伏立康唑治疗药物监测方法的建立及其在结核病合并真菌感染患者中的应用.pdf

DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-0014伏立康唑治疗药物监测方法的建立及其在结核病合并真菌感染患者中的应用韩珂卿*1，王子嫣，来永炜，仵倩红*2陕西省结核病防治院，西 安 710100【摘要】目的：建立基于超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定人血中伏立康唑的浓度，并将此法应用于结核病合并真菌感染患者，为该类患者的抗真菌治疗提供参考。方法：色谱柱为 ACQUITY UPLCHSS T3C18 柱（2.1 mm50 mm，1.8 m），流动相为乙腈（A）-水（含0.1%甲酸）（B），梯度洗脱曲线为 6，流速为 0.3 mL/min，梯度洗脱，内标为加替沙星，电喷雾离子源，多反应离子监测模式，正离子模式检测，伏立康唑和加替沙星离子对 m/z分别为 350.138/127.08、376.2/332.1；采用该方法对医院结核患者的伏立康唑血药浓度进行监测。结果：伏立康唑在 0.1021.7 g/mL 浓度范围内与相对峰面积线性关系良好（r0.993 1），稳定性、提取回收率和基质效应相对标准差（relative standard deviation，RSD）6%。结论：基于 UPLC-MS/MS 的方法可以简单、快速、准确地测定人血中伏立康唑的浓度，为真菌感染患者用药的安全性和有效性提供了有力依据。【关键词】伏立康唑；治疗药物监测；超高效液相色谱串联质谱；真菌感染；结核病【中图分类号】R 97；R 52【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1076-05Establishment of Voriconazole Therapeutic Drug Monitoring Method andIts Application in Tuberculosis Patients Complicated with Fungal InfectionHAN Ke-qing*1,WANG Zi-yan,LAI Yong-wei,WU Qian-hong*2Shaanxi Provincial Tuberculosis Prevention and Control Hospital,Xian 710100,ChinaABSTRACTObjective:To establish a method based on ultra performance liquid chromatography tandem massspectrometry(UPLC-MS/MS)to determine the concentration of voriconazole in human blood,and apply this method totuberculosis patients complicated with fungal infection,so as to provide reference for the antifungal treatment of suchpatients.Methods:The chromatographic column was ACQUITY UPLCHSS T3 C18 column(2.1 mm 50 mm,1.8m).The mobile phase was acetonitrile(A)-water(containing 0.1%of formic acid)(B),the gradient elution curve was6,the flow rate was 0.3 mL/min,gradient elution,with internal standard of gatifloxacin,electric spray ion source,multi-reaction ion monitoring mode,positive ion mode detection,voriconazole and gatifloxacin ion pair m/z as 350.138/127.08 and 376.2/332.1 respectively.This method was adopted to monitor the plasma concentration of voriconazole intuberculosis patients of the hospital.Results:Voriconazole