老人血脂异常的他汀治疗.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,老年人血脂异常他汀治疗,老人血脂异常的他汀治疗,第1页,超出75岁,世界人口(百万),世界人口老龄化,300,200,100,0,1950,1960,1970,1980,1990,2030,年,www.census.gov/prod/p95-01-1.pdf,老人血脂异常的他汀治疗,第2页,不一样年纪和性他人群心血管疾病流行病学调查,美国,:1988-94 年,人口百分比,1999 Heart And Stroke Statistical Update.American Heart Association,0,5,10,15,20,25-34,35-44,45-54,55-64,65-74,74,年纪,(岁),冠心病:,男性,女性,0,5,10,15,20,25-34,35-44,45-54,55-64,65-74,74,中风:,男性,女性,年纪,(岁),老人血脂异常的他汀治疗,第3页,美国,数据起源于,1/1/1997,到12/31/35个医疗计划中,679,299,例患者资料,英国,数据起源于,1/1/1998,到12/31/400个医疗机构中,787,039,例患者资料,(%)高危患者,45-64,65-69,70-74,75-79,80+,年纪(岁,),100,80,60,40,20,0,*高危=有冠心病、中风、TIA（短暂性脑缺血发作）、PAD（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史,各年纪阶段高危患者,老人血脂异常的他汀治疗,第4页,起源:,Decision Sciences Global Outcomes Research,0,20,40,60,80,100,45-64,65-69,70-74,75-79,80+,年纪,高危人群,中,他汀类药品应用,(%),美国,数据,起源于,1/1/1997 到12/31/35个医疗计划中679,299例患者资料,英国,数据起源于1/1/1998 到12/31/400个医疗机构中787,039 例患者资料,各年纪阶段高危人群中他汀类药品应用,*高危=有冠心病、中风、TIA（短暂性脑缺血发作）、PAD（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史,老人血脂异常的他汀治疗,第5页,老年患者特殊情况,躯体情况,胆固醇合成能力下降，胆固醇轻中度升高,肝脏对药品代谢能力减退,多数合并各种躯体疾病,同时使用各种药品,在多个科室就诊,问题：,老年人 要降到多低？,使用多大剂量？,安全性问题,老人血脂异常的他汀治疗,第6页,生理特点使老年人易患血脂异常,内源性脂质转运过程随年纪改变：LDL受体活性降低、数量下降，,LDL-C代谢降低,；,脂解作用增强，游离脂肪酸增加，过多VLDL-C 造成,LDL-C合成增加；,脂蛋白脂酶活性降低，外源性脂质水平随年纪增高，TG去除速率减慢，,TG升高；,老人血脂异常的他汀治疗,第7页,卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性降低，胆固醇逆向转运发生改变，,HDL-C下降,；,老年人经常存在胰岛素抵抗,表现为高胰岛素血症,糖耐量降低,高甘油三酯血症,低HDL-C和小而密LDL增多,。,老年人轻易出现,混合性血脂异常,生理特点使老年人易患血脂异常,老人血脂异常的他汀治疗,第8页,老年人血脂异常防治现实状况,对5000名在小区居住65岁老年人进行随访研究资料显示：19891990年中仅有4.5%有降脂治疗适应症男性和5.9%女性使用了降脂药品，到19951996年也仅分别上升到8.1%和10.0%。对老年人高脂血症存在显著治疗不足现象。,原因：老年人群较少进行全方面检验；,对老年血脂异常未给予足够关注；,药品安全性顾虑；,药品治疗费用等。,解放军保健医学杂志年第6卷第3期,老人血脂异常的他汀治疗,第9页,4S研究：老年亚组,年纪：,65岁,入选人数：治疗组1156例；抚慰剂组1126例,终点事件：,总死亡：辛伐他汀组 127（11），抚慰剂组167,（14.8），危险降低27,冠状血管事件：辛伐他汀组 243例（21），抚慰,剂组319例(28.3），危险降低 29,Lancet 1994;344:13831389,老人血脂异常的他汀治疗,第10页,4S：有效提升老年患者生存率,老人血脂异常的他汀治疗,第11页,4S：有效降低老年患者冠心病事件,老人血脂异常的他汀治疗,第12页,CARE:老年亚组,冠心病事件:65岁以下人群主要CHD事件发生率下降19%，而65岁人群下降32%。,CHD死亡:65岁以下人群CHD死亡率下降11%，而65岁人群下降45%。