临床肿瘤学概论专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,至精至诚 至善至爱,南京医科大学,第二附属医院,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,临床肿瘤学讲课内容,肿瘤学概论及药品临床试验,肺癌基础与临床、治疗新进展,肿瘤放射治疗,抗肿瘤药品分类、不良反应,肝癌基础与临床、分子靶向治疗,大肠癌基础与临床、基因指导下个体化治疗,乳腺癌综合治疗及最新进展,肿瘤急症及恶性浆膜腔积液,胃癌基础与临床,卵巢癌治疗规范及进展,临床肿瘤学概论专家讲座,第1页,经过,研究、教育、服务,以到达预防肿瘤发生、挽救生命、降低肿瘤发病率学科。,研究：,人类肿瘤病因、发病、肿瘤细胞生物学特征、肿瘤与宿主关系,肿瘤,：机体在各种致瘤原因作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去对其生长正常调控，造成其克隆性异常增生而形成新生物。,定义,临床肿瘤学概论专家讲座,第2页,治疗,临床肿瘤学主要内容,诊疗,研究与发展,基础,临床肿瘤学概论专家讲座,第3页,预,防,一级：病因学预防,二级：筛查及体检，三早,提升生存率及生活质量、促进康复临床办法,基础,肿瘤流行病学与预防,临床肿瘤学概论专家讲座,第4页,基础,肿瘤流行病学与预防,姑息治疗,为延长,晚期,癌症病人生存期和提升生活质量而采取临床办法。包含对疼痛、情绪（心理）、饮食、营养、睡眠医疗及护理。,临床肿瘤学概论专家讲座,第5页,基础,肿瘤病因学,环境原因：,理化原因、生物原因（,HPV),、药品、不良生活方式与习惯。,遗传原因：,临床肿瘤学概论专家讲座,第6页,基础,肿瘤发病机制,抑癌基因,(,原,),癌基因,Treatment,环境、遗传原因,临床肿瘤学概论专家讲座,第7页,基础,肿瘤发病机制,癌基因：含有潜在转化细胞能力基。,原癌基因：癌基因非激活形式。其编码蛋白质是人体正常所需。,抑癌基因：其产物能抑制细胞生长基。,凋亡条节基因和,DNA,修复调整基因,病毒、激素、免疫,临床肿瘤学概论专家讲座,第8页,基础,肿瘤发病机制,端粒,：染色体,3,末端一段富含,G,DNA,重复序列。功效：保护染色体末端；预防染色体复制时末端丢失。,端粒酶,：由端粒酶,RNA,和蛋白质组成核糖核蛋白酶，识别并结合于端粒末端，以本身为模板，逆转绿录合成端粒。,细胞永生化。,肿瘤微环境,miRNA,临床肿瘤学概论专家讲座,第9页,基础,肿瘤发病机制,肿瘤侵袭、转移和耐药,多原因 多阶段,临床肿瘤学概论专家讲座,第10页,诊疗,肿瘤病理学,临床诊疗,影像学诊疗,分子诊疗,临床肿瘤学概论专家讲座,第11页,诊疗,分期,分期：,依据原发肿瘤及播散程度来描述肿瘤严重程度及受累范围。,基本评定要素：部位、大小及数量、淋巴结、转移。,t,umor,n,ode,m,etastasis TNM,分期,临床肿瘤学概论专家讲座,第12页,诊疗,疗效评价,R,esponse,e,valuation,c,riteria,i,n,s,olid,t,umous RECIST,标准,完全缓解,CR,部分缓解,PR,疾病进展,PD,疾病稳定,SD,有效,临床肿瘤学概论专家讲座,第13页,治疗,方法,手术,放射治疗,化学治疗,介入治疗,生物治疗（免疫）,肿瘤热疗,基因治疗,靶向治疗,中医药治疗 营养支持治疗 心理治疗,临床肿瘤学概论专家讲座,第14页,治疗,综合治疗,定义：,依据病人身心情况及肿瘤分期和发展趋向，结合细胞分子生物学改变，有计划地、合理地应用现有多学科各种有效治疗伎俩，以最适当经济费用取得最好治疗效果，同时最大程度地改进病人生活质量。,临床肿瘤学概论专家讲座,第15页,治疗,循证医学,Evidence-based medcine,慎重、准确和明智地应用当前所能取得最好研究证据，同时结合临床医师个人专业技能和多年临床经验，考虑病人经济承受能力和意愿，做出治疗决议。