慢乙肝治疗目标策略及挑战.pptx

Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,慢乙肝治疗目标策略及挑战,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第1页,慢性乙型肝炎是进展性疾病,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第2页,慢性乙型肝炎自然史,(5,年病情进展及病死率,),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995;,Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第3页,连续高,HBV,载量是慢性乙肝病情进展主要病因,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第4页,血清,HBV DNA,水平与肝组织病变相关性,基线,HBV DNA,水平,log,10,copies/mL,log,10,HBV DNA,中位数降低,组织学活动度（,HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，,HAI,与,HBV DNA,相关性(,r=0.78;,P,=0.0001),在经过抗病毒治疗患者中，,HAI,与,HBV DNA,改变相关性,(r=0.96;,P,3x10,-6,),Mommeja-Marin H,et al.,Hepatology,.;37:1309-1319.,对2,6,个前瞻性研究回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI,评分中位改进,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第5页,HBV,水平与肝硬化相关性,(,台湾队列研究,:3851,例,HBsAg,阳性者经,13,年隨访,),血清,HBV DNA,水平 隨访人年数 隨访病例数 肝硬化病例数 调整后相对危险度,*,(95%CI),血清,HBeAg(-),患者,10,3,拷贝,/ml 24873.5 2132 104 1.0,10,4,拷贝,/ml 7123.3 631 55 1.9(1.4-2.7),10,5,拷贝,/ml 4663.4 451 96 4.9(3.7-6.4),血清,HBeAg(+),患者,10,3,拷贝,/ml 230.7 22 2 2.6(0.6-10.5),10,4,拷贝,/ml 191.3 18 3 6.2(1.9-19.5,10,5,拷贝,/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6-11.2),*,对性别、年令、抗,-HCV,、吸烟和饮酒原因进行调整,P0.01,P0.0O1,Chen CJ et al.J Hepatol,42:172(A476),慢乙肝治疗目标策略及挑战,第6页,HBV,DNA,水平与肝癌相关性,(,台湾队列研究,:3851,例,HBsAg,阳性者经,13,年隨访,),test of trend p0.01,基线,HBV DNA,水平,Chen CJ.J Hepatol,42:16(A35),慢乙肝治疗目标策略及挑战,第7页,病毒载量可作为,HCC,及慢性肝病预测原因,Chen et al,:,关于既往,HBV,病毒载量与当前肝病情况相关性前瞻性研究,研究为期,10,年,HBsAg,阳性中国海门成人居民,初始队列为,83,794,名，创建于,1992,1993,年,12-15%,为,HBsAg,阳性,研究开始时,HBsAg,阳性者病毒血症水平与生存率呈负相关,Chen,et al.J Gastroenterol Hepatol.;19(Suppl.):A245.,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第8页,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间,(,年,),HBV DNA(-),HCC,病死率与基线,HBV,病毒载量关系,Chen G et al.55th AASLD,.Abstract 1362,低水平,HBV DNA,1.6 x 10,3,-10,5,cp/mL,RR=9.9(3.2-31.0),慢乙肝治疗目标策略及挑战,第9页,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间,(,年,),低水平,HBV DNA,1.6 x 10,3,-10,5,cp/mL,RR=13.4(1.9-97.1),Chen G et al.55th AASLD,.Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线,HBV,病毒载量关系,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第10页,Yang HI,et al.N Engl J Med,累计发生率,(%),01 2 3 4 5 6 7 8 9,HBsAg(+),HBeAg(+),HBsAg(+),HBeAg(-),HBsAg(-),HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌危险性,台湾,11 893,例男性乙肝进展及肝细胞癌发生研究,12,10,8,4,2,0,6,年限,RR=60.2,RR=9.6,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第11页,连续抑制病毒复制是治疗关键！,连续抑制,HBV,复制,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第12页,治疗目标,连续抑制病毒是降低肝脏损害关键。