,Circulation;April 9,105(14):1735-1743,老人血脂异常的他汀治疗,第13页,CARE：有效降低老年患者冠心病事件,老人血脂异常的他汀治疗,第14页,科克(Cork),莱顿(Leiden),格拉斯哥(Glasgow),PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,普伐他汀在高危老年人群中前瞻性研究,老人血脂异常的他汀治疗,第15页,研究目标,为了证实普伐他汀40mg天是否能够在患心血管疾病或存在心血管疾病高危,原因老年人群中降低心脑血管事件发生率,PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,老人血脂异常的他汀治疗,第16页,主要研究终点:,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,总胆固醇水平为155348 mg/dL(4-9 mmol/L),50%是心血管疾病高危人群,50%患有心血管疾病,良好认知功效,双盲、抚慰剂对照、随机化研究:,5804 例老年男性,(48%)和女性患者(52%;70-82岁),平均随访时间:,3.5 年,普伐他汀天天40 mg,(N=2891),抚慰剂,(N=2913),PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,PROSPER:研究设计,老人血脂异常的他汀治疗,第17页,PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,基础水平特点,抚慰剂普伐他汀,平均年纪(岁)75.375.4,男性/女性,(%)48/5248/52,心血管疾病史(%)43.245.2,吸烟者(%)27.626.0,HTN史(%)61.662.2,平均SBP/DBP(mmHg)155.6/83.9154.7/83.6,糖尿病史(%)11.010.5,老人血脂异常的他汀治疗,第18页,平均基础血脂水平,抚慰剂,普伐他汀,mg/dL(范围)mg/dL(范围),LDL-C 147(57-272)147(54-258),Total-C 221(145-354)221(146-344),HDL-C 50(21-135)50(19-157),甘油三酯 133(38-525)133(38-514,),PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,老人血脂异常的他汀治疗,第19页,主要研究终点,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,事件发生率%,年,0,5,10,15,20,抚慰剂,事件=473/2913(16.2%),普伐他汀,事件=408/2891(14.1%),15%RRR,(P=0.014),0,1,2,3,NNT=48,参见相关安全性和处方资料,PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,老人血脂异常的他汀治疗,第20页,冠心病死亡或非致死性心梗,年,0,5,10,15,0,1,2,3,抚慰剂,事件=356/2913(12.2%),普伐他汀,事件,=292/2891(10.1%),19%RRR,P=0.006,冠心病死亡,年,普伐他汀,事件,=94/2891(3.3%),0,2,4,6,0,1,2,3,抚慰剂,事件,=122/2913(4.2%),24%RRR,P=0.043,事件发生率%,参见相关安全性和处方资料,PROSPER Study Group.Lancet.;360:1623-30.,相关冠心病研究终点,老人血脂异常的他汀治疗,第21页,SAGE STUDY,比较对老年冠心病患者强化降脂和适度降脂事件降低影响,（,Effects of Intensive Versus Moderate Lipid-Lowering Therapy on Myocardial Ischemia in Older Patients with Coronary Heart Disease:Results of the,S,tudy,A,ssessing,G,oals in the the,E,lderly）,Circulation,.;115:700-707,老人血脂异常的他汀治疗,第22页,SAGE 研究设计,入选标准,:,年纪,65-85 岁,有冠心病史,LDL-C介于100mg/dL 和250mg/dL之间,48小时动态心电图发生心肌缺血大于一次,首要终点：12月双盲试验期后48小时内心肌缺血时间降低,筛选,(4852人),随机入选,(893人),阿托伐他汀,80mg/day,(446 人),普伐他汀,40mg/day,(447 人),双盲,12个月随访,Circulation,.;115:700-707,老人血脂异常的他汀治疗,第23页,主要终点,P=0.875,Circulation,.;115:700-707,老人血脂异常的他汀治疗,第24页,降脂效果比较,TC,LDL-C,HDL-C,TG,Apo B,*,P,三倍,(%),4.3,0.2,CPK 升高,(%),0,0.2,Circulation,.;115:700-707,老人血脂异常的他汀治疗,第26页,SAGE主要研究结果,普伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg在降低缺血时间方面没有差异,LDL-C、总胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白B下降阿托伐他汀80mg高于普伐他汀40mg,HDL-C升高普伐他汀40mg显著高于阿托伐他汀80mg,阿托伐他汀80mg肝酶升高显著高于普伐他汀40mg,Circulation,.;115:700-707,老人血脂异常的他汀治疗,第27页,实际临床应用中结果,他汀在老年患者急性心肌梗塞后二级预防效果一个分级疗效评价,方法,：,对1997年年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属哥伦比亚）处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析。