复合杂合突变导致Stargardt病一家系.pdf

：基金项目：国家自然科学基金项目（）；首都卫生发展科研专项项目（）；中国中医科学院委托项目（）；中国中医药循证医学中心“业务研究室主任专项”（）作者单位：北京，中国中医科学院眼科医院 中国中医药循证医学中心眼科疾病项目组通讯作者：梁丽娜（：）病例报告复合杂合突变导致 病一家系李晓宇梁丽娜先证者女性，岁。因“双眼视物模糊半年”于 年月 日就诊于中国中医科学院眼科医院眼科门诊。患者及家长诉 年前无明显诱因出现双眼视力下降，于当地医院就诊，诊断不详，口服中药治疗，未见明显好转。半年前就诊于北京某三甲医院，诊断为“双眼黄斑变性”。眼科检查：双眼视力均 ，矫正不提高。双眼前节未见明显异常。眼底可见双眼视盘色淡，视网膜血管大致正常，黄斑区见横椭圆形萎缩灶，大小约 （图 ）。相干光层析成像术（，）检查显示双眼黄斑中心凹厚度变薄，右眼更为明显，外核层及椭圆体带消失，左眼中心凹前膜样反射带，双眼视网膜色素上皮层可见颗粒状高反图 先证者双眼眼底相，双眼黄斑区可见椭圆形变性病灶，示右眼，示左眼图 先证者双眼眼底 检查结果，左图为扫描位置，右图为扫描结果。为右眼黄斑区域；为左眼黄斑区域。可见双眼黄斑中心凹神经上皮萎缩变薄，左眼黄斑前膜射（图 ）。询问其家族史，哥哥有相同症状，父母正常。遂对先证者及其父母，哥哥，两个弟弟行基因测序检查。该家系基本信息见表 ，家族系见图 。表 该家系患者基本信息表患者年龄（岁）持续时间（年）视力右眼左眼先证者 ，矫正不提高 ，矫正不提高父亲 母亲 哥哥 ，矫正不提高 ，矫正不提高弟弟 ，矫正 ，矫正 弟弟 ，矫正 ，矫正 图 家系图 测序结果显示该家系 人共检测到 和 个基因异常，共检测到 个突变，见表 。检测出致病基因突变 处，基因 ，基因 和 基因 。先证者父母正常无表型，父亲含有 个突变，即 基因 和 基因 ，母亲含有一个突变 基因 。先证者哥哥与先证者情况相同，先证者两个弟弟含有 个相同的突变 基因 。该家系基因测序图见图 。讨论 病（，）于 年被德国医生 首次发现。该病为常染色体隐性遗传，散发病例相对少见，多于青少年时期发病，进行性中心视力减退，最终可保留较低的周边视力 。（：）患病率约为 ，携带率约为 ，杂合子携带频率较高 ，常见于近亲结婚的后代。眼底病变多表现为双眼眼底可见对称性、位于视网膜色素上皮（临床眼科杂志 年第 卷 期 ，表 该家系突变基因的突变形式序号突变基因染色体位置转录本编号外显子核苷酸变化氨基酸变化变异分类纯合 杂合 ：移码突变杂合 ：错义突变杂合 ：错义突变杂合图 该家系基因检测结果 为先证者测序图：为 基因存在 杂合突变，为 基因存在 杂合突变，为 基因存在 杂合突变；为 先 证 者 父 亲 测 序 图：为 基 因 存 在 杂合突变，为 基因存在 杂合突变；为先证者母亲测序图，基因存在 杂合突变；为先证者哥哥测序图：、同 、；、为先证者两个弟弟测序图，均为 基因存在 杂合突变。由北京迈基诺医学检验所检测，、由北京康旭医学检验所检测。，）水平的多发黄色病灶，黄斑部呈圆形或椭圆形色素紊乱，检眼镜下可见金箔样反光。荧光血管造影在较暗的脉络膜荧光背景下，黄斑区呈现“牛眼”状高荧光或窗样缺损 。有研究发现 患者眼组织中二维甲酸 吡啶 乙醇胺（，）水平升高，认为 是脂褐素的主要有害成分，对光感受器和 具有毒性作用 ，此外光感受器的退化也被认为是其发病机制，以上的 与 基因的异常有关 ，且已在 基因中发现了约 个致病突变 ，其中大部分为错义突变 。年，病中基因缺陷被发现其编码 转运蛋白为 （亦称为 ）。而 基因突变对 病、视锥 视杆细胞营养不良、常染色体隐性视网膜色素变性及年龄相关性黄斑变性存在患病风险 。