长久目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌进展，延长生命,1,连续抑制乙肝病毒复制和肝病复发,2,最大程度地长久抑制或消除,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，降低和预防肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症发生，从而延长存活时间和改进生活质量,3,去除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌,4,1.,APASL,Guideline,2.,AASLD,Guideline,3.,中国慢性乙肝防治指南,200,5,4.A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第13页,美国乙型肝炎治疗指南,Keeffe et al.Clin Gastroenterol Hepatol.;2:87-106.,HBeAg,HBV DNA,(copies/mL),ALT,处理,+,2,ULN,治疗,-,2,ULN,治疗,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第14页,美国乙型肝炎治疗指南,:,肝硬化患者,HBV DNA,(copies/mL),处理,10,4,治疗或随访,10,4,治疗,Keeffe et al.Clin Gastroenterol Hepatol.;2:87-106.,HBV DNA,处理,低于检测水平,随访;等候肝移植,阳性,给予口服抗病毒治疗；等候肝移植,代偿期患者,失代偿患者,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第15页,中国,CHB,治疗指南,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,ALT2ULN,HBV DNA110,5,拷贝,/ml,ALT,2,ULN,ALT2ULN,HBV DNA110,4,拷贝,/ml,治疗,观察，,ALT,升高,或肝组织学检验,有中重度炎症者,可考虑治疗,治疗,失代偿期肝病、,肝移植、免疫抑制患者,治疗,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第16页,现阶段治疗终点,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,血清,HBV DNA,转阴，,ALT,复常，,HBeAg,血清转换,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,没有明确治疗终点,HBsAg,血清转换？,连续血清,HBV DNA,阴转，,ALT,复常？,短期抗病毒治疗（,1,年）能否能到达上述目标？,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第17页,治疗期,随访期,短期治疗能否实现长久病毒抑制？,-HBeAg,阳性患者,HBV DNA,均值,(log,10,拷贝,/mL),-4.48*,-7.18,-5.81,-1.95,-2.39,-2.61,*,全部数据为相对于基线水平所降低,log,10,PEG-IFN-,2a,+,抚慰剂,拉米夫定,+,拉米夫定,PEG-IFN-,2a,HBeAg,血清转换,EOT=27%;EOF=32%,HBeAg,血清转换,EOT=24%;EOF=27%,HBeAg,血清转换,EOT=20%;EOF=19%,Lau,et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第18页,治疗方案,HBeAg 去除率,作者,普通,IFN,33%,Lok&McMahon,Peg IFN,-2b,29%,Janssen et al,Peg IFN,-2a,30%,Lau et al,短期治疗能否实现长久病毒抑制？干扰素治疗,HBeAg,阳性患者,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第19页,短期治疗能否实现长久病毒抑制？核苷类似物治疗,HBeAg,阳性患者,HBeAg,血清转换,(,消失,),%,来自不一样研究数据，未进行直接比较,(,不一样人群，不一样基线水平,),Lau et al.N Engl J Med.;352:2682-2695.,Dienstag et al.N Engl J Med.1999;341:1256-1263.Marcellin et al.EASL.Abstract 73.,Lai et al.AASLD.Abstract LB01.Chang et al.AASLD.Abstract 70.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10,LdT,ETV*,17(32),14(23),21(26),21(22),慢乙肝治疗目标策略及挑战,第20页,短期治疗能否实现长久病毒抑制？,-HBeAg,阴性患者,研究时间（周）,治疗期,随访期,Marcellin,et al,EASL,2,3,4,5,6,7,8,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,PEG IFN-2?,+,抚慰剂,PEG IFN-2?,+,拉米夫定,拉米夫定,HBV DNA,均值,(log10,拷贝,/mL),慢乙肝治疗目标策略及挑战,第21页,大个别,HBeAg,阳性患者需要长久抗病毒治疗,HBeAg,阳性患者,短期抗病毒治疗,核苷类似物,1,年,干扰素,6,个月,-1,年,HBeAg,血清转换,未达,HBeAg,血清转换,20-30%,70-80%,80%,维持应答,20%,反跳,80%HBeAg,阳性患者需长久治疗维持对病毒抑制,仅约,20%HBeAg,阳性患者可经过短期治疗实现较长久病毒抑制,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第22页,HBeAg,阴性,患者更需要长久抗病毒治疗,HBeAg,阴性患者,短期抗病毒治疗,核苷类似物,1,年,干扰素,6,个月,-1,年,HBsAg,血清转换,2-3%,需长久治疗维持对病毒抑制,仅约,2-3%HBeAg,阴性患者可经过短期治疗实现较长久病毒抑制,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第23页,88%,慢性乙肝患者需要长久抗病毒治疗,40%HBeAg,阴性患者,60%HBeAg,阳性患者,仅,12%,可实现稳定病毒抑制,88%,患者需要长久抗病毒治疗,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第24页,长久治疗终究是多长,?,临床上对长久治疗定义并不清楚，,1,年？