，稳态浓度上下波动越大。,稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量。剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。,稳态浓度的特点,第六节 药代动力学重要参数,消除,半衰期,(,t,1/2,half life),血浆药物浓度下降一半所需要的时间。,一、消除半衰期,t,1/2,按零级动力学消除时，,t,1/2,=0.5,C,0,k,0,t,1/2,随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。,意义,确定给药间隔，一般略等于或接近该药的,t,1/2,反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量,预测连续给药达到,稳态浓度,或称,坪值,的时间，即需经过该药的,45,个,t,1/2,才能达到。相反，停药后经过,45,个,t,1/2,后，血药浓度约下降,95,(,消除时间,),按,一级动力学消除时，,t,1/2,=0.693/k,t,为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响,定义：,机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。,意义：,反映肝肾功能,公式：,CL=k V,d,单位 ml/min或L/h,二、清除率,CL,三、表观分布容积V,d,定义：,药物在体内分布达到动态平衡时的血药浓度与体内,药量的比值。,意义：,推测药物分布范围，计算产生期望浓度所,需给药剂量,。,公式：,V,d,=,A,/,C,0,单位,L (,A,:mg,C,0,:mg/L),绝对生物利用度,F=,血管外给药的AUC,100%,静注等量药物AUC,相对生物利用度,F=,受试药AUC,100%,标准药AUC,四、生物利用度,经任何途径给予一定剂量的药物后进入体循环的相对量和速度。,F=A,/D100%,第七节 药物剂量的设计和优化,1、,维持剂量,（maintenance dose）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。,2、,负荷量,（loading dose）：首次用药即达血浆药物稳态的量。,3、,个体化治疗,血浆清除率 CL,单位时间多少容积血浆中药物清除,L,Kg,-1,h,-1,表观分布容积Vd,Vd=,房室模型,A,C,0,(mg),(mg,L,-1,),