药物化学第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,主讲：张舒婷,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,药物化学第九章二氢吡啶类钙通道阻滞(z zh)药物的分析,第一页，共25页。,学习(xux)要求：,1.掌握：二氢吡啶类药物的基本结构及主要理化性质；结构、性质与分析方法间的关系；铈量法的原理、方法及注意事项。,2.熟悉(shx)：二氢吡啶类药物的化学鉴别反应及有关物质检查的方法；,3.了解：二氢吡啶类药物其他的鉴别试验及含量测定方法、及体内分析中样品的处理方法。,第二页，共25页。,第一节 结构(jigu)与性质,二氢吡啶类药物的基本(jbn)骨架：,第三页，共25页。,硝苯地平,（,nifedipine),尼群地平,（,nitrendipine),尼莫地平,（,nimodipine),一、代表性药物(yow)的结构,第四页，共25页。,一、代表性药物(yow)的结构,尼索地平(d pn)（nisoldipine),非洛地平（,Felodipine),拉西地平（,Lacidipine),伊拉(y l)地平（Isradipine),第五页，共25页。,3.二氢吡啶环氨基(nj)质子解离性,4.稳定性 遇光极不稳定，易发生(fshng)光化学反应,5.,旋光性,6.吸收光谱(x shu un p)特性,2.,硝基的氧化性,1.,二氢吡啶环的还原性,氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法含量测定,二、主要理化性质,第六页，共25页。,第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物(yow)的分析,6.吸收光谱特性(txng),本类药物具有芳环，有明显的紫外吸收特征和红外特征。,药物,溶剂,浓度（,g/ml,）,max,/,min,(nm),吸光度比值,硝苯地平,无水乙醇,15,237,320-335,宽吸收,尼群地平,无水乙醇,20,236,353/303,A,353,/A,302,=2.1-2.3,尼莫地平,乙醇,10,237,尼索地平,无水乙醇,10,237,非洛地平,乙醇,20,238,361,第七页，共25页。,第二节 鉴别(jinbi)试验,一、化学(huxu)鉴别法,（一）与亚铁盐反应(fnyng),二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。,第八页，共25页。,ChP 尼莫地平的鉴别：,取本品约20mg，加乙醇2ml溶解(rngji)后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml，硫酸溶液1滴与氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。,Fe(OH)2 Fe(OH)3(红色(hngs)沉淀）,第九页，共25页。,（二）与氢氧化钠(qn yn hu n)试液反应,ChP 硝苯地平的鉴别：,取本品约25mg，加丙酮1ml溶解(rngji)，加20%氢氧化钠溶液35滴，振摇，溶液显橙红色。,二氢吡啶类药物与碱作用后，二氢吡啶环1,4-位氢可以发生解离，形成(xngchng)共轭环发生颜色变化，可以进行鉴别。,第十页，共25页。,（三）沉淀(chndin)反应,ChP 尼莫地平注射液的鉴别：,取本品适量（约相当于尼莫地平20mg），置分液漏斗中，加乙醚30ml振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴(shu y)上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅拌使溶解，移至试管中，加1%氯化汞溶液3ml，即发生白色沉淀。,第十一页，共25页。,（四）重氮化-偶合(u h)反应,BP 硝苯地平的鉴别：,取本品25mg，加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液（5），温热，加入锌粒，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液（10g/L）5ml，放置2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液（50g/L）2ml，摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L）2ml，即显红色（持续(chx)5分钟以上）。,第十二页，共25页。,二、分光(fn un)光度法,（一）紫外分光(fn un)光度法,ChP 尼群地平软胶囊的鉴别：,避光(b un)操作。取本品的内容物约1g，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在353nm与303nm的吸光度比值应为。,（二）红外分光光度法,第十三页，共25页。,五、色谱法,（一）高效(o xio)液相色谱法,ChP 尼莫地平片的鉴别：,在含量测定项下记录的色谱(s p)图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。,第十四页，共25页。