,2,年？终生？,相关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药品主要缺点是疗程太长（平均疗程约为,17-18,个月）,假如明确指出“对大个别患者需要长久抗病毒治疗以维持对病毒复制连续抑制，长久治疗疗程应在,2,年或,3,年以上。”，是否有足够文件支持？,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第25页,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第26页,长久治疗中基因耐药发生率逐步升高,阿德福韦酯,1,3,(N236T/A181V),拉米夫定,2,*,(M204V/I),0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,1,年,2,年,3,年,4,年,患者,%,29%,AASLD,最新数据,5,年,*,尚无该研究随访,5,年数据,1.Qi et al.EASL.Abstract 57.2.Lai et al.Clin Infect Dis.;36:687.3.Hadziyannis et al.AASLD.Abstract 72492,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第27页,慢性乙型肝炎治疗中交叉耐药,拉米夫定与恩替卡韦,1,2,未经核苷类似物治疗患者在恩替卡韦治疗,96,周后，无一例耐药发生,拉米夫定难治性患者在,ETV,治疗,48,周后，,7%,患者出现,ETV,耐药,拉米夫定与恩曲他滨（,Emtricitabine,）,3,体外试验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高交叉耐药性,拉米夫定与替比夫定,4,拉米夫定变异,M204I,可减弱病毒对替比夫定,敏感性,1.Colonno et al.EASL.Abstract 478.2.Gish et al.AASLD.,3.Qi et al.EASL.Abstract 57.4.Lai et al.Gastroenterology;129:528-536.,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第28页,什么样药品更适合长久治疗？,长久治疗循证医学证据,连续抑制病毒复制，改进各项关键指标,良好安全性和耐受性,耐药发生低且迟,服用方便,合理成本效益比,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第29页,小结,乙肝病毒活跃复制是慢性乙肝病情进展根本原因,慢性乙肝治疗目标是连续抑制病毒复制，延缓肝病进展,当前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制连续抑制，需要进行长久抗病毒治疗,长久抗病毒治疗也面临很多挑战，有待深入探讨,怎样确定,HBeAg,阴性患者治疗终点,长久治疗应治疗多长时间？,哪些抗病毒药品和治疗方法适宜长久治疗？,长久治疗中耐药发生、交叉耐药应怎样处理,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第30页,The End,Thanks,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第31页,贺维力关键临床研究数据更新,ADV 438 5,年结果,GSK International,Dr.Jon Dixon,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第32页,肝活检,(4,年贺维力研究组肝脏组织学基线,),肝活检,肝活检,(4,年贺维理研究组第一年肝脏组织学结果,),肝活检,*,贺维力,10 mg/,日组患者在,48,周时按,2:1,百分比重新随机分组,*,患者转入普通开放标签研究,可选肝组织活检,0,48,周,96,周,144,周,贺维力,(n=55),贺维力,(n=70),抚慰剂,(n=62),贺维力,*,(n=123),贺维力,(n=60),贺维力,(n=80),抚慰剂*,(n=40),贺维力治疗,HBeAg,阴性慢性乙肝患者,:240,周,肝活检,240,周,Hadziyannis et al.AASLD,贺维力,(n=55),贺维力,(n=40),贺维力治疗 达,5,年,贺维力治疗 达,4,年,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第33页,基线特征,人群数据,4,年治疗队列,(n=55),5,年治疗队列,(n=70),男性,(%),84,81,白种人,(%),69,70,亚裔人群,(%),29,26,年纪中位数(岁),46,47,ALT,中位数,(U/L),62,99,HBV DNA,中位数,(log copies/mL),5.85,7.08,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第34页,基线特征,:,组织学,人群数据,4,年治疗队列,(n=55),5,年治疗队列,(n=70),基线和治疗终点时肝活检,22,24,Knodell,炎症坏死评分中位数,8.0,8.5,Ishak,纤维化评分中位数,2.5,2.0,桥接纤维化或肝硬化,5,7,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第35页,患者,(%),Hadzyannis