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综述 腹腔加压气溶胶化疗治疗结直肠癌腹膜转移研究进展*曹洪涛王腾飞吴勇杨劭卿刘超慧综述韩振国审校摘要腹膜转移是结直肠癌的常见转移方式，即使进行积极治疗，结直肠癌腹膜转移患者的预后仍较差。近年来，腹腔加压气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）作为一种新的腹腔内化疗方式受到了广泛关注，全球多个国家的研究者开展了大量与 PIPAC 相关的前瞻性研究和临床试验，对于腹膜癌患者来说，PIPAC 已成为一种安全有效的且有前景的治疗方式，多个医疗中心已经将其用于治疗腹膜癌患者。随着 PIPAC 相关的临床证据越来越多，其在临床中的应用越发受到重视。本文就 PIPAC 治疗结直肠癌腹膜转移的理论基础、发展历程、操作流程、适应证、禁忌证、药物方案和临床应用的最新进展进行综述，以期为临床实践和研究提供参考。关键词结直肠癌腹腔加压气溶胶化疗腹膜转移doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230257Research progress in pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for colorectalcancer peritoneal metastasesHongtao Cao,Tengfei Wang,Yong Wu,Shaoqing Yang,Chaohui Liu,Zhenguo HanCorrespondence to:Zhenguo Han;E-mail:Department of General Surgery,Third Hospital of Shanxi Medical University,Shanxi Bethune Hospital,Shanxi Academy of Medical Sci-ences,Tongji Shanxi Hospital,Taiyuan 030032,ChinaThis work was supported by the Natural Science Foundation of Shanxi Province(No.202103021224357)and the 136 Hospital-LevelOpen Fund of Shanxi Bethune Hospital(No.2021YZ07)Abstract Peritoneal metastasis (PM)is a common form of metastasis of colorectal cancer,and the prognosis of patients withcolorectal cancer peritoneal metastases is poor despite active treatment.In recent years,a new method of intraperitoneal chemother-apy-pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy(PIPAC)has received widespread attention.Researchers in multiple coun-tries have carried out many prospective studies and clinical trials based on the belief that PIPAC is a safe,effective,and promisingtreatment for patients with peritoneal cancer.PIPAC has also been used by several medical centers to treat patients with peritonealcancer.With the increasing clinical evidence for PIPAC,researchers are paying more attention to its clinical applications.Here,the the-oretical basis,development history,operation procedure,indications,contraindications,and drug regimen for PIPAC,as well as thelatest progress in its clinical application in the treatment of colorectal cancer peritoneal metastases are reviewed.This review aims toprovide a reference for clinical practice and research.Keywords:colorectal cancer(CRC),pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy(PIPAC),peritoneal metastasis(PM)结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，根据美国癌症学会 2020 年全球癌症统计报告，在全球范围内，其发病率和死亡率分别居第 3 位和第 2 位1。