氟康唑、利福平与华法林合用致INR异常波动1例.pdf

药物不良反应氟康唑、利福平与华法林合用致 异常波动 例曹青青，徐文俊，刘佳作者单位：江苏省扬州市，江苏省苏北人民医院 扬州大学临床医学院通信作者：徐文俊，：【关键词】异常波动；华法林；氟康唑；利福平；药物相互作用【】抗凝药华法林临床效果较好，作用时间长，价格便宜，广泛用于治疗和预防血栓栓塞性疾病。但其治疗窗窄，个体差异大，药物相互作用多，需要密切监测国际标准化比值（）指导个体化用药，保障患者用药有效性与安全性。本文介绍 例肺部感染合并心房颤动患者应用华法林治疗期间发生 异常波动，探讨抗菌药物对华法林的影响及治疗方法，以期为临床提供参考。病例资料患者，男，岁，因左侧胸背部疼痛 ，发热伴气喘 入院。患者 前无明显诱因出现左侧胸背部疼痛，时有咳嗽，痰少且不易咯出，伴胸闷，于当地医院就诊；前出现发热，体温 ，伴畏寒寒战，活动后气喘，心慌，无心前区疼痛，时有头晕，夜间可平卧，双下肢无浮肿，予镇痛、抗炎、补液等治疗，未见明显好转，为求进一步诊治，前往我院急诊就诊。胸部 提示：左侧液气胸，右侧胸腔积液，邻近肺组织膨胀不全；两肺纹理增多，多发渗出。立即予吸氧、心电监护、抗炎、补液对症处理，拟“肺部感染、液气胸、胸腔积液”收入呼吸科。体格检查：双肺呼吸音低，可闻及湿性音。心率 次 ，第一心音强弱不等，节律不齐，各瓣膜区未及明显杂音，无心包摩擦音。血常规：血红蛋白 ，白细胞 ，中性粒细胞百分比 ，血小板 ；肝肾功能、电解质：白蛋白 ，丙氨酸氨基转移酶 ，尿酸 ；凝血常规：血浆纤维蛋白原 ；二聚体 。心电图：（）心室率快速型心房颤动；（）波改变；（）肢导联 低电压。既往有“心房颤动”病史多年，未予特殊处理；“肝恶性肿瘤”年，行介入治疗 次，目前碘油沉积较好；“糖尿病”病史。诊断：重症肺部感染；液气胸；胸腔积液；肝恶性细胞瘤；低蛋白血症；贫血；型糖尿病；心房颤动。治疗过程患者入院后予哌拉西林舒巴坦 静脉滴注，每 小时 次，经验性抗感染治疗，补充白蛋白、注射胰岛素降糖等支持治疗。入院第 天，左侧行胸腔闭式引流术，见较多脓性液体排出，考虑脓胸可能，术后高热 ，加用替硝唑 静脉滴注，每天次；利奈唑胺 静脉滴注，每 小时 次，防治厌氧菌、需氧革兰阳性菌感染。入院第 天，值 ，二聚体 ，考虑患者合并心房颤动、恶性肿瘤，为体循环栓塞的高危人群，予以低分子肝素 皮下注射，每天 次，抗凝治疗。入院第天，复查胸部 ，提示左侧液气胸较前稍吸收，右侧胸腔积液较前进展，于次日调整引流管位置，见较多脓血性液体排出。入院第 天，患者近日未再发热，血常规及炎性指标较前下降，胸水培养提示大肠埃希菌 肺炎克雷伯杆菌，停用替硝唑。心率增快达 次 ，心电图提示快速型心房颤动，予西地兰 立即静脉注射，后予美托洛尔 口服，每天 次。入院第 天，血小板呈进行性下降，停用利奈唑胺，调整为莫西沙星 静脉滴注，每天次，联合利福平 口服，每天 次。次日复查 ，提示左侧液气胸较前相仿，右侧胸腔积液吸收。入院第 天，针对患者心房颤动，加用华法林 口服，每天 次；地高辛 口服，每天 次。入院第 天，值 ，华法林加量至 睡前口服，患者心率波动 次 ，停止口服美托洛尔。入院第 天，为 ，停用低分子肝临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，素；近期查白细胞反复低值，可能与利福平有关，停用利福平。入院第 天，胸水培养提示热带念珠菌，次日予氟康唑 口服，每天 次。入院第 天，为 。