SJ et al,J Hepatol,(Abst),77%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,77%,77%,48,周,96,周,192,周,63%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,144,周,73%,83%,88%,91%,HBV DNA,ALT,贺维力,:HBeAg,阴性慢性乙肝,4,年研究结果,HBV DNA 1000,拷贝,/mL,和,ALT,正常化,(Kaplan Meier,方法评定,),N=79 79 70 69,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第36页,贺维力,:HBeAg,阴性慢性乙肝,5,年研究结果,(,患者脱落等于治疗失败,),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者,(%),血清,HBV DNA,1000,拷贝,/mL,ALT,正常化,治疗时间,(,周,),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al.EASL ,Hadziyannis et al.AASLD,n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第37页,贺维力治疗,HBeAg,阴性慢性乙肝,96,周,Knodell,评分改变,Knodell,评分改变,48,周,48,周,48,周,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96,周,96,周,96,周,抚慰剂,贺维力,贺维力,贺维力,贺维力,抚慰剂,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al,NEJM,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第38页,贺维力：治疗,4,年组和,5,年组与基线相比组织学应答,Hadziyannis et al.AASLD,改进,无改变,进展,0,20,40,60,80,100,4,年,(n=22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5,年,(n=24),患者,(%),贺维力治疗,4,年和,5,年,Knodell,坏死炎症评分较基线下降中位数分别为,4.5,分和,5,分,;Ishak,纤维化评分中位数改变两组均下降了,1,分,.,4,年,(n=22),5,年,(n=24),治疗,5,年时超出,50%,患者出现桥接纤维化和肝硬化改进,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第39页,贺维力：治疗,4,年组和,5,年组,Ishak,纤维化评分,Hadziyannis et al.AASLD,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,贺维力治疗年数,Ishak,纤维化评分下降,1,分患者百分比,治疗,5,年组,治疗,4,年组,患者,(%),17/24(71%),P,=.005*,12/22(55%),*,对治疗,5,年组时间趋势用,Cochran-Armitage,准确测试,1,例患者同时接收拉米夫定治疗,.,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第40页,贺维力治疗,HBeAg,阴性慢性乙肝,5,年安全性,22,例（,18%,）患者发生与贺维力无关严重不良事件,治疗到第,5,年时，确认,1,例患者血磷,1000,拷贝,/mL,30%,HBV DNA 3 log,10,70%,HBV DNA 3 log,10,70%,HBV DNA 3 log,10,在这,30%,（,34,位）患者中,10,位,(29%),在,144,周时发生了贺维力耐药,阿德福韦酯治疗发生耐药预测原因,Locarnini et al.EASL.Abstract 36.,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第43页,贺维力,：,HBeAg,阴性慢性乙肝治疗,5,年应答,评价指标,第5年结果,HBV DNA 10,3,拷贝,/ml,37/55,67%,ALT,复常,38/55,69%,Ishak纤维化评分改进,(下降 1分),17/24,71%,A181V,和,/,或,N236T,变异,29%,血清肌酐较基线升高,0.5mg/dL,4/55,3%,Hadziyannis et al AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第44页,结 论,HBeAg,阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年治疗中肝脏纤维化取得连续改进,贺维力长久治疗可取得,:,ALT,连续正常化,HBV DNA,持久抑制,耐受性良好,贺维力治疗,5,年累计耐药发生率为,29%,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第45页,贺维力治疗拉米夫定耐药,HBeAg,阴性慢性乙肝,64,例,HBeAg,阴性,拉米夫定耐药慢乙肝患者,加用贺维力,3,个月,44,例继续联合治疗,20,例停用拉米夫定，贺维力治疗继续,Manolakopoulos,et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第46页,贺维力治疗拉米夫定耐药,HBeAg,阴性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos,et al,AASLD,6m,12m,24m,HBV DNA,下降中位数,(log