,关键是,:,客观临床科学研究数据,临床肿瘤学概论专家讲座,第16页,研究与发展,研究目标：研究肿瘤发生、发展规律，研发抗肿瘤药品及创造肿瘤治疗新 物理方法,肿瘤研究思绪：科学性、创新性、可行性,5,个标准：随机、对照、重复、均衡、客观,临床肿瘤学概论专家讲座,第17页,研究方向,肿瘤干细胞,端粒酶,肿瘤免疫,肿瘤血管,肿瘤耐药,细胞凋亡,肿瘤转移,非编码,RNA (miRNA LncRNA),四联体,临床肿瘤学概论专家讲座,第18页,细胞凋亡路径,死亡受体路径,内质网路径,死亡配体,(TNF,、,FasL,等,),与受体结合,TNFR,、,TNFR2,、,Fas,等,),死亡域吸引衔接蛋白,(,如,FADD,、,TRADD),募集,Caspase 8,、,10,前体,Cyto C,、,Smac/Diablo,等,线粒体路径,凋亡蛋白酶激活因子,Apaf-1,结合 募集,pro-Caspase 9,激活,Caspase3,、,6,、,7,等下游效应,Caspase,，诱导细胞凋亡,应激而调整细胞死亡,与线粒体路径相同,与,Bcl-2/Bax,、,Caspases,关系亲密,下降,临床肿瘤学概论专家讲座,第19页,思索题,临床肿瘤学定义,癌基因，原癌基因，抑癌基因,肿瘤分期及疗效评价,肿瘤综合治疗方法概念,肿瘤研究主要方向或内容,临床肿瘤学概论专家讲座,第20页,肿瘤科介绍,成立于,93,年，是南京医科大学“十一,五”重点学科、省级重点临床专科（建设单位）、江苏省“科教兴卫工程”创新团体，取得了国家药品临床试验专业资格。,06,年以来发表,SCI,收录论文,11,篇、取得国家自然科学基金项目,1,项、省级项目,2,项、市厅级课题,11,项等，全科科研经费共计,117.5,万。参加编写教材,3,部、副主编专著,1,部。床位,45,张，医护人员,29,名，其中主任医师,2,名，副主任医师、副教授,4,名，主治医师,3,名；硕士生导师,2,名；博士,4,名、在读博士,2,名、硕士,8,名。,负担本校本科生、留学生、硕士生教学工作，已招收和培养硕士生,8,名。,临床肿瘤学概论专家讲座,第21页,药品临床试验质量管理规范与,肿瘤药品临床试验,临床肿瘤学概论专家讲座,第22页,药品注册,新药研究与审评普通程序,立项,临床前研究,省级审评,国家审评,临床研究,省级审评,国家审评,新药证书或同意文号,临床肿瘤学概论专家讲座,第23页,GCP,药品临床试验质量管理规范,年,9,月,1,日实施,（,Good Clinical Practice,GCP),临床肿瘤学概论专家讲座,第24页,GCP,目标,第一条为确保药品临床试验,过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全，,依据,中华人民共和国药品管理法,、,中华人民共和国药品管理法实施条例,，参考国际公认标准，制订本规范。,GCP,关键：伦理，科学,临床肿瘤学概论专家讲座,第25页,GCP-,药品临床试验基本必要前提,临床前研究：证实效益大于风险,政府同意：,SFDA,临床批件：批件号：,L00394,（不要与药品批号相混同）,申办方：含有生产该药品,GMP,条件,研究机构,：机构和专业,满足要求并经过国家认证,临床肿瘤学概论专家讲座,第26页,GCP,受试者权益,标准：全部以人为对象研究必须符合,世界医学大会赫尔辛基宣言,，即公正、尊重人格、力争使受试者最大程度受益和尽可能防止伤害。,主要办法：伦理委员会和知情同意,临床肿瘤学概论专家讲座,第27页,GCP,伦理委员会,伦理委员会,Independent Ethics Committee,，,IEC,或者,Institutional Review Board,，,IRB,）,独立组织（是医疗机构，也能够是医疗机构只外）,向,SFDA,立案。,临床肿瘤学概论专家讲座,第28页,GCP,伦理委员会,组成：从整体上要具备专业能力和经验，能够从科学性、医学角度和伦理方面去审查试验方案；医学专业人员、非医务教授、不一样性别、法律教授、外单位人员，最少,5,人,工作任务,：审查试验方案（包含知情同意书）以及试验过程中任何修改，关注试验过程中安全性（接收,SAE,汇报）,临床肿瘤学概论专家讲座,第29页,GCP,伦理委员会,审查内容：,研究者资格、经验、是否有充分时间参加临床试验，人员配置及设备条件等是否符合试验要求,试验方案是否充分考虑了伦理标准，包含研究目标、受试者及其它人员可能遭受风险和受益及试验设计科学性,受试者入选方法，向受试者（或其家眷、监护人、法定代理人）提供相关本试验信息资料是否完整易懂，获取知情同意书方法是否适当,受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予治疗和,/,或保险办法,对试验方案提出修正意见是否可接收,定时审查临床试验进行中受试者风险程度,临床肿瘤学概论专家讲座,第30页,GCP,伦理委员会,审查方式：会议,表决方式：投票（参加者回避，不参加投票）,表决结果：,同意；,作必要修正后同意；,不一样意；,终止或暂停已同意试验。,结果形式：书面伦理批件（并附出席会议委员名单、专业情况及本人署名）,临床肿瘤学概论专家讲座,第31页,GCP,伦理委员会,工作程序：建立相关工作制度和标准操作规程,开会时间（需要时开？定时开？）