within the concentration range of 0.10-21.7 g/mL was ingood linear relationship with the relative peak area(r=0.993 1),and the relative standard deviation(RSD)of stability,extraction recovery rate,and matrix effect was less than 6%.Conclusion:The method based on UPLC-MS/MS candetermine the concentration of voriconazole in human blood in an easy,quick and accurate manner,providing a strongbasis for the safety and effectiveness of medication in patients with fungal infection.KEY WORDSvoriconazole;therapeutic drug monitoring;ultra performance liquid chromatography tandem massspectrometry;fungal infection;tuberculosisAnti Infect Pharm,2023,20(10):1076-1080结核病是由结核分枝杆菌引发的慢性传染病，以肺部感染最为多见，临床上，若患者被及时发现，尽早规范性使用抗结核药物治疗，可取得显著临床疗效；若患者未得到及时规范治疗，病原菌可侵入【作者简介】*1韩珂卿（1988），女，硕士，主管药师【通信作者】*2仵倩红（1973），女，主任医师【电子邮箱】其他脏器导致自身免疫力下降，易出现继发感染，而真菌感染是较为常见的一种，以曲霉菌为多见1-2。伏立康唑是第 2 代三唑类广谱抗真菌药物，对曲霉菌属、假丝酵母属都有良好的抗菌作用。伏抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)韩珂卿，等.伏立康唑治疗药物监测方法的建立及其在结核病合并真菌感染患者中的应用1076注：（a）加入标准品和内标的血浆；（b）空白血浆。图 1系统适应性和专属性试验（a）（b）立康唑药品说明书等相关资料显示，伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 的底物，而临床一线抗结核药物利福平对肝药酶活性有诱导作用，二药联用属禁忌，与临床用药需求存在矛盾。本研究采用血药浓度监测这一手段，优化药物治疗，探讨使用利福霉素类药物进行抗结核治疗的患者如何合理地联用伏立康唑。1资料与方法1.1仪器与试药1.1.1仪器Thermo 三重四级杆串联质谱仪，配有离子喷雾离子化源（ESI）、TSQ ENDURA 3.0Tune 软件和 TraceFinder 4.1 General Quan 软件数据处理软件（Thermo 公司）；U3000超高效液相色谱系统；XJ220A-SCS 型万分之一天平/225SM-DR 型十万分之一天平（Precisa 公司）；VDRTEX-2 型旋涡混合器（其林贝尔仪器制造有限公司）；TGL16M 型台式高速离心机、TDL5M 型台式低速离心机（湖南凯达科学仪器有限公司）。1.1.2试药伏立康唑（EDQMCS，批号 0002aU），加替沙星（中国药品生物制品检定所，批号 130518-200402）；甲醇、乙腈为色谱纯、醋酸为质谱纯，水为娃哈哈纯净水。1.1.3质谱条件离子源，电喷雾离子化源（ESI）；离子喷射电压（IS），3 500 V；离子源温度（TEM），320；源内气体 1（Sheath Gas），35 Arb；源内气体2（Aux Gas），5 Arb。正离子方式检测；扫描方式为多重反应监测（MRM）。1.1.4色谱条件色谱柱为 ACQUITY UPLCHSST3 C18 柱（2.1 mm50 mm，1.8 m），流动相为乙腈（A）-水（含 0.1%甲酸）（B），梯度洗脱曲线为 6，流速为 0.3 mL/min，柱温为 40，进样量为 1 L，内标为加替沙星，具体为 0 min，15%A；1.5 min，60%A；1.8 min，60%A；2 min，95%A；2.5 min，95%A；2.6 min，15%A。1.2方法1.2.1对照品溶液的配制分别精密称取伏立康唑对照品适量，置于 10 mL量瓶中，加 0.5 mL 乙腈溶解，并以 50%乙腈稀释至刻度，即得对照品储备溶液。