copies/ml),慢乙肝治疗目标策略及挑战,第47页,拉米夫定耐药慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药,基线,拉米夫定耐药,50,位韩国患者,47,例证实,YMDD,变异,3,例,rtA181T,变异,48,周,9/47(19%),发生对阿德福韦酯耐药,1 A181V,2 A181T,3 N236T,1 A181V+N236T,2 A181T+N236T,Lee et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第48页,拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯耐药,8,例对拉米夫定耐药男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗,(4,例直接换药,3,例先联合治疗,1,个月,1,例先联合治疗,7,个月,),，其后发生阿德福韦酯耐药,:,N236T(n=2),A181V(n=5),A181T(n=1),出现阿德福韦酯耐药时间为,13-19,个月，,1,例患者在第,41,个月发生耐药,(,先联合治疗了,7,个月,),HBV DNA,升高,5 log,10,copies/mL,2,例患者发生肝功效失代偿，,1,例患者死亡,用恩替卡韦,(n=2),，替诺福韦,(n=2),拉米夫定,(n=2),替诺福韦,+,拉米夫定,(n=1),不治疗,(n=1),处理阿德福韦酯耐药,3,例患者,HBV DNA,下降,3 log,10,copies/mL,Fung et al,J Hepatol,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第49页,治疗乙肝相关性肝硬化成本效益,患者,年纪,50,岁，慢,性,乙肝相关肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制假想病人队列,治疗,被考虑,4,种策略,:,不干预,拉米夫定单药治疗,阿德福韦酯单药治疗,拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗,恩替卡韦作为二线敏感分析,Kanwal F et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第50页,治疗乙肝相关性肝硬化成本效益,月治疗费用,:,拉米夫定,$158,阿德福韦酯,$528,恩替卡韦,$720,阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费,$20,011,首先采取拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采取阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费,$107,165,因为治疗费用增加,22%,，恩替卡韦显示治疗回报下降,Kanwal F et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第51页,HBeAg,阴性慢性乙肝患者接收阿德福韦酯和拉米夫定,3,年治疗成本效益比,方法,使用公开发表临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决议分析模型,直接卫生成本包含,(,美元,),药品获取,受访者,检测病毒学应答诊疗或试验室检验以及,HBV,药品耐药性,Buti et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第52页,HBeAg,阴性慢性乙肝患者接收阿德福韦酯和拉米夫定,3,年治疗成本效益比,Buti et al,AASLD,拉米夫定,阿德福韦酯,3年治疗成本(美元),10,125,22,141,3年病毒学应答,30.6,77.0,平均成本-效益(3年时每位患者病毒学应答对治疗成本),33,121,28,745,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第53页,HBeAg,阴性慢性乙肝患者接收阿德福韦酯和拉米夫定,3,年治疗成本效益比,阿德福韦酯治疗,3,年治疗成本比拉米夫定高,2.2,倍,采取阿德福韦酯治疗取得病毒学应答比拉米夫定高,2.5,倍,所以，每位采取阿德福韦酯治疗患者取得病毒学应答治疗成本低于拉米夫定,Buti et al,AASLD,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第54页,ADF 30001 Study,第二年临床研究总结汇报,研究题目,：,阿德福韦,酯片,(ADV),治疗中国,HBeAg,阳性慢性乙肝病人,一项多中心、随机、双盲、抚慰剂对照,II/III,期及延长久临床研究,上海市仁济医院,上海市消化疾病研究所,曾民德 教授,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第55页,研究设计,12,周,筛选期,双盲期 1,PLA(n=120),ADV(n=240),ADV,(n=120),ADV(n=120),12,周,28,周,双盲期 2,开放治疗期,1,ADV,开放治疗,开放治疗期,2,ADV,(n=120),ADV,(n=240),PLA,(n=120),ADV(n=240),ADV(n=120),ADV,开放治疗,ADV,开放治疗,4,年,PAA,组,AAA,组,AAP,组,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第56页,疗效评定指标,HBVDNA,104,周与基线相比血清,HBVDNA,水平下降对数值,104,周时血清,HBV DNA,阴转（,300,拷贝,/,毫升）,病人百分比,104,周时与基线相比，,HBVDNA,有效抑制病人百分比（定义为,HBVDNA,水平下降到,10,5,拷贝,/ml,或下降,2log10，,罗氏,COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR,，最低检测限,300,拷贝,/,毫升）,ALT,104,周时相对于基线,ALT,正常化百分比,HBeAg/HBeAb,104,周时,HBeAg,消失病人百分比,104,周时,HBeAg,血清转换（两原因,/,三原因）病人百分比,从基线到,104,周期间，发生持久,HBeAg,血清转换病人百分比,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第57页,受试者人数,第一年入组病例数,480,第一年完成研究病例数,474/480(98.7%),6,例病人退出研究,第二年完成研究病例数,456/474(96.2%),18,例病人退出研究，其中,3,例因为不良事件退出，,13,例 自愿退出（其中,10,例在完成第一年研究后未接收,56,周随访），,2,例失访。