,会议资料（哪些资料？何时送达？）,投票方式？,同意和不一样意票数相等时咋办？,开会时法律人员不能来咋办？,外单位委员没来咋办？,临床肿瘤学概论专家讲座,第32页,GCP,伦理委员会,须向伦理委员提交资料：,临床试验批件,临床试验方案或方案修改,受试者知情同意书或知情同意书修改,病例汇报表,试验药品药检汇报,临床研究者手册,其它（如招募受试者广告、向受试者提供其它书面材料等）,临床肿瘤学概论专家讲座,第33页,GCP,伦理委员会,其它问题：我国现行,GCP,对伦理委员会要求远远不够，如,对委员资质要求,运行认证,伦理审查费用,对试验动态监督（不是一审了事）,对伦理会议统计要求,对受试者招募广告审查,我国制订了,伦理委员会药品临床试验伦理审查工作指导标准,还没正式实施,临床肿瘤学概论专家讲座,第34页,GCP,知情同意,知情同意：指向受试者通知一项试验各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验过程，须以署名和注明日期知情同意书作为文件证实,知情同意书：指向受试者通知一项试验各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验过程，须以署名和注明日期知情同意书作为文件证实,临床肿瘤学概论专家讲座,第35页,GCP,知情同意,自愿，可随时退出试验,保护受试者隐私,试验目标、试验过程与期限、检验操作、受试者预期可能受益和风险，通知受试者可能被分配到试验不一样组别,必须给受试者充分时间方便考虑是否愿意参加试验，对无能力表示同意受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采取受试者或法定代理人能了解语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其相关信息资料,如发生与试验相关损害时，受试者能够取得治疗和对应赔偿,临床肿瘤学概论专家讲座,第36页,GCP,知情同意,其它事项：,研究相关单位：如申办方、研究方,一式两份,研究者电话号码,什么时候进行知情同意,什么是受试者受益,怎样才算有充分时间考虑,让受试者了解其它替换疗法,临床肿瘤学概论专家讲座,第37页,GCP,知情同意,其它要求：,知情同意书修改了，报伦理审批，是否应通知正在参加试验受试者,儿童怎样进行知情同意,精神病人怎样进行知情同意,紧急情况怎样知情同意,非强迫,非引诱,语言非技术，普通受试者能够明白,临床肿瘤学概论专家讲座,第38页,GCP,知情同意,知情同意应考虑法律要素：,受试者自愿参加,受试者信息保密,对研究造成伤害治疗及赔偿,临床肿瘤学概论专家讲座,第39页,GCP,试验方案,试验方案制订程序：研究者与申办者共同约定并签字，报伦理委员会审批后实施,临床肿瘤学概论专家讲座,第40页,GCP,试验方案,制订试验方案标准：,科学性,伦理性,可操作性,高效性,临床肿瘤学概论专家讲座,第41页,GCP,试验方案,试验方案内容,:23,项,（一）试验题目；,表达药品,表达适应症,表达试验基本设计,表达试验分期,表达试验目标,临床肿瘤学概论专家讲座,第42页,（二）试验目标，试验背景,目标：,探索性试验，确证性试验,安全性（通用性比较强）,有效性（不一样药品要求不一样）,药代动力学特征,人体耐受性试验,剂量探索,GCP,试验方案,临床肿瘤学概论专家讲座,第43页,GCP,试验方案,（二）试验目标，试验背景,试验背景：已经有与人体试验相关临床前和临床研究资料，包含临床前研究中有临床意义发觉和与该试验相关临床试验结果、已知对人体可能危险与受益，及试验药品存在人种差异可能,临床肿瘤学概论专家讲座,第44页,GCP,试验方案,（三）申办者名称和地址，进行试验场所，研究者姓名、资格和地址,临床肿瘤学概论专家讲座,第45页,GCP,试验方案,（四）试验设计类型，随机化分组方法及设盲水平,平行，交叉，析因设计，成组序贯设计,对照：,阳性对照,抚慰剂对照,空白对照,剂量对照）,随机（中心随机，中心分层随机）,开放，单盲，双盲,临床肿瘤学概论专家讲座,第46页,GCP-,试验方案,（五）受试者入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者步骤，受试者分配方法,标准：有出处，考虑可操作性,筛选受试者步骤：先简单后复杂,各中心受试者分配方法：与试验设计相关,临床肿瘤学概论专家讲座,第47页,GCP-,试验方案,（六）依据统计学原理计算要到达试验预期目标所需病例数,同时满足两个要求取高值：法规要求，统计学要求,影响原因：,设计类型,主要指标性质（测量指标或分类