精密称取加替沙星对照品，用乙腈溶解并稀释至浓度为 4 g/mL 的内标溶液。1.2.2血浆处理方法取血浆样 100 L，加入 20 L的 0.1%甲酸水溶液和 20 L 内标溶液（4 g/mL），再加入 200 L 乙腈沉淀并涡旋 2 min，将样品在 4以 13 000 r/min 离心 10 min。取上清液 200 L 与400 L 0.1%甲酸水溶液混匀后，取 1 L 进样检测。2结果2.1系统适应性和专属性试验伏立康唑的保留时间为 2.15 min，加替沙星的保留时间为 1.24 min，二者分离良好，且在相应的离子通道中，相互之间没有干扰。详见图 1。2.2标准曲线的绘制平行量取 6 份空白血浆 90 L，分别加入对照品系列溶液 10 L，伏立康唑浓度依次为 0.102、0.204、0.407、1.628、3.255、8.138、16.275、21.700 g/mL，按“1.2.1”项下方法处理后，依照“1.1.3”下条件进样测定，以样品与内标峰面积比值（Y）对浓度（x）绘制回归曲线，权重为 1/x，得到回归方程 Y伏立康唑8.892e1x1.079e1，r0.9931，线 性 范 围 为0.1021.7 g/mL。2.3批内精密度与批间精密度试验分别在 90 L的空白血浆中加入低、中、高 3 种浓度的各抗结核药物对照品溶液 10 L，混匀，得ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071077低、中、高 3 种不同浓度伏立康唑的血浆样品，按“1.2.1”项下方法处理，依法测定批内与批间精密度（3 d）。详见表 1。常温 24h 稳定性实测浓度（/gmL1）0.570.035.890.1820.480.75RSD（%）5.442.993.68反复冻融 2 次稳定性实测浓度（/gmL1）0.580.025.810.1821.060.61相对标准差（%）2.983.022.88表 2稳定性试验结果基质效应实测浓度（/gmL1）92.362.4095.623.30102.104.37RSD（%）2.593.454.28回收率实测浓度（/gmL1）98.012.33101.712.28102.224.79相对标准差（%）2.382.244.68表 3基质效应与回收率考察结果批内精密度实测浓度（/gmL1）0.580.035.960.1020.670.75RSD（%）5.161.723.64批间精密度实测浓度（/gmL1）0.580.095.880.4621.111.06相对标准差（%）15.667.805.04表 1批内精密度与批间精密度试验2.4稳定性试验配制低、中、高 3 种不同浓度伏立康唑的血浆样品各 3 份，分别考察室温放置 24 h、经过 2 次冻融后各药品的稳定性，按“1.2.1”项下要求对样品进行处理，测定其药物浓度，见表 2。结果显示，各浓度与0 时刻比较，变化率均6%，提示在上述贮存条件下样品较为稳定，不影响本方法对样本的准确测定。2.5回收率试验与基质效应考察配制药物低、中、高浓度的血浆样品各 6 份，按“1.2.1”项下操作后依法进样，记录峰面积。另取经过预处理的血浆空白基质，向其中加入 3 个相应浓度的对照品溶液进行分析。以每一浓度 2 种处理方法得到的峰面积比值计算提取回收率。另取空白血浆 90 L 置于 1.5 mL 离心管，不加内标，按“1.2.1”项下操作，向获得的上清液中分别精密加入标准溶液和内标溶液，配制低、中、高 3 个浓度水平的样品，取 1 L进样分析，测定各色谱峰面积，求出与对应浓度对照品溶液测得峰面积的比值为基质效应，见表 3。结果提示，伏立康唑在人血浆中的提取回收率和基质效应相对标准差（relative standard deviation，RSD）5.0%，定量过程不受基质效应影响。2.6结核病合并真菌感染患者伏立康唑血药浓度应用上述方法对 2022 年 1 月2023 年 6 月在医院住院治疗的 29 例患者的 33 个标本进行了伏立康唑血药浓度测定。患者均经临床医师诊断需要使用伏立康唑，药物达到稳态浓度后晨起服药前抽取患者静脉血 2 mL 置于含 EDTA 的抗凝管中，及时测定血浆药物浓度。各结核患者伏立康唑血药浓度的个体差异较大，见表 4。本研究中 33 例样品所测血药浓度均为稳态谷浓度。伏立康唑的平均谷浓度为（1.291.31）mg/L，最高谷浓度为 4.30 mg/L，最低谷浓度为 0.03 mg/L。使用伏立康唑但未联用利福霉素类药物的患者平均谷浓度为（2.171.50）mg/L，联用利福霉素类药物的患者平均谷浓度为（0.640.61）mg/L，2 组间经比较其差异有统计学意义（P0.05）。