,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第58页,疗效结果,-,HBV DNA,水平,-0.2log10,-4.5log10,-5.0log10,-5.0log10,-4.7log10,-5.3log10,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第59页,疗效结果,-,HBV DNA,转阴率,1%,28%,30%,45%,42%,41%,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第60页,疗效结果,-,HBV DNA,有效抑制病人百分比,94%,91%,89%,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第61页,疗效结果,-,ALT,正常化百分比,79%,69%,21%,78%,76%,71%,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第62页,疗效结果,-,HBeAg,消失,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第63页,疗效结果,-,血清转换（二原因）,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第64页,疗效结果,-,血清转换（三原因）,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第65页,疗效结果,-,持久,HBeAg,血清转换,在第二年研究中，共有,50,例患者发生持久,HBeAg,血清转换，其中,PAA,组，,AAA,组和,AAP,组分别有,14%(17/120),，,7%(17/240),和,13%(16/120),。,*,持久,HBeAg,血清转换定义为患者在连续,3,次随访中均出现,HBeAg,血清转换,(,定义为,HBeAg,消失、抗,-HBe,出现和,HBVDNA,10,5,拷贝数,/mL),，每次随访最少间隔,3,个月，即,HBeAg,血清转换连续,6,个月以上。发生持久,HBeAg,血清转换患者将停顿服用,ADV,，但继续在研究中进行无药随访。,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第66页,安全性结果,52-104,周期间药品相关不良事件（实际治疗人群）,N(%),PAA,N=120,AAA,N=240,AAP,N=120,发生最少1个药品相关不良事件病例数,0,7(3%),1(1%),感染,鼻咽炎,0,2(1%),0,试验室异常,ALT,升高,0,0,1(1%),1,AST,升高,0,0,1(1%),1,胆红素升高,0,0,1(1%),1,CPK,升高,0,2(1%),0,皮肤,/,皮下组织疾病,皮疹,0,3(1.3%),0,脱发,0,1(0.5mg/dL,下次随访证实,2(2%),0,4(2%),0,2(2%),0,血磷,1.4,到,2.2 mg/dL,下次随访证实,11(9%),1(1%),22(9%),3(1%),8(7%),1(1%),血磷,1.4 mg/dL,下次随访证实,1(1%),0,0,0,1(0.5mg/dL,肌酐值升高，其中,5,例最高值均超出正常范围，但,5,例均未经下次随访证实。,各组中均没有发觉确认血清磷值,1.4mg/dL,病例。,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第83页,讨论与结论,-,卫生经济学结果,各组之间在第,104,周在生活质量方面不存在差异。,与第,52,周相比，三组在第,104,周均显示出生活质量改进。,与第,52,周相比，,AAP,组,104,周生活质量改进含有显著统计学意义。,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第84页,讨论与结论,-,病毒基因型和表型分析结果,ADV,治疗第二年期间，发觉,6/480,（,1.3%,）例与,ADV,耐药相关,HBV DNA,变异。,第二年,治疗期间，基线有没有,YMDD,突变对疗效指标无显著影响,。,ADV,对野,生,株和,YMDD,变异株都有效，与国外,ADV,临床研究中汇报结果相同。,基线有没有,YMDD,突变对,第二年,研究期间安全性指标,无影响,。,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第85页,结论,本研究表明，继,ADV,一年治疗之后，继续,ADV,10mg,每日,1,次,治疗一年在,HBeAg,阳性中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学深入改进，安全性问题没有增加，,耐药少见,。,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第86页,谢 谢！,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第87页,贺维力,临床应用提议,-,国际、中国治疗指南摘要,上海长海医院,万谟彬 教授,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第88页,治疗目标,连续抑制病毒是降低肝脏损害关键。