转移性疾病是导致结直肠癌患者死亡的主要原因，其中腹膜转移（peritoneal metastasis，PM）是结直肠癌继肝转移之后第 2 常见的转移部位2-3。根据中国国家癌症中心统计报告，2015 年中国新发结直肠癌患者约 37.63 万例。研究显示，在结直肠癌患者群体中约 11.2%存在PM，即使积极治疗，大多数结直肠癌腹膜转移（colorectal peritoneal metastases，CPM）患者仍在 1 年内死亡4-5。为了改善 PM 患者的预后，国外研究团队提出了腹腔加压气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aero-sol chemotherapy，PIPAC）6。作为一种新的腹腔内给药方式，PIPAC 将药物加压后以气溶胶的形式送入腹腔，使药物直接接触腹膜，作用于癌细胞。目前，近30 个国家的研究者开展了大量与 PIPAC 相关的研究。本文就 PIPAC 在 CPM 中的最新研究进展进行综述，作者单位：山西医科大学第三医院普通外科，山西白求恩医院，山西医学科学院，同济山西医院（太原市030032）*本文课题受山西省自然科学研究面上项目（编号：202103021224357）和山西省白求恩医院“136”院级开放基金项目（编号：2021YZ07）资助通信作者：韩振国 740中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N以期为临床实践和研究提供参考。1理论基础PIPAC 本质上是一种腹腔内化疗（intraperitonealchemotherapy，IPC）方式。IPC 是一种可以使药物直接与腹腔内癌细胞作用，进而杀灭癌细胞的一种治疗方法。其原理包括：1）“腹膜-血浆”屏障能够使腹腔内药物浓度长时间维持在高水平，增加化疗药物对 PM的直接细胞毒性，并减轻全身的不良反应。2）腹腔给药时，化疗药物被肠系膜吸收后经门静脉进入肝脏，可对门静脉内的肿瘤细胞和肝实质内转移灶起到杀灭作用。3）肝脏首过效应能够减少进入体循环的化疗药物，从而减轻药物的全身毒副作用。PIPAC 是一种基于物理原理来优化腹腔内化疗的治疗方式，主要包括：1）以气溶胶的形式改善药物在腹腔内的分布；2）通过建立气腹增加腹内压对抗肿瘤组织间隙液压；3）在给药期间限制腹膜血液循环；4）通过控制腹腔中的环境参数提高药物利用率7。与其他化疗方法相比，PIPAC 具有以下优势：1）耐受性良好；2）不良反应小；3）药物利用率高；4）可诱导对化疗耐药的腹膜癌的组织学消退8；5）治疗过程中可通过腹腔镜检查评估治疗效果，监测病情进展程度，并指导后续治疗9。2发展历程为了提高 IPC 的疗效，2000 年 Reymond 等10研究团队提出了“治疗性气腹”的概念，并在 IPC 的基础上结合气溶胶和压力的物理性质开发了一种新的装置，该装置可以在气腹状态下将药物以气溶胶的形式送入腹腔。但由于该装置存在一定的技术问题，限制了其在临床上的应用。2011 年，该团队第一代装置的基础上研发了第二代装置，新装置不受湿度影响，可以产生持续稳定的气溶胶，并且可以远程操作，在保证手术顺利进行的同时最大限度的保障医务人员的安全等6。此后，这项创新性的技术经历了多次改进，研究者们在常规 PIPAC 的基础上引入不同的概念，开发了静电PIPAC、高温 PIPAC、旋转 PIPAC 和超声 PIPAC 等。为了建立标准化的治疗模式，多个国际专家小组就PIPAC 的操作流程、适应证/禁忌证、治疗方案、治疗模式等组织开展了多次结构化会议11。3操作流程、适应证和禁忌证自 PIPAC 应用于临床以来，随着技术的不断改进，该治疗方式已在多个 PIPAC 医疗中心实现标准化12。PIPAC 的具体操作如下：患者取平卧位，使用两个腹腔镜套管针进入腹腔，建立气腹。首先评估腹水量并抽取腹水进行细胞学检查，如果无腹水，则进行腹腔冲洗后抽取冲洗液进行细胞学检查。然后探查腹腔，记录腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI），并至少取 3 个有代表性的组织进行活检。确认腹腔无泄漏后远程启动 PIPAC，将药物以气溶胶的形式送入腹腔并维持 30 分钟，最后将腹腔内剩余气溶胶通过微粒过滤器排放到封闭的气溶胶废物系统中（图 1）。图 1 PIPAC 的操作流程 由于缺乏大型随机对照研究，PIPAC 的适应证尚缺乏标准，正在进行的一项前瞻性研究（Clinical-trials.gov；NCT03210298）或许有助于确定 PIPAC 的适应证。