根据 中国伏立康唑个体化用药指南推荐意见，推荐中国人群目标血药谷浓度范围为 0.55 mg/L3-4。以 0.55.0 mg/L 为达标的浓度范围，33 例样品共达标 21 例，联用利福霉素类药物患者的伏立康唑血药浓度达标率为 42.11%（8/19），明显低于未联用患者的达标率 92.86%（13/14）。其中，联用利福平的患者的伏立康唑血药浓度达标率为 80.00%（8/10），ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071078患者患者 1患者 2患者 3患者 4患者 5患者 6患者 7患者 8患者 9患者 10患者 11患者 12患者 13患者 14患者 15患者 16患者 17患者 18患者 19患者 20患者 21患者 22患者 23患者 24患者 25患者 26患者 27患者 28患者 29性别男男男女男男男男男男女女男男男男男男男女男女男男男女男男男年龄（t/岁）3353585253506564248875487587653964258059334571767151346353稳态谷浓度（/mgL1）2.161.691.021.501.002.250.340.481.363.871.031.220.461.093.354.304.224.21.090.530.620.080.070.910.270.030.230.290.030.070.760.281.75维持剂量200 mg，q12h100 mg，q12h100 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h350 mg200 mg，q12h200 mg，q12h100 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h100 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h100 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q12h100 mg，q12h100 mg，q12h200 mg，q12h200 mg，q24h200 mg，q12h100 mg，q12h200 mg，q12h是否合用利福霉素类药物及其名称RFPRFBRFPRFPRFBRFTRFTRFPRFTRFBRFPRFPRFTRFPRFTRFBRFPRFP表 4患者的伏立康唑血药浓度测定结果注：利福平（rifampicin，RFP），利福布汀（rifabutin，RFB），利福喷丁（rifapentine，RFT）；“”为无数值。其平均谷浓度为（0.480.66）mg/L；联用利福喷丁的患者的伏立康唑血药浓度达标率为 20.00%（1/5），其平均谷浓度为（0.880.51）mg/L；联用利福布汀的患者的伏立康唑血药浓度达标率为 50.00%（2/4），其平均谷浓度为（0.760.64）mg/L。患者 26 的利福喷丁换为利福布汀，其血药浓度值从 0.03 mg/L升至 0.23 mg/L；患者 28，停用利福平前和停药 11 d后，其血药浓度值分别为 0.07 mg/L 和 0.76 mg/L；患者 27 和 29，伏立康唑剂量减少或增加，所测得血药浓度值降低或升高，其总体剂量与浓度成正比。3讨论目前国内外测定伏立康唑药物浓度的方法主要为高效液相色谱法（HPLC）和高效液相串联质谱ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071079法（HPLC-MS/MS）5-8，由于 LC-MS/MS 法的专属性、灵敏度、检测效率较高，线性范围覆盖了伏立康唑的有效浓度范围，且在线性范围内线性关系良好，能满足临床进行常规血药浓度监测的需要。伏立康唑通过细胞色素 P450 同工酶代谢，包括 CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的诱导剂可以降低伏立康唑的血药浓度。利福霉素类药物包括利福平、利福喷丁、利福布汀，均是CYP3A4 的强诱导剂，其诱导作用在用药 2 周后最强，可持续到停药 2 周后9。33 例样品中的 19 例使用伏立康唑联用利福霉素类药物的样品中，有11 例血药浓度低于有效范围下限（0.5 mg/L），与相关文献报道1018 例联用利福平和伏立康唑患者中，94.44%患者的伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围下限（1.0 mg/L）一致，若有效范围下限按照文献中的 1 mg/L，本研究 90%患者的伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围下限（1.0 mg/L）。