,（二）薄层(bo cn)色谱法,BP 硝苯地平的鉴别：,取本品加甲醇制成每1ml 中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取硝苯地平对照品适量(shling)，加甲醇制成每1ml 约含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以乙酸乙酯-环己烷（4060）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。,第十五页，共25页。,第三节 有关物质(wzh)的检查,二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生(fshng)光化学歧化作用，引入杂质，因此各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPLC法。,第十六页，共25页。,硝苯地平在光照(gungzho)和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物：,杂质(zzh)I：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,杂质(zzh)II：2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,第十七页，共25页。,1.供试液和的制备,2.有关杂质对照品液和的制备,3.色谱条件,填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶;,流动相：甲醇-水（3：2）；,检测波长(bchng)：235nm。,结果：按外标法以峰面积计算，均不得超过0.1%，其他单个杂质的峰面积不得大于对照品溶液中硝苯地平峰面积(0.2%)，杂质总量不得过0.5%。,第十八页，共25页。,Ce4+为黄色，Ce3+为无色，Ce4+可自身作为指示剂，但不够灵敏。,结构、性质与分析方法间的关系；,（一）与亚铁盐反应(fnyng),氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法含量测定,第二十四页，共25页。,伊拉(y l)地平（Isradipine),（一）高效(o xio)液相色谱法,（nifedipine),非洛地平（Felodipine),1%，其他单个杂质的峰面积不得大于对照品溶液中硝苯地平峰面积(0.,（nimodipine),吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以乙酸乙酯-环己烷（4060）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。,2%)，杂质总量不得过0.,BP 硝苯地平的鉴别：,第一节 结构(jigu)与性质,在含量测定项下记录的色谱(s p)图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。,第四节 含量(hnling)测定,一、铈量法,硝苯地平与硫酸(li sun)铈反应的摩尔比为12。,邻二氮菲,-Fe(II),指示剂,终点时（邻二氮菲-Fe(II)指示剂）:微过量的Ce4+将指示剂中的Fe2+氧化(ynghu)成Fe3+，使橙红色配合物离子呈无色，以指示终点的到达。,原理,第十九页，共25页。,第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞(z zh)药物的分析,ChP 硝苯地平的含量测定：,取本品约，精密称定，加无水乙醇50ml，微热使溶解(rngji)，加高氯酸溶液（取70%高氯酸，加水至100ml）50ml、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液（）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液（）相当于的C17H18N2O6。,含量(hnling)计算公式：,第二十页，共25页。,优点：,以Ce(SO4)2标准溶液稳定，长时间放置(fngzh)、曝光、加热不会引起浓度的变化。,Ce4+还原为Ce3+是单电子转移，不是生成中间价态，反应简单，副反应少。,大部分有机物不与Ce(SO4)2作用，不干扰测定。,特别适用于糖浆剂以及片剂等制剂药物的测定。,终点(zhngdin)指示：,Ce4+为黄色，Ce3+为无色，Ce4+可自身作为指示剂，但不够灵敏。,常用邻二氮菲作为指示剂，即稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色配合物离子呈无色，以指示终点(zhngdin)的到达。,如：尼莫地平，尼群地平，非洛地平，硝苯地平采用(ciyng)该法定量。（ChP ）,第二十一页，共25页。,二、紫外-可见分光光度法,ChP 尼群地平软胶囊的含量(hnling)测定,三、高效液相色谱法,ChP 尼莫地平分散片的含量(hnling)测定,第二十二页，共25页。,设计一种(y zhn)容量分析方法测定其含量（名称、原理、溶剂、滴定剂、指示剂、取样量及操作）,第二十三页，共25页。,第五节 体内(t ni)二氢吡啶类药物的分析,氨氯地平分子结构中含有一个手性碳原子，故具有一对光学异构体R-(+)-氨氯地平与S-(-)-氨氯地平，仅S-(-)-氨氯地平具有血管扩张(kuzhng)作用，其中左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的2倍，因此需进行血浆中氨氯地平对映体的手性分离与立体选择性药动学研究。,第二十四页，共25页。,人血浆(xujing)中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法测定：,第二十五页，共25页。,