指标）,临床上认为有意义差值,检验统计量,检验假设,类和,类错误概率,临床肿瘤学概论专家讲座,第48页,GCP-,试验方案,（七）试验用药品剂型、剂量、给药路径、给药方法、给药次数、疗程和相关合并用药要求，以及对包装和标签说明,（八）拟进行临床和试验室检验项目、测定次数和药代动力学分析等,临床肿瘤学概论专家讲座,第49页,GCP-,试验方案,（九）试验用药品登记与使用统计、递送、分发方式及储备条件,遮光：指用不透光容器包装，比如棕色容器或黑纸包裹无色透明、半透明容器,密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；,密封：指容器密封以预防风化、吸潮、挥发及异物进入,熔封或严封：指将容器密封或用适宜材料严封，以预防空气与水分侵入并预防污染,阴凉处：指不超出,20,冷处：指,2,10,常温：指,10,30,相对湿度：,45,75,临床肿瘤学概论专家讲座,第50页,GCP-,试验方案,（十）临床观察、随访和确保受试者依从性办法；,（十一）中止临床试验标准，结束临床试验要求；,（十二）疗效评定标准，包含评定参数方法、观察时间、统计与分析；,（十三）受试者编码、随机数字表及病例汇报表保留手续；,（十四）不良事件统计要求和严重不良事件汇报方法、处理办法、随访方式、时间和转归；,临床肿瘤学概论专家讲座,第51页,GCP-,试验方案,（十五）试验用药品编码建立和保留，揭盲方法和紧急情况下破盲要求,（十六）统计分析计划，统计分析数据集定义和选择,（十七）数据管理和数据可溯源性要求,（十八）临床试验质量控制与质量确保,（十九）试验相关伦理学,临床肿瘤学概论专家讲座,第52页,GCP-,试验方案,（二十）临床试验预期进度和完成日期,（二十一）试验结束后随访和医疗办法,（二十二）各方负担职责及其它相关要求,（二十三）参考文件,临床肿瘤学概论专家讲座,第53页,GCP-,研究者职责,主要研究者（,PI,）条件：,专业技术职称和行医资格,试验方案中所要求专业知识和经验,对临床试验方法含有丰富经验或者能得到本单位有经验研究者在学术上指导,熟悉申办者所提供与临床试验相关资料与文件,有权支配参加该项试验人员和使用该项试验所需设备,临床肿瘤学概论专家讲座,第54页,GCP-,研究者职责,研究人员职责：,与申办方、统计方一起制订试验方案,熟悉方案,熟悉试验药品及相关背景资料,执行方案：知情同意，筛选受试者，治疗、随访受试者，真实、准确、完整、及时、正当统计数据,保护受试者正当权益，出现不良事件及时统计、处理、汇报（,SAE,）,接收合理监查、稽查、视察、核查,保管各种资料,临床肿瘤学概论专家讲座,第55页,GCP-,申办者职责,申办者职责：,向研究者提供研究者手册（包含试验药品化学、药学、毒理学、药理学和临床（包含以前和正在进行试验）资料和数据）及各种相关资料，并及时更新,与研究方、统计方一起制订试验方案,提供试验经费,提供符合试验方案药品（包含试验药和对照,药）、试验材料,临床肿瘤学概论专家讲座,第56页,GCP-,申办者职责,申办者职责：,任命合格监查员对临床试验质量进行监查,组织稽查,申办者应对参加临床试验受试者提供保险，对于发生与试验相关损害或死亡受试者负担治疗费用及对应经济赔偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上担保，,但由医疗事故所致者除外,。,临床肿瘤学概论专家讲座,第57页,GCP-,监查员职责,监查员,：申办者任命并对申办者负责具备适当医学、药学或相关专业学历，并经过必要训练，熟悉药品管理相关法规，熟悉相关试验药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案及其相关文件，其任务是监查和汇报试验进行情况和核实数据,临床肿瘤学概论专家讲座,第58页,GCP-,监查员职责,监查目标：,确保临床试验中受试者权益受到保障，,试验统计与汇报数据准确、完整无误，,确保试验遵照已同意方案和相关法规,临床肿瘤学概论专家讲座,第59页,GCP-,监查员职责,监查员职责：,在试验前确认试验负担单位已含有适当条件（人、设备、设施、病源、病种）,全部受试者知情同意书，试验进展情况，确认入选受试者合格,确认全部数据统计与汇报正确完整，全部病例汇报表填写正确，并与原始资料一致,确认全部不良事件均统计在案，严重不良事件在要求时间内作出汇报并统计在案,临床肿瘤学概论专家讲座,第60页,GCP-,监查员职责,监查员职责：,核实试验用药品按照相关法规进行供给、储备、分发、收回，并做对应统计,帮助研究者进行必要通知及申请事宜，向申办者汇报试验数据和结果,