作为一种可以用于 PM 患者的姑息性治疗方式，目前 PIPAC 主要用于标准化疗失败、对化疗药物产生耐药性、手术无法将病灶全部切除、不良组织病理学类型、合并难治性腹水、不适合细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔热灌注化疗（hyper-thermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的 PM患者。尽管 PIPAC 被认为是一种安全的治疗方式，但是对于预期寿命不足 3 个月、合并肠梗阻、纯全肠外营养、合并失代偿性腹水、同时行胃肠道肿瘤切除、既往对所用化疗药物出现过敏反应的患者禁止接受PIPAC 治疗，此外，存在腹膜外转移、ECOG 评分2分或门静脉血栓形成被认为是 PIPAC 治疗的相对禁忌证13。4药物方案奥沙利铂（oxaliplatin，OX）作为一种标准的化疗药物，通常用于全身化疗来治疗结直肠癌。根据HIPEC 的治疗经验，OX 可以保持较高的灌流液浓度，拥有较强的组织穿透能力。因此，CPM 患者在PIPAC 治疗时通常使用 OX14。关于 OX 经 PIPAC给药（PIPAC-OX）的剂量，Dumont 等15的研究认为重复性 PIPAC-OX 的最大耐受剂量为 90 mg/m2（体表面积），但另外一项研究报告称重复性 PIPAC-OX 在中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N741120 mg/m2治疗时没有出现剂量限制性毒性9。目前，大部分学者建议 PIPAC-OX 的剂量为 9092 mg/m2，此外，为了增加肿瘤组织对奥沙利铂的敏感性，可以在静脉注射 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和亚叶酸钙（leucovorin，L）后接受 PIPAC-OX16。5临床应用下文纳入 19 项研究，每项研究至少纳入 1 例接受 PIPAC 治疗的 CPM 患者，并至少单独提供一项以下结果：并发症、肿瘤反应、生活质量、能否为CRS+HIPEC 提供条件、无进展生存期、总生存期和治疗环境安全性，将所有研究结果进行分组汇总并分析。5.1 并发症有多项研究提供了 CPM 患者在 PIPAC 治疗后出现并发症（CTCAE V4.0）的结果，见表 1。在 2020年之前发表的 3 项研究17-19中纳入 21 例 CPM 患者，共接受 48 次 PIPAC 治疗，其中，4 例患者（19%）发生CTCAE 3 级腹痛，在这 3 项研究中未发生 35 级并发症。Ellebk 等20的研究共纳入 24 例 CPM 患者，结果发现大多数为 1 级或 2 级并发症，发生 1 例（4%）3 级并发症，1 例（4%）4 级并发症。Sieber 等21的研究发现 2 例 CPM 患者发生 4 级严重超敏反应。Tabchouri22等的研究发现 185 次 PIPAC 治疗发生51 次（28%）并发症，包括 7 次（4%）3 级、4 级并发症，有 1 例患者术后死亡。Rovers 等23的研究发现 59次 PIPAC 治疗发生 57 次（97%）1 级或 2 级并发症，4次（7%）3 级、4 级并发症，有 1 例患者术后死亡。Taibi 等16的研究共纳入 131 例 CPM 患者，32 例（34%）在 PIPAC 治疗后发生了 3 级、4 级并发症。此外，Graversen 等24报告的早期数据没有发生严重并发症。在所有接受 PIPAC 治疗的 CPM 患者中，最常见的并发症是 1 级或 2 级腹痛、恶心、肝肾毒性和疲劳，经保守治疗可治愈。由于大多数研究没有按照单纯性 PIPAC 和 PIPAC 联合全身化疗进行分层，不除外由于治疗强度增加致使并发症发生率增高。表 1 CPM 患者在 PIPAC 后出现的与治疗相关的并发症（CTCAE V4.0）相关研究CPM患者（例）评估人数（例）PIPAC次数（次）CTCAE分级（发生次数）12级3级4级5级Taibi等1613113134327a5a0aDemtrder等1717174225400Katdare等183331000Somashekhar等191130000Ellebk等2024247511Siebert等212252Tabchouri等221028018543611Rovers等23202059571a：患者例数 5.2 组织病理学和肿瘤标志物8 项研究16-17,19-20,22-23,25-26单独评估了 CPM 患者接受 PIPAC 治疗后的组织病理学反应。其中 5 项研究19-20,23,25-26共纳入 65 例 CPM 患者，其中 49 例可使用腹膜退化评分（peritoneal regression grading scale，PRGS）评估组织病理学反应，结果发现 28 例（57%）病情好转，14 例（30%）病情稳定，7 例（14%）病情进展。3 项研究19,25-26提到 18 例 CPM 患者中有 4 例接受单纯性 PIPAC 治疗，其中 1 例病情好转，2 例病情稳定，1 例病情进展。