本研究中 1 例结核患者停用利福平前血药浓度值为0.07 mg/L，停药 11d 后，其血药浓度值为 0.76 mg/L；停用利福平后，该诱导作用仍持续 12 周方能使伏立康唑的代谢逐渐恢复至正常水平11,12，与文献报道中利福平对伏立康唑血药浓度的影响时间一致。13 例未联用利福霉素类药物的样品中，仅 1 例血药浓度低于有效范围下限，存在给药剂量不足（100 mg，q12h）。当伏立康唑的剂量从“100 mg，q12h”增至“200 mg，q12h”，其血药浓度从 0.28 mg/L升至 1.75 mg/L，在有效范围内。抗 结 核 药 利 福 平 和 利 福 布 汀 通 过 增 加CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9 酶的活性或提高 P-糖蛋白转运系统的表达，参与多种代谢型和非代谢型药物之间的相互作用。有研究13显示，健康男性口服伏立康唑（200mg，q12h，2 周）联用利福平（600 mg，q24h，2 周）或利福布汀（300 mg，q24h，2 周），伏立康唑的稳态谷浓度显著降低，其曲线下面积（areaunder the curve，AUC）分别降低了 95.5%和 78.2%；在联用利福平时，双倍剂量的伏立康唑也不能恢复到未使用利福平时的药峰浓度（peak concentration，Cmax）、AUC 水平。伏立康唑（商品名为威凡）的说明书中也明确：使用利福平（600 mg，q24h）可使伏立康唑的 Cmax、AUC 分别降低 93%和 96%，禁止二者合用；使用利福布汀（300 mg，q24h）可使伏立康唑的 Cmax、AUC 分别降低 69%和 78%，尽量避免合用利福布汀，除非经权衡后利大于弊。本研究中，联用利福平患者的伏立康唑的血药浓度达标率为20.00%（2/10）低于联用利福布汀的患者为 50.00%（2/4），其平均谷浓度为（0.480.66）mg/L，也低于联用利福布汀的患者的（0.760.64）mg/L。而联用利福喷丁的患者的伏立康唑血药浓度达标率为20.00%（1/5），其平均谷浓度为（0.880.51）mg/L；与文献14中利福平组平均谷浓度显著高于利福喷丁组的结果不一致，可能与例数较少有关，抑或与患者合并用药不同有关。本研究中 1 例患者在进行抗结核治疗中，因伏立康唑血药浓度低，将利福喷丁换成利福布汀，5 d 后测其血药浓度从 0.03mg/L升至 0.23 mg/L，这可能与 CYP3A4 的强诱导剂的诱导作用强弱为利福平利福喷丁利福布汀13有关，但由于样本量有限，还需进一步研究。当结核患者合并真菌感染时，如需同时开展抗真菌和抗结核治疗，鉴于利福霉素类药物与伏立康唑的相互影响，应禁止将伏立康唑与利福平合用，避免前者与利福布汀合用。在停用利福霉素类药物后的 1 周内暂不使用伏立康唑，1 周后先给予患者负荷剂量的伏立康唑，其后调整为维持剂量，同时继续监测伏立康唑的血药浓度。若抗结核方案确需使用利福平，在进行伏立康唑治疗药物浓度监测前提下，利福布汀可替代利福平用于抗结核治疗，可根据其血药浓度监测结果调整剂量，有研究建议伏立康唑的口服维持剂量从 0.2 g，q12h 提高到 0.35 g，q/12h15-16。当采用利福布汀与伏立康唑联用时，建议密切监测患者的全血细胞计数和利福布汀相关的不良反应（如葡萄膜炎）。另一方面，根据抗真菌治疗相关指南推荐，若不考虑曲霉菌属、毛霉菌属，可将伏立康唑更换为无相互作用的棘白菌素类药物，若考虑曲霉菌属、毛霉菌属感染可更换为多烯类药物进行预防或治疗12。临床药师可利用治疗药物监测这一技术手段，结合循证医学证据，利用数据分析有临床意义的药物相互作用的程度，为临床提供可靠的合理用药建议。参考文献1Cao BS,Liang YM,Li XL,et al.Contrast-enhanced sonography of juxtapleural pulmonary tuberculomaJ.J Ultrasound Med,2013,32(5):749-756.2 韩志娟，郑玉兰，黄巧新，等.肺结核患者感染真菌的药敏分析及预防措施J.中华医院感染学杂志，2016，26（20）：4645-4647.3Chen K,Zhang 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