入院第 天，为 ，暂停华法林抗凝。入院第 天，达峰值 。入院第 天，降至目标范围内，重新予华法林 口服，每天次。入院第 天，患者出院，嘱定期复查凝血功能。华法林剂量与 值变化趋势见图 。图 患者华法林剂量与 值变化趋势图 讨论心房颤动为常见且严重的心律失常类型，可导致卒中等血栓性疾病。抗凝治疗是预防卒中的重要措施，心房颤动基层合理用药指南 推荐使用华法林、达比加群酯、利伐沙班、肝素和低分子肝素。华法林为双香豆素衍生物，通过抑制维生素 及其环氧化物相互转化产生抗凝作用。华法林抗凝治疗的安全性和有效性同抗凝效应直接相关，但在不同个体中剂量效应关系差异较大，需密切监测凝血指标。华法林抗凝治疗的中国专家共识 推荐使用 评价华法林抗凝强度，在 抗凝强度最佳，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。当 时，预 防 卒 中 的 作 用 显 著 减 弱；时，出血并发症显著增多，进一步降低脑卒中事件的作用有限 。患者 升高的原因华法林抗凝作用受多种因素影响，包括遗传、饮食、药物及疾病状态等 。本例患者在治疗肺部感染期间发生心房颤动而开始服用华法林，治疗早期 持续偏低，后出现升高，可排除遗传因素。饮食方面，富含维生素 的动物肝脏、绿叶蔬菜、水果、油类、绿茶等会降低华法林抗凝作用，导致 升高。患者在服用华法林期间，饮食习惯未发生改变，可排除饮食因素。疾病状态方面，低蛋白血症、肝肾功能异常、长期腹泻呕吐、缺氧、化疗、发热、甲亢等可能影响华法林抗凝作用 。患者早期有低蛋白血症、发热症状，现已恢复正常；有肝恶性肿瘤，但近期未进行化疗，病情无进展，不是突变因素。药物相互作用是导致华法林抗凝不达标最常见的原因，目前已知多种药物可与华法林相互作用，尤其是抗感染药物、心血管药物和非甾体类抗炎药 。患者在服用华法林第 天停用利福平、低分子肝素，第 天增用氟康唑，第 天 小幅升高，第 天 异常升高至 ，药物的使用或停用与 升高具有合理的时间关系。低分子肝素常与华法林合用，可产生协同效应，增加出血风险，停用该药物不会导致 异常升高。根据说明书和 华法林抗凝治疗的中国专家共识 氟康唑高度可能增强华法林作用，利福平高度可能抑制华法林作用。推测患者 异常升高可能与合用氟康唑、停用利福平有关。氟康唑与华法林：对肝脏代谢酶的抑制作用是氟康唑增强华法林抗凝活性，导致出血风险增加的主要机制 。华法林是由 华法林和 华法林组成的外消旋混合物，华法林主要经 代谢，华法林主要经 和 代谢。氟康唑可抑制 和 ，是 的中度抑制剂，因此合用时可与华法林竞争代谢酶，使华法林代谢减慢，血药浓度升高，抗凝作用增强。已有文献报道，氟康唑与华法林相互作用致 值升高 。赵明等 回顾性分析了合用华法林和氟康唑的患者 例，发现合用氟康唑日剂量 及以上会显著影响华法林抗凝作用，合用 可见 值升高，内相互作用达峰值，值升高 倍多。本例患者情况与文献报道类似，但 升高 倍多（与入院第 天 值 相比），考虑合并使用氟康唑是 升高的主要原因，停用利福平会进一步升高？利福平与华法林：利福平是 酶系的强诱导剂，包括 和 ，可显著增加华法林代谢，抗凝作用减弱。本例患者于利福平治疗第 天开始应用华法林抗凝治疗，在 剂量下（指南推荐中国人初始剂量 ），仍远低于目标范围下限，除可能的遗传因素外，利福平诱导作用不能忽视。停用利福平后，酶诱导作用消失，华法林血药浓度升高，抗凝作用增强。矛盾的是，利福平多次给药后半衰期为 ，理论上停药后即引起 升高，停药 后应对华法林无影响，伴 明显升高，但本例患者入院第 天（利福平停用第 天）仅小幅升高。