长久目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌进展，延长生命,1,连续抑制乙肝病毒复制和肝病复发,2,最大程度地长久抑制或消除,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，降低和预防肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症发生，从而延长存活时间和改进生活质量,3,去除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌,4,1.,APASL,Guideline,2.,AASLD,Guideline,3.,中国慢性乙肝防治指南,200,5,4.A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第89页,治疗前处理,治疗前应作全方面评定,1,2,3,(1),生化学指标：,ALT,、,AST,、胆红素、白蛋白等,2,(2),病毒学标志：,HBeAg,、抗,-HBe,和,HBV DNA,基线状态或水平,2,3,(3),依据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,2,(4),有条件单位治疗前后各行,1,次肝穿刺检验,2,3,(5),排除其它肝病感染检验：抗,-HCV,，抗,-HDV,，,AFP,等,3,应向病人详细解释药品适应症、风险,/,益处、优点,/,缺点、价格和可能出现问题,1,应就病毒感染性,/,传输路径和家庭组员预防办法等问题向病人提出忠言,1,1.,APASL,Guideline,2.,中国慢性乙肝防治指南,200,5,3.A Treatment Algorithm for the,Management of CHB Virus Infection in the US,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第90页,贺维力被,SFDA,同意适应症,有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（,ALT,或,AST,）连续升高或肝脏组织学活动性病变肝功效代偿成年慢性乙型肝炎患者。,贺维力产品说明书,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第91页,贺维力提议治疗对象,HBeAg,阳性慢性乙肝初治患者,1,2,3,4,HBV DNA,定量,1,10,5,拷贝,/ml,，,ALT,水平,210ULN,者，或,ALT 1 yr),治疗,HBeAg-,40%,HBeAg+,48%,HBeAg+,12%,需要长久治疗,12%HBeAg,消失,或血清转换,血清转换后,6,12,月,能够停顿治疗,需要长久治疗,一年后无血清转换,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第110页,HBeAg,阳性患者拉米夫定长久治疗,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第111页,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,患者(%),ALT,1,ULN(n=41),ALT,2,ULN(n=26),拉米夫定：,ALT,升高患者治疗,5,年,HBeAg,血清转换,Guan,et al.,血清转换,=HBeAg,阴性 与,HBeAb,阳性,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第112页,贺普丁治疗,5,年,HBeAg,血清转换率,15/55,M=0,18/49,M=6,26/51,M=4,32/52,M=3,30/50,M=5,O=5,O=44,O=1,O=1,5/155,M=0,11/134,M=0,17/150,M=0,27/152,M=5,26/155,M=2,M=,遗失数据,O=,观察例数,患者在第 4年进入观察,患者在第 5年进入观察,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第113页,复发率,%,Ryu et al.J Hepatology.;39:614-619.,6 months,1 year,2 years,停顿治疗,持久应答最少,2,年后再停药,HBeAg,及,HBVDNA,复发率,HBV DNA,阳性,HBeAg,阳性,15%,21%,31%,11%,13%,16%,0,10,20,30,40,50,病人在,HBeAg,消失而且,HBVDNA,被抑制后继续接收拉米夫定治疗,24,月,(,病人数,=85),停药后随访最长至,2,年,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第114页,拉米夫定基因型耐药累计发生率,Lai et al.Clin Infect Dis.;36:687.,可检测到,YMDD,变异,%,年,1,(n=335),2,(n=93),3,(n=58),4,(n=58),基线,0,42,53,70,24,0,100,75,50,25,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第115页,63,名病人拉米夫定治疗一年时如,HBeAg,仍阳性，继续治疗,2,年,65%,发生拉米夫定耐药,非,YMDD,变异病人比,YMDD,变异病人病情愈加轻易改进且不易恶化,8/11,病人肝硬化好转,12/19,病人桥接纤维化改进,;,只有一个病人进展为肝硬化,长久存在,YMDD,变异者取得改进,最少,-3,名进展为桥接纤维化病人均存在,YMDD 2,年,拉米夫定长久,(3,年,),治疗组织学益处,(,美国临床试验,),Dienstag et al.Gastroenterology.;124:108.,慢乙肝治疗目标策略及挑战,第116页,拉米夫定,长久治疗,(3,年,),改进肝脏纤维化,桥接,纤维化改进患者,(%),54,83