3 项研究16,17,22使用肿瘤退缩分级（tu-mor response grading system，TRGS）来评估组织病理反应，其中 1 项研究结果显示 80 例 CPM 患者中 20例（74%）完全或部分缓解22；其余 2 项研究纳入的148 例 CPM 患者中有 53 例可评估，其中 19 例（36%）完全缓解、24 例（45%）部分缓解、5 例（9%）病情稳定，5 例（9%）病情进展。尽管上述研究大多未将患者进行分层，部分研究没有提供评估标准，但研究显示大部分 CPM 患者接受 PIPAC 后肿瘤反应良好。2 项研究23,26评估了 CPM 患者在 PIPAC 治疗前后肿瘤标志物水平的变化。其中 1 项研究26对 15 例患者中至少进行 2 次 PIPAC 的 14 例患者进行评估，其中 4 例患者的肿瘤标志物水平无法确定，剩余 10例患者中 2 例（20%）病情进展，6 例（60%）好转，2 例（20%）稳定。另外 1 项研究23制定了评估标准，对纳入的 20 例 CPM 患者中 19 例治疗前后 CEA 变化进行评估，其中 5 例（26%）病情进展，9 例（47%）好转，5例（26%）稳定。肿瘤标志物水平的降低提示 PIPAC可能降低患者的复发率和转移率。5.3 腹水量、腹水细胞学检查和 PCI3 项研究20,23,26评估了 CPM 患者在 PIPAC 治疗742中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N后的腹水量变化。1 项研究评估了 7 例接受 PIPAC联合全身化疗的 CPM 患者的腹水量，结果发现 4 例（57%）腹水减少，但 3 例（43%）增加26。1 项研究结果显示 7 例 CPM 患者中 3 例（43%）腹水减少，但没有报告其他 4 例的情况20；另外 1 项研究结果显示 16例 CPM 患者中 5 例（31%）腹水减少，3 例（19%）腹水增加，其余 8 例（50%）无明显变化23。因此，难治性腹水作为 PM 患者的核心症状之一，有望通过 PIPAC改善。3 项研究20,23,25评估了 CPM 患者经过 PIPAC 治疗腹水/腹腔灌洗液的细胞检查反应，47 例 CPM 患者接受了 84 次 PIPAC 治疗，可评估的 34 例患者中 10例（29%）由阳性转为阴性，20 例（59%）无变化，4 例（12%）由阴性转为阳性。其中 1 项研究25提到 1 例患者在单纯性 PIPAC 后细胞检查由阳性转为阴性，接受 PIPAC 联合全身化疗的 2 例中 1 例无变化、1 例由阴性转为阳性。2 项研究16,23单独提供了 CPM 患者接受 PIPAC治疗前后的 PCI。Rovers 等23的研究结果显示 16 例至少接受 2 次 PIPAC 治疗的 CPM 患者的中位 PCI由 30 降至 25。Taibi 等16的研究将 131 例患者按照是否在围手术期使用 5-FU/L 分为 2 组，研究发现PIPAC 治疗后患者 PCI 未出现明显进展。在这 2 项研究中可以观察到大部分患者在 PIPAC 治疗后 PCI降低。5.4 无进展生存期和总生存期3 项研究16,23,27报道了接受 PIPAC 治疗后 CPM患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）（表 2）。de Simone 等27的研究结果显示至少接受两次 PIPAC-OX 治疗的 16 例 CPM 患者的中位 PFS为 3 个月，但没有提到从哪个时间点开始计算 PFS。Rovers 等23对 20 例接受过 PIPAC-OX 治疗的 CPM患者中位随访 8 个月后发现中位 PFS 为 3.5 个月。Taibi 等16的研究结果显示 PIPAC+5-FU/L 组中位PFS 为 7 个月、中位总生存期（overall survival，OS）为 13 个月，PIPAC 组中位 PFS 为 6 个月、中位 OS为 17 个 月。8 项 研 究16-17,20,22-23,27-29报 道 了 接 受PIPAC 治疗后 CPM 患者的 OS，其范围为 827 个月（表 2）。其中 6 项研究从接受第 1 次 PIPAC 治疗开始计算，1 项研究从入组时间开始计算，1 项研究没有指定基线时间点。2 项研究由于随访时间短，未达到中位 OS。1 项研究提供了 1 年生存率，6 项研究可通过 Kaplan-Meier 生存曲线估计 1 年生存率，其范围从 30%至 67%不等。从报告的 PFS 和 OS 结果来看，PIPAC 有望延缓肿瘤进展，延长生存期，提高晚期CPM 患者的生存率。