案例报道显示，利福平对酶诱导作用的时临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，间和程度个体差异大，与华法林合用情况复杂。合并用药期间，华法林剂量可增加 ；停用利福平后，酶诱导作用消失较慢，需逐步降低华法林剂量，至少周时间 值才能再次稳定在目标范围 。因此，在停用利福平后较长一段时间 可能持续升高，不应忽视利福平的影响。患者 升高的处理根据 华法林抗凝治疗的中国专家共识 ，当 升高超过治疗范围，应根据升高程度和出血风险采取不同的处理措施。本例患者 最高为 ，无出血并发症，故停用华法林，每日监测 ，并调整治疗方案。氟康唑可能是引起 异常升高的主要原因，是否可以降低氟康唑剂量，或改用其他对华法林无影响的抗真菌药？赵明等 发现氟康唑与华法林相互作用呈剂量相关性，氟康唑对抗凝作用无明显影响。但临床药师认为本例患者肺部感染严重，需使用足量氟康唑，降低剂量可能使病情加重。如果换药，根据 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识 。念珠菌感染可选择棘白菌素类药物（卡泊芬净、米卡芬净）替代治疗，两种药物均不影响华法林抗凝作用。临床药师认为棘白菌素类价格高，耐药情况未知，患者目前病情也有好转，暂不考虑换药。是否可以换用其他抗凝药物？新型口服抗凝药，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班，在非瓣膜病心房颤动的卒中预防中，疗效优于华法林，严重出血发生率也低于华法林 。但新型口服抗凝药可能与氟康唑相互作用。一项回顾性研究发现，与单用新型口服抗凝药相比，合用氟康唑的患者大出血风险增加 倍 。此外，新型口服抗凝药价格比华法林贵，缺少特异性拮抗剂，又无适宜监测手段进行个体化给药，故换用此类药物需谨慎。临床医师与临床药师讨论，确定维持现有抗感染治疗方案，待 ，从小剂量开始华法林治疗。入院第 天，降至 ，加用华法林 口服，每天 次，并密切监测 。后患者 稳定在 ，无出血症状。入院第 天，患者病情恢复尚可，应患者及家属要求办理出院。患者为老年人，合并糖尿病，发生血栓栓塞风险较大，临床药师告知患者需长期规律服用华法林，并定期监测凝血指标。华法林最好每天固定时间服药，若出现漏服情况可在当日补服，不可在第 天服用双倍剂量；需保持正常饮食，特别是每日绿色蔬菜摄入量应稳定；若出现任何严重疾病，如感染加重、肝恶性肿瘤复发、严重腹泻，可能影响华法林抗凝作用，需立即告知医师。此外，临床药师还告知患者及其家属，出院后如停用抗菌药物，可能导致华法林抗凝疗效不足，应前往心血管门诊就诊，在医师指导下调整华法林剂量。结语近年，华法林与抗菌药物相互作用报道较常见，特别是与三唑类抗真菌药合用，华法林抗凝作用显著增强，临床医师及临床药师应密切关注，保障患者有效、安全用药 。合并使用氟康唑与华法林时，应在用药前 密切监测 ，尽早下调华法林剂量。合并使用利福平与华法林时，可在监测 的同时，缓慢上调华法林剂量；停用利福平后，华法林稳定剂量较使用利福平前可能不同，应密切监测 ，根据 逐步下调华法林剂量。对于出院后仍需长期服用华法林抗凝治疗的患者，临床药师应对其及家属进行华法林用药教育，并在患者出院后尽可能对其进行长期随访，继续抗凝管理。