应清楚如实统计研究者未能做到随访、未进行试验、未做检验，以及是否对错误、遗漏作出纠正,临床肿瘤学概论专家讲座,第61页,GCP-,统计,没有统计就没有发生,原始病历（门诊病历）：原始文件，数据起源，完整保留,病历汇报表（,CRF,表）：便于数据规范填写，便于统计，便于申办方保留（药品上市后,5,年），,为保护受试者隐私，病例汇报表上不应出现受试者姓名,受试者代码确认表（研究者确认）,临床肿瘤学概论专家讲座,第62页,GCP-,统计,临床试验中各种试验室数据均应统计或将原始汇报复印件粘贴在病例汇报表上,检验汇报上有受试者姓名,日志卡,真实、准确、完整、及时、正当统计数据,没有逻辑错误,异常数据核实,数据修改,临床肿瘤学概论专家讲座,第63页,GCP-,试验药品管理,不能销售,适当包装与标签：仅用于临床试验,统计：运输、接收、分发、回收、销毁,数量：接收、使用、回收、销毁都有数量统计,药品保管：专员管理，适当设施和条件，保管环境统计（温度、湿度）,药品发放：遵照随机标准,剩下药品处理：退回申办者或在申办方参加下监督销毁，作好统计,临床肿瘤学概论专家讲座,第64页,GCP-,临床试验质量确保,资格（机构、人员）,制度（人员职责、工作要求）,规范（技术性要求）,SOP,（工作程序，操作程序），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所确定标准和详细书面规程。,抢救预案,质控（专业质控，医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察）,步骤质控,临床肿瘤学概论专家讲座,第65页,GCP-,多中心临床试验组织管理,共同讨论认定方案,开启会议，中期会议,同期进行临床试验,各中心临床试验样本大小及中心间分配应符合统计分析要求,以相同程序管理试验用药品,临床肿瘤学概论专家讲座,第66页,GCP-,多中心临床试验组织管理,用同一试验方案培训,统一质量控制，试验室检验也可由中心试验室进行,数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序,确保各试验中心研究者遵从试验方案，包含在违反方案时终止其参加试验,临床肿瘤学概论专家讲座,第67页,临床试验基本知识,试验设计,伦理标准,科学标准,对照,随机,重复（样品量）,均衡（各组别非试验原因条件均衡一致）,临床肿瘤学概论专家讲座,第68页,临床试验基本知识,试验设计,探索性试验,确证性试验,临床肿瘤学概论专家讲座,第69页,临床试验基本知识,试验设计,对照类型：,空白对照,抚慰剂对照,阳性药品,剂量对照,临床肿瘤学概论专家讲座,第70页,临床试验基本知识,试验设计,抚慰剂对照,：,目标：克服研究者、受试者、参加评价疗效和安全性工作人员等因为心理原因所形成偏倚,要求：双盲,临床肿瘤学概论专家讲座,第71页,临床试验基本知识,试验设计,抚慰剂对照优点：,能可靠地证实受试药品疗效,可检测受试药,“,绝对,”,有效性和安全性,含有较高效率，只需要较小样本量,能最大程度地降低受试者和研究者主观期望和偏倚,临床肿瘤学概论专家讲座,第72页,临床试验基本知识,试验设计,抚慰剂对照缺点：,伦理学方面,可能中途退出试验，影响试验质量,研究人群无代表性，试验结果通用性就会出现问题,临床肿瘤学概论专家讲座,第73页,临床试验基本知识,试验设计,抚慰剂对照适应范围：,抚慰剂对照不用于急性、重症或有较严重器质性病变患者，惯用于轻症或功效性疾病患者,一个新药用于尚无已知有效药品能够治疗疾病进行临床试验时,加强伦理性，能够对每个受试者都给予一个标准药品治疗,期耐受性试验,临床肿瘤学概论专家讲座,第74页,临床试验基本知识,试验设计,阳性药对照比较类型,优效性检验,等效性检验,非劣效性检验,临床肿瘤学概论专家讲座,第75页,临床试验基本知识,试验设计,阳性药品对照优点：,符合伦理性，能降低因为缺乏药品作用而退出受试者,当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面认识，则更能必定受试药疗效和安全性,临床肿瘤学概论专家讲座,第76页,临床试验基本知识,试验设计,阳性药品对照缺点：,需要较大样本量，才能检出两药之间差异,不能检测受试药,“,绝对,”,有效性和安全性,临床肿瘤学概论专家讲座,第77页,临床试验基本知识,试验设计,阳性药品选择（同类可比，公认有效）,国家正式同意上市,应用广泛、安全性及疗效确切,首先选择作用机制相同产品,其次选择作用机制类似品种,最终选择治疗相同适应症品种,临床肿瘤学概论专家讲座,第78页,临床试验基本知识,试验设计,控制偏倚伎俩：随机化，盲法,临床肿瘤学概论专家讲座,第79页,临床试验基本知识,试验设计,设计类型：,对照类型,平行交叉析因序贯,双盲单盲开放,随机化方法（中心随机，分层随机，区组随机）,单中心多中心,临床肿瘤学概论专家讲座,第80页,临床试验基本知识,试验技术,设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配程序，单盲，双盲,药品编盲,盲底保留,双盲实现,模拟剂要求,双模拟技术,胶囊技术：为到达双盲目标，可将试验用药（包含试验药、对照药、抚慰剂）分别装入外观相同胶囊。