表 2 CPM 患者在 PIPAC 后的 PFS 和 OS相关研究CPM患者（例）评估人数（例）PIPAC次数（次）中位时间（月）1年生存率（%）基线时间点随访时间（月）PFSTaibi等161311313437/6b51%/67%b,c第1次PIPACRovers等232020593.530%入组时间8.0（6.413.9）de Simone等272316a32a3OSTaibi等1613113134313/17b51%/67%b,c第1次PIPACDemtrder等171717421565%c第1次PIPAC224Ellebk等202424752160%c第1次PIPAC29（）Tabchouri等2280801851353%c第1次PIPACRovers等23202059830%入组时间8.0（6.413.9）de Simone等272316a32a27Kurtz等281717未达到60%c第1次PIPAC104Sgarbura等296666未达到67%c第1次PIPAC5（511）a：至少接受2次PIPAC的患者结果；b：PIPAC+5-FU/L组和PIPAC组；c：根据 Kaplan-Meier 生存曲线估计 5.5 为 CRS+HIPEC 提供条件5 项研究17,20,23,30-31评估了 CPM 患者在 PIPAC治疗后能否行 CRS+HIPEC。3 项研究20,23,30中 75例 CPM 患者在接受 PIPAC 治疗后无法满足 CRS+HIPEC 的条件，但术中观察到大部分患者的 PCI 降低。Demtrder 等17的研究显示 17 例 CPM 患者中2 例（12%）在 PIPAC 治疗后接受 CRS+HIPEC。Gir-shally 等31的研究显示 6 例 CPM 患者在 PIPAC 治疗后接受 CRS+HIPEC。上述研究显示，对于基线PCI 较高的患者，PIPAC 可以作为 CRS+HIPEC 前的中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N743新辅助治疗，为 CRS+HIPEC 提供条件。5.6 生活质量2 项研究22,32评估了 CPM 患者在 PIPAC 治疗后的生活质量。Tabchouri 等22评估了 20 例 CPM 患者在 PIPAC 治疗后的生活质量，结果显示所有患者的生活质量相对稳定。Lurvink 等32收集了 20 例 CPM 患者在 PIPAC 治疗期间的患者报告结果，结果发现CPM 患者在接受多次单纯性 PIPAC 后可能出现与治疗相关的自限性症状恶化。上述研究显示在 PIPAC治疗期间患者的生活质量相对稳定，并在治疗后有改善的趋势。5.7 环境安全性3 项研究23,33-34通过在 PIPAC 治疗过程中采集多处样本评估了医护职业暴露风险。结果显示，所有样品中都均未检测到 OX。因此，遵守相关安全指南不会增加职业暴露风险。由于尚缺乏统一的治疗标准，现有研究存在一定局限性，如纳入的 CPM 样本量小、治疗方案不统一、大多数研究未分层研究、基线时间不一致、肿瘤反应评估标准不一致等，这都可能影响对研究结果的解释。与传统 HIPEC 相比，PIPAC 将药物以气溶胶的形式送入腹腔后药物在腹腔内分布更均匀、对实体肿瘤渗透性更强、组织药物浓度更高。此外，接受 PIPAC 治疗的患者全身不良反应更少，肿瘤反应更好，但较高的气腹压力和较长时间 CO2气腹可能诱发高碳酸血症，对围手术期患者的机体功能造成一定影响。尽管存在这些局限性，但对于 CPM 患者来说，PIPAC 可以被认为是一种可行的、安全的、有效的、耐受性良好的治疗方式，对患者的生活质量没有明显负面影响。6结语目前大部分研究未分层，妨碍了对并发症、肿瘤反应、生存期等结果的解释，无法与其他治疗方式进行对比。因此根据现有的研究结果，无法明确 CPM患者接受 PIPAC 是否具有额外益处。未来的研究应该注重标准化，鼓励研究者提供基于原发肿瘤、治疗方案及治疗模式的分层结果，进而更准确地解释结果。目前有三项针对 CPM 患者的前瞻性研究正在进行中，分别采用单纯性 PIPAC35、PIPAC 联合全身化疗（Netherlands Trial Register；NL8303）、单纯性 PIPAC或联合全身化疗（Clinicaltrials.gov；NCT03868228）。与所有的新型治疗方法一样，PIPAC 治疗尚缺乏长期结果，目前仍建议在临床试验中进行 PIPAC。尽管 PIPAC 已经在全球多个医疗中心被用于治疗 CPM，但仍应将其视为一种新技术。目前 PIPAC 的最佳治疗方案和治疗模式等尚未达成共识，仍需要大量前瞻性队列研究和随机对照试验的结果来探索验证，并深入分析这些结果以确定将 PIPAC 用于 CPM 患者的最佳适应证和额外益处。本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。参考文献 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.1 Glehen O,Osinsky D,Beaujard AC,et al.Natural history of periton-eal carcinomatosis from nongynecologic malignanciesJ.Surg On-col Clin N Am,2003,12(3):729-739.2 Jayne DG,Fook S,Loi C,et al.Peritoneal 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