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献 中华医学会，中华医学会临床药学分会，中华医学会杂志社，等心房颤动基层合理用药指南 中华全科医师杂志，（）：中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中华内科杂志，（）：，：，（）：，：，（）：赵森，徐保利，邹明，等 华法林与药物之间相互作用的研究进展 中南药学，（）：，（）：刘瑜新，傅静兰，夏霄彤，等 华法林与唑类抗真菌药物相互作用及其机制研究进展 中国临床药理学杂志，（）：临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，席骏钻 氟康唑增强华法林抗凝活性 例分析 现代医药卫生，（）：王玉，柳杰 例患者服用华法林期间使用氟康唑发生血尿的病例分析 上海医药，（）：，：，（），（）：赵明，梁良，张亚同，等 唑类抗真菌药物对华法林抗凝活性影响的临床分析和比较 中国药物警戒，（）：，（）：孟慧杰，石伟龙，胡永芳 例利福平与华法林相互作用的案例报道及文献分析 中国药学杂志，（）：，：，（）：，：，（）：中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识 中华内科杂志，（）：任小婵，罗选娟，杨欢，等 新型口服抗凝药的临床应用研究进展 中华全科医学，（）：，：，（）：（收稿日期：）（上接第 页）李毛，崔攀，邓雪军 处方前置审核系统对提高我院门诊合理用药水平的影响 中医药管理杂志，（）：，（）：李鑫，廖丽娜，陈燕红，等 处方前置审核系统在门诊处方审核中的应用 实用药物与临床，（）：马祝悦，顾婕，袁红宇 我院 系统前置审核规则优化探讨以钙调磷酸酶抑制剂为例 中国药房，（）：廖丽娜，李鑫，黄菲，等 处方前置审核系统在保障患者用药安全中的作用 中国医院管理，（）：高继兰 处方前置审核系统对我院合理用药水平的作用 饮食保健，（）：何莹，黄晓岚，陈勤朴，等 药师运用处方前置审核对提高某院儿科合理用药水平的影响 中国处方药，（）：申庆利，董根山 基于处方前置审核儿科门诊用药干预及效果分析 医药论坛杂志，（）：陈潞梅，廖丽娜，李鑫，等 药品精细化用法用量规则在我院门诊处方前置审核系统中的开发与实践 中国医药导报，（）：蒲旭花，张海 探讨处方前置审核系统在保障患者用药安全中的作用 临床医药文献电子杂志，（）：，田刚强 浅谈处方前置审核系统在保障患者用药安全中的作用 光明中医，（）：朱孔彩，朱晓虹 处方实时审核及回顾性点评促进门诊处方合理性应用评价 中国药业，（）：梁增冰，赖沛伦，罗玉钊，等 门急诊处方前置审核系统的实施与效果评价分析 智慧健康，（）：，：廖丽娜，李鑫，左静，等 我院在推进处方前置审核系统运行中存在的问题与对策 中国药房，（）：王文鸽，樊锐敏，刘欣，等 某院处方前置审核系统审核门急诊处方的效果和问题分析 中国合理用药探索，（）：谢珊珊，刘松，万瑾瑾，等 药师借助合理用药软件开展门急诊处方前置审核的实践及效果 中国药房，（）：王娟，崔晓辉，姜德春，等 门急诊处方前置审核系统模式的建立对处方质量的影响 临床药物治疗杂志，（）：杜朝阳，史强，邵魏，等 基于前置处方审核系统的儿童专科医院心内科门急诊超说明书用药合理性分析 中国现代应用药学，（）：李帅，薛进，杜娆 处方前置审核系统在某“三甲”儿童医院门急诊抗菌药物精细化管理中的应用与实践 抗感染药学，（）：（收稿日期：）临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，