但应首先证实药品在装入胶囊后与原剂型药品生物等效。,临床肿瘤学概论专家讲座,第81页,双盲双模拟技术,28,甲组病人,乙组病人,活性药片,抚慰剂片,抚慰剂胶囊,活性胶囊,临床肿瘤学概论专家讲座,第82页,临床试验基本知识,试验技术,紧急揭盲信封，紧急揭盲,临床肿瘤学概论专家讲座,第83页,临床试验基本知识,数据管理,数据录入,盲态审核（,Blind Review,）：在最终一份病例汇报表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态预分析审核，方便对统计分析计划作最终决定,数据锁定,两次揭盲,临床肿瘤学概论专家讲座,第84页,临床试验基本知识,数据分析,意向性治疗标准（,Intention To Treat Principle,）：,是指基于有治疗意向受试者（即计划好治疗）而不是实际给予治疗受试者进行评价处理策略。是能够对结果做出评定最好标准。,全分析集,：是指尽可能靠近符合意向性治疗标准理想受试者集。该数据集是从全部随机化受试者中以最少和合理方法剔除受试者后得出。,符合方案集,：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是由充分依从于试验方案病例子集所产生数据集，是全分析集一个子集,安全性数据集,：安全性与耐受性评价时，用于汇总受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包含全部随机化后最少接收一次治疗受试者。,临床肿瘤学概论专家讲座,第85页,临床试验基本知识,研究对象：入选标准,年纪、性别,诊疗,分型、严重程度,知情同意,临床肿瘤学概论专家讲座,第86页,临床试验基本知识,研究对象：排除标准,疾病类型、严重程度、诊疗,严重心、肝、肾疾病患者,妊娠或哺乳病人,严重合并症、并发症,试验药品禁忌症、过敏,最近3个月参加过其它临床试验,不含有法律能力或法律能力受到限制,研究者认为不适合参加该试验任何其它情况,临床肿瘤学概论专家讲座,第87页,临床试验基本知识,研究者：受试者退出试验标准,病情恶化,病人坚持退出试验,严重不良事件,发生其它可能影响病人治疗结果疾病,服用了该研究禁止药品,主要研究者认为有理由退出,临床肿瘤学概论专家讲座,第88页,临床试验基本知识,剔除：,误诊病例,误纳病例（符合排除标准）,符合入选标准合格病例入选后未用本试验药病例,无治后统计,试验期间受试者使用了本方案关于伴随用药项下要求防止使用影响受试药疗效药品,临床肿瘤学概论专家讲座,第89页,临床试验基本知识,脱落：,未完成临床试验疗程病例应视为脱落，包含病人自行退出（如不愿意继续用药等）及医师令其退出，纳入,FAS,集。有一次用药统计，均应纳入,SS,集，参加安全性分析,临床肿瘤学概论专家讲座,第90页,临床试验基本知识,清洗期,基线,基线数据取得,疗程计算,随访,时间窗,临床肿瘤学概论专家讲座,第91页,临床试验基本知识,观察指标：,主要指标与次要指标,复合指标,全局评价指标,替换指标,测量指标转化为分类指标,结转,临床肿瘤学概论专家讲座,第92页,临床试验基本知识,不良事件（,Adverse Event,），病人或临床试验受试者接收一个药品后出现不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系,严重不良事件（,Serious Adverse Event,），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件,临床肿瘤学概论专家讲座,第93页,临床试验基本知识,临床肿瘤学概论专家讲座,第94页,临床试验基本知识,SAE,统计与汇报,临床肿瘤学概论专家讲座,第95页,临床试验基本知识,主要不良事件：指是除严重不良事件外，发生任何造成采取针对性医疗办法（如停药、降低剂量和对症治疗）不良事件和血液学或其它试验室检验显著异常。