基因位于 ，全长约 ，含 个外显子，长度为 ，编码 个氨基酸，存在于视杆细胞外段的视盘膜中。视紫质对光的吸收使 顺式 视黄醛异构转化为全反式 视黄醛，在视觉循环中将 视黄基 磷脂酰乙醇胺（）翻转到细胞质侧，使全反式视黄醛重新进入视觉循环 。活性受损会导致 中逐渐积累大量 ，后者引起 产生、溶酶体降解功能障碍、激活补体诱发炎症反应等，继而引起视网膜结构及功能障碍 。国内有研究分析 患者中 基因突变特点，结果显示错义突变占 ，剪切突变占 、缺失及插入突变占 、无义突变占 。另有研究发现，除 外，超长链脂肪酸延伸酶 （）和细胞表面标志物 （）这 个基因突变与 亦关系密切。该家系共发现 个基因突变，基因有 个杂合突变：一个是 突变，导致氨基酸发生移码突变 ，根据 指南，该变异初步判定为致病性变异（）。另一个是在 号核苷酸由鸟嘌呤 变为腺嘌呤 （）的错义突变，导致第 号氨基酸由精氨酸变为谷氨酰胺（）。突变基因是 （），根据 指南初步判定为临床意义未明（），为低频变异，生物信息学蛋白功能综合性预测软件 预测结果为有害。基因 与 基因 尚未在文献数据库报道，本次属于首次发现。本研究中先证者含有上述 个突变基因，其哥哥含有相同的基因突变及表型，父亲含有 基因和 基因中 个突变，但正常无表型，母亲及两个弟弟含有 基因中的个突变，也为正常无表型。因此，可以推测，先证者及其哥哥的临床表型是由复合杂合突变所致，基因 个杂合突变引起的可能性大，但不排除 基因突变也参与致病。目前尚无有效治疗方法，相关研究包括胚胎干细胞来源的 细胞移植治疗，基因治疗，细胞因子治疗，营养补充治疗等 ，但上述治疗技术不成熟或疗效不确切，另外，复合突变给基因治疗带来了更大的挑战。患者常求助于中医治疗，笔者治疗文中主证者，先予驻景丸为主方加减的中药汤剂配合针刺治疗 个月，后间断服用院内制剂启明丸（主要成份为：人参、茯苓、山药、远志、石菖蒲、丹参、郁金、黄精）治疗 个月。干预 年后，患者双眼视力有临床眼科杂志 年第 卷 期 ，时可达 ，自觉双眼视物更加明亮清晰、眼酸胀感消失，视觉质量有所提升。因此，针对 一方面加大分子遗传学研究对致病基因进行早期诊断进行遗传咨询，另一方面加强中医药研究，明确中医药作用及其机制，也能给患者带来新的希望。参 考 文 献 ，（）：，：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），：，：，：，（）：，（）：田露，蒋凤，许可，等 国人 病患者 基因突变分析与表型特征 眼科，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：（收稿：）消息 角膜内皮病 一书出版 皮膜内皮病 是由北京大学第三医院眼科洪晶教授主编的国内外首部专门介绍角膜内皮病的专著，目前已由人民卫生出版社出版发行。本书以编者团队在角膜内皮病诊疗方面多年积累的经验为基础，辅以翔实的文字说明、数百张疾病图片和原创手绘图、多段手术录像，分门别类地描述了该领域内的知识要点。全书分为基础篇、疾病篇、手术篇 个部分。基础篇全面系统介绍了角膜内皮细胞的解剖结构、生理特点、胚胎发育以及针对角膜内皮层的各种检查法，配以图片解析。疾病篇将各种类型角膜内皮病变的特点、诊断方法及治疗措施分门别类进行了详细描述。手术篇介绍各种类型的角膜内皮移植手术，将中国患者的解剖特点和疾病特征进行分析总结，同时结合编者团队的手术经验，将最适合国人特点的手术方法进行了详细解读，以期逐步教会读者处理并发症，让初学者少走弯路。全书 万字，大 开，精价 元。全国各大新华书店、医药书店、当当网、卓越亚马逊网均有销售。如需购买，也可登陆人民卫生出版社网站（：，或联系人民卫生出版社销售部，电话：。人民卫生出版社临床眼科杂志 年第 卷 期 ，