,入组对象,：18637例65岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之内开始他汀治疗者。,一级复合终点,：急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡。,统计方法,：,每种他汀校正相对危险度均以阿托伐他汀为参考，采取Cox百分比风险回归分析法确定。,Zhou et al，JAMC，172（9）：1187-1194,老人血脂异常的他汀治疗,第28页,他汀在老年AMI后二级预防效果,结果：,处方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。,Zhou et al，JAMC，172（9）：1187-1194,表：各类他汀心血管事件发生率相同,事件,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,平均随访时间（年）,他汀使用剂量,2.0,10(10,10),2.4,20(20,20),2.3,20(20,20),2.4,20(20,20),2.5,20(20,20),AMI复发或死亡,患者（）,19(14-21),22(16-24),23(16-25),27(20-31),21(17-23),每100病人,年,11(8-12),11(7-11),11(7-11),12(9-14),10(7-10),死亡,患者（）,13(9-15),16(10-19),16(10-18),22(12-28),13(8-17),每100病人,年,7(5-7),7(4-7),7(4-7),9(7-10),6(4-7),老人血脂异常的他汀治疗,第29页,药品,剂量mg/d,LDL 降幅,%,阿托伐他汀,10,39,洛伐他汀,40,31,普伐他汀（美百乐镇）,40,34,辛伐他汀,20,35-41,氟伐他汀,80,25-35,洛苏伐他汀,5,39-45,现有各种他汀标准剂量,*,*,所预计LDL-C降低幅度是基于美国FDA同意各产品产品说明书,这些药品可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%,对于罗苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克疗效是在FDA汇报10毫克疗效基础上减去6%预计,Grundy SM,et al.Circulation.;110:227-239,标准剂量：降LDL-C到达30-40%左右所需剂量,老人血脂异常的他汀治疗,第30页,他汀和LDL-C降低,他汀剂量每增加一倍，降脂幅度增减6%,CONCLUSION:最大获益67%，是由基础剂量取得,Grundy SM,et al.Circulation.;110:227-239,老人血脂异常的他汀治疗,第31页,各基线水平达标降脂百分比表,基础LDL-C 130 160 190 220,(达标降低幅度百分比),目标LDL-C 100,23 38,4755,目标LDL-C 130 ,193241,目标LDL-C 160 ,1627,大部分治疗目标往往只需要一个标准剂量他汀既可到达,Grundy SM,et al.Circulation.;110:227-239,老人血脂异常的他汀治疗,第32页,老年患者降脂治疗思索,脂治疗标准：主动慎重,重视：风险获益平衡（efficacyrisk）,获益费用平衡（benefitcost）,标准剂量降脂治疗对于老年患者含有最大效益-风险比,老人血脂异常的他汀治疗,第33页,危 险 分 层,极高危,(Very high risk),存在确立心血管病，加以,(1)各种主要危险因子，尤其糖尿病,(2)严重和控制不良危险因子，尤其是继续吸烟,(3)代谢综合征各种危险因子,(尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%,中度高危(Moderately high risk),2+危险因子(危险 10-20%),中度危险(Moderate risk),2+危险因子(10 年危险 40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，比如CYP3,再以55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，比如CYP3A,再以阿拉伯数字代表各个单体酶，比如CYP3A4,P450家族：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家眷，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70%,老人血脂异常的他汀治疗,第45页,CYP450特征,CYP450有22个亚家族，36个酶,选择性低，可同时催化各种不一样药品,各种底物同时作用时，代谢状态会相互影响,药品与同功酶结协力,在作用部位药品浓度,变异性大，常因遗传、年纪、营养状态、机体状态、疾病影响而产生显著个体差异,酶活性易受外界原因影响而出现增强或减弱现象。