,试验室检验异常值处理,有临床意义异常试验室检验随访,临床肿瘤学概论专家讲座,第96页,常提问题：,什么是,GCP,，中英文,我国现行,GCP,是哪年制订,GCP,目标是什么,GCP,关键思想是什么,GCP,宗旨是什么,制订,GCP,依据是什么,什么是研究者手册、,SOP,、监查、稽查、视察、设盲、,CRO,等,GCP,上相关术语,研究者手册包含哪些内容,保护受试者权益基本办法是什么,应该保护受试者哪些权益？,临床肿瘤学概论专家讲座,第97页,常提问题：,受试者参加临床试验可能受益是什么,?,试验方案包含哪些内容,申办方有何职责,研究方有何职责,什么是不良事件、不良反应，他们之间关系，怎样判断,什么是严重不良事件，严重不良事件怎样汇报,什么是主要不良事件,什么是药品注册，化学药品注册分几类,什么是新药,临床试验分几期，各期目标和要求,临床肿瘤学概论专家讲座,第98页,常提问题：,各期临床试验病例数最低要求,临床试验立案有何要求,试验方案由谁制订，怎样确定,伦理委员会审查临床试验方案关键点是什么,伦理委员会组成有何要求,伦理委员会工作程序是什么,应向伦理委员会提交哪些资料,试验药品由谁检验,药检汇报有何要求,抚慰剂需要药检汇报吗,临床肿瘤学概论专家讲座,第99页,常提问题：,药品临床试验在医院怎样运行，在科室怎样运行,各项程序时间先后,试验药品怎样管理,怎样确保临床试验随机,签署知情书后数天才来参加试验，其药品怎样确定,怎样签署知情同意书，知情同意书几份,各级人员工作职责（专业责任人，研究医师，研究护士，质控员等）,PI,有何职责，应在哪些文件上签字）,CRF,几份，应交给谁,填写原始,CRF,表有何要求,临床肿瘤学概论专家讲座,第100页,常提问题：,谁有资格填写,CRF,表,怎样确保药品临床试验质量,监查员哪些工作是正当，怎样接待监查员监查,本专业可能有哪些药品做临床试验，方案设计关键点是什么,知情同意书必须包含哪些内容,临床试验设计类型有哪些,对照类型有哪些,抚慰剂对照有何要求,怎样选阳性对照药（同类可比，公认有效）,双盲试验怎样实现，分几步揭盲，在什么时候揭盲,临床肿瘤学概论专家讲座,第101页,常提问题：,什么叫紧急揭盲，什么情况下紧急揭盲,哪些资料要保留，哪个部门保留，保留多长时间,什么是剔除、什么是脱落，如哪个分析期,依从性,临床肿瘤学概论专家讲座,第102页,我院药品临床试验运行要求,临床试验申请表,试验协议盖章前质量控制表,质控表,.doc,工作,SOP.doc,临床肿瘤学概论专家讲座,第103页,定义：,临床研究是指任何在人体（病人）进行药品系统性研究，以证实或揭示药品作用、药品不良反应及,/,或其吸收、分布、代谢和排泄，目标是确定药品疗效及安全性。,新药临床试验基本概念,临床肿瘤学概论专家讲座,第104页,新药注册分类,化学药品,注册分类为,:1-6,类,（,其中,1,5,类为新药，,1,和,3,类分别含,6,、,4,小类别,）,中药、天然药品,注册分类为,:1-9,类,生物制品,注册分类为,:1-15,类新生物制品,临床肿瘤学概论专家讲座,第105页,药品注册,化学药品注册分类,1.,未在国内外上市销售药品,2.,改变给药路径且还未在国内外上市销售制剂,3.,已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品,4.,改变已上市销售盐类药品酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用原料药及其制剂,5.,改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂,6.,已经有国家药品标准原料药或者制剂,临床肿瘤学概论专家讲座,第106页,药品注册,病例数,注册分类,1,和,2,，应该进行临床试验,临床试验病例数应该符合统计学要求和最低病例数要求；,临床试验最低病例数（试验组）要求：,I,期为,20,至,30,例，,II,期为,100,例，,III,期为,300,例，,IV,期为,例,避孕药：,II,期为,100,对,6,个月经周期随机对照,III,期为,1000,例,12,个月经周期开放试验,临床肿瘤学概论专家讲座,第107页,新药临床试验分期,分期,：,药品研发是一个逻辑性强、试验步骤明确过程，早期小规模研究信息，用于支持规模更大、目标性更强后续研究。临床药品研发常被分为,4,个周期，即,、,、,、,期临床试验，各期临床试验目标和设计是不相同。,新药临床试验,期临床试验,(phase clinical trial),期临床试验,(phase,clinical trial),期临床试验,(phase clinical trial),期临床试验,(phase clinical trial),人体生物等效性试验,临床肿瘤学概论专家讲座,第108页,新药临床试验主要目标,I,期：,初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。