,诱导剂：使酶增强活性,抑制剂：使酶降低活性,老人血脂异常的他汀治疗,第46页,CYP,450,介绍（三）,约95%治疗药品由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成详细分布见下列图,老人血脂异常的他汀治疗,第47页,在药品代谢中起主要作用CYP,CYP3A4亚族，参加全部药品50%以上代谢,CYP2D6约为30%,CYP2C9约占10%,CYP1A2约占4%,CYP2A6和CYP2C19分别占2%,老人血脂异常的他汀治疗,第48页,细胞色素P450代谢药品,他汀,惯专心血管药品,惯用其它药品,CYP450 3A4,阿托伐他汀(立普妥,),洛伐他汀(美降脂,),辛伐他汀(舒降之,),胺碘酮、地高辛、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）厄贝沙坦（安博维）吉非罗奇 非诺贝特,伊曲康唑（斯皮仁诺）、奥美拉唑（洛赛克）、环胞霉素A、葡萄汁，大环内酯类抗生素,CYP450 2C9,氟伐他汀（来适可,),瑞素伐他汀（可定,),维拉帕米 奎尼丁,硝苯地平 华法林,、,吉非罗齐,、,那格列奈（唐力）,、,波生坦,、,格列苯脲,、,格列美脲,、,甲苯磺丁脲,氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星 大蒜 苯妥英钠 赛来考昔,老人血脂异常的他汀治疗,第49页,他汀引发副反应相关原因,发生率,临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾功效衰竭,临床研究：低剂量组肌酶（,CK,）升高,10 x,正常上限发生率为,0.03%,，高剂量组为,2%,药品相互作用引发他汀血药浓度升高，是发生肌溶解可能机制之一,肝酶升高发生率往往是与剂量或药品相互作用相关,老人血脂异常的他汀治疗,第50页,ATP-III,明确指出他汀与一些药品适用是相对禁忌,Cyclosporine,macrolide antibiotics,various antifungal agents,and cytochrome P-450 inhibitors(fibrates and niacin should be used with appropriate caution).,包含：环孢素A、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药品和细胞色素P450酶抑制剂（贝特和烟酸类适用需慎重地）,NCEP ATP-III,JAMA,May 16,Vol 285,No.19,老人血脂异常的他汀治疗,第51页,普伐他汀血药浓度极少受其它药品影响,普伐他汀,他汀药品,与其它药品,相互作用后,其AUC增加,辛伐他汀,洛伐他汀,25x,20 x,15x,10 x,5x,0,BMS&Sankyo data on file,血药浓度升高5倍以上，通常被认为是应该受到高度关注药品相互作用,老人血脂异常的他汀治疗,第52页,脂溶性他汀与其它药品相互作用引发不良临床结果,老人血脂异常的他汀治疗,第53页,CYP抑制剂与酶底物间相互作用机理,辛伐他汀（脂溶）,辛伐他汀酸（水溶）,抑制剂 如伊曲康唑,抑制,CYP,普伐他汀,排泄,代谢延迟,CYP 3A4,肾脏,血药浓度增加,老人血脂异常的他汀治疗,第54页,Pertti JN et al：Clin Pharmacol Ther 63：332,1998,CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度不一样影响,0,2,4,6,8,12,24,并用伊曲康唑,抚慰剂并用,普伐他汀,0,2,4,6,8,12,24,（,hr）,服药,后 时间,抚慰剂并用,辛伐他汀,并用伊曲康唑,0,50,100,150,200,250,（,ng/mL）,血中濃度,CYP抑制剂与他汀相互作用,老人血脂异常的他汀治疗,第55页,同一酶代谢底物之间相互作用,ACC conference express,J Am Coll Cardiol:45(3.Suool A):382A.Abstract 1043-127,不一样他汀类药品对胺碘酮血药浓度影响,老人血脂异常的他汀治疗,第56页,他汀类药品与胺碘酮相互作用,单独用辛伐他汀80mg时,肌病发生率,3x ULN,CK升高,肌炎/肌痛,研究,普伐他汀,抚慰剂,普伐他汀,抚慰剂,普伐他汀,抚慰剂,WOSCOPS,(n=6595),5 年,0.48%,0.36%,0.09%,0.03%,0.61%,0.58%,CARE,(n=4159),5年,3.2%,3.5%,0.58%,0.34%,0.0%,0.19%,LIPID,(n=9014),6年,2.1%,1.9%,NS,NS,0.18%,0.22%,PROSPER,(n=5804),3.2年,0.0%,0.0%,0.0%,0.0%,1.1%,1.2%,临床研究中普伐他汀安全性,老人血脂异常的他汀治疗,第69页,美百乐镇,Statins,Trial,肌病,横纹肌溶解,用药,对照,用药,对照,普伐他汀,PPP (n=19592)(CARE/LIPID/WOS),1,3,7,0,0,辛伐他汀,4S (n=4444),1,6,1,1,0,洛伐他汀,AFCAPS/TEXCAPS(n=6605),1,21,21,1,2,辛伐他汀,HPS,2,(n=20536),9,5 2,肌肉系统安全性,老人血脂异常的他汀治疗,第70页,美百乐镇：独特结构和药代动力学,出众安全性确保,各类他汀预防心血管事件疗效是相当，但美百乐镇是唯一水溶性他汀，不经过P450代谢，极少药品间相互作用，是各类风险下轻中度胆固醇升高老年患者更加好平衡选择。,老人血脂异常的他汀治疗,第71页,谢 谢,老人血脂异常的他汀治疗,第72页,