,期临床试验,治疗作用,初步评价,阶段,探索,试验药品是否安全有效；,初步确定试验药品目标适应症；,找出试验药品有效剂量范围和最正确治疗方案。,临床肿瘤学概论专家讲座,第109页,新药临床试验主要目标,期,治疗作用和安全性,确证,阶段；,深入确定药品对目标适应症；,最终为药品注册申请取得同意提供充分依据。,IV,期：,新药上市后,应用研究,阶段。其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系以及改进给药剂量等。,临床肿瘤学概论专家讲座,第110页,新药,、,期临床试验特点,期临床试验,以剂量递增探索药品对目标适应症量效关系；,治疗方案可能不确定；,研究对象是选择标准范围相对较窄患者群。,期临床试验,适应症相对固定，治疗方案相对确定；,需要更广泛足够病例，扩大病种或适应症时，每种例数不少于,60,例；,对于预计长久服用药品，长久暴露试验在,期进行。,临床肿瘤学概论专家讲座,第111页,新,药临床试验方案设计关键点,临床试验方案设计科学性和可靠性,(1),实施,随机,分组,(2),合理设置,对照,(3),重视,盲法,设计,临床肿瘤学概论专家讲座,第112页,(1),实施随机分组,a,Randomization,（,随机分组）,随机化过程是临床试验主要一环，其目标是为了确保试验组和对照组均衡性,。,临床肿瘤学概论专家讲座,第113页,(1),实施随机分组,b,随机分组方法,单纯随机（掷币法、随机数字表法）,区组随机（区组随机表）,分层分段均衡随机,临床肿瘤学概论专家讲座,第114页,(2),合理设置对照,a,对照目标与意义,目标：,比较新药与对照治疗结果差异有没有统计学意义。,意义：,判断受试者治疗前后改变是试验药品，而不是其它原因如病情自然发展或受试者机体内环境改变所引发。但两组病人其它条件必须均衡。,临床肿瘤学概论专家讲座,第115页,(2),合理设置对照,b,对照组类型,抚慰剂对照,空白对照,剂量对照,阳性药品对照,能够是一个对照组或多个对照组,临床肿瘤学概论专家讲座,第116页,(2),合理设置对照,c,对照方式,平行对照（,parallel design),交叉对照（,crossover design),临床肿瘤学概论专家讲座,第117页,(3),重视盲法设计,a,盲法意义,最大程度地降低,因为受试者或研究人员了解治疗分配后引发在管理、治疗或对病人评价以及解释结果时出现,偏倚,。,临床肿瘤学概论专家讲座,第118页,(3),重视盲法设计,b,盲法类型,单盲法试验,Single Blind Trial Technique,双盲法试验,Double Blind Trial Technique,双盲、双模拟技巧,Double-blind,，,Double-dummy Trial Technique,临床肿瘤学概论专家讲座,第119页,(3),重视盲法设计,c,盲法实施过程,盲底产生,应急信件准备,盲底保留,揭盲要求,临床肿瘤学概论专家讲座,第120页,新,药临床试验方案设计关键点,(3),统计设计基本要求,临床试验方案中，不但包括临床医学专业知识，还包括生物统计专业知识，所以，一个,规范,、适用新药临床试验方案，应该由临床教授和生物统计教授共同完成。,临床肿瘤学概论专家讲座,第121页,新,药临床试验方案设计关键点,(3),统计设计基本内容,试验设计类型,优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等,随机化分组方法,分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数,数据管理与数据集,统计分析,数据快速、完整、无误纳入汇报，数据管理步骤统计备查,临床肿瘤学概论专家讲座,第122页,新,药临床试验方案设计关键点,(4),伦理设计标准,风险与受益分析,知情通知,伦理审查约定,临床肿瘤学概论专家讲座,第123页,新,药临床试验方案设计关键点,(5),临床试验质量控制和管理,(1,),试验质量控制与确保,(2),试验药品管理,(3),临床试验监查,临床肿瘤学概论专家讲座,第124页,新,药临床试验实施中应注意问题,(1),新药临床试验实施流程,临床试验方案设计,组织和实施,统计与监查,统计分析、总结和汇报,临床肿瘤学概论专家讲座,第125页,新,药临床试验实施中应注意问题,(2),实施流程中注