第六章 拟胆碱药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第六章 拟胆碱药和抗胆碱药,主讲人：赵福爽,但行好事,莫问前程,拟胆碱药、抗胆碱药,1.,M胆碱受体激动,药,2.,N胆碱受体激动,药,3.,M胆碱受体,阻断药,4.N胆碱受体阻断药,任务,1.复习乙酰胆碱的功能,2.乙酰胆碱是如何发挥作用，又是被什么物质分解的,3.什么是拟胆碱药？毛果芸香碱有什么作用？可以治疗哪些疾病,4.新斯的明是什么药物？主要治疗哪些疾病？,一、胆碱酯类,（choline esters）,乙酰胆碱（ACh，Acetylcholine）,内源性神经递质，M样作用、N样作用；,极易被体内AChE,（胆碱酯酶）,水解；,不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；,作用广泛,，,选择性差，无临床实用价值（工具药）,乙酰胆碱,【,药理作用】,一、M样作用,（为主）,1、心血管系统,1）血管舒张,激动血管内皮细胞的M,3,受体，导致EDRF（NO）释放,激动突触前膜M受体,NA释放减少,2)心率减慢（负性频率）,3)传导减慢：房室结、浦氏f的ERP延长，传导减慢,4)心肌收缩力减弱（负性肌力）,ACh对,心房,的抑制大于心室,（心室肌抑制原因：Ach激动交感神经突出前膜M受体，NA释放减少）,5)缩短心房不应期,2、平滑肌兴奋,胃肠、泌尿道、支气管、子宫等。,3、腺体分泌增加,唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体、,消化道腺体等。,4、眼睛,瞳孔缩小、眼内压降低、调节痉挛。,二、N样作用,（大剂量）,1、N,N,受体兴奋,全部植物神经节兴奋；嗜铬细胞的N,N,受体兴奋,肾上腺素释放,1）,胃肠、膀胱平滑肌兴奋，腺体分泌增加,2）心脏兴奋，小血管收缩，血压升高。,2、N,M,受体兴奋,骨骼肌兴奋,二、生物碱类,（一）毛果芸香碱,（polocarpine,匹鲁卡品),从毛果芸香属植物中提取的生物碱，,为叔胺类化合物，,其水溶液稳定。现已能人工,合成。,【药理作用】,选择性激动M 受体，可引起全部M样作用。对眼及外分泌腺作用更为明显。,1、对眼的作用,(1),缩瞳,(2),降低眼内压,(3),调节痉挛,兴奋瞳孔括约肌上的M受体，,使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。,房水循环途径,睫状体产生-进入后房-越过瞳孔到达前房-再从前房的小梁网进入Schlemm管-然后通过集液管和房水静脉-汇入巩膜表面的睫状前静脉-回流到血循环,兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，前房角间隙扩大，房水易于回流，降低眼内压。,虹膜,睫状肌,悬韧带,瞳孔小，视野小，视近物清楚，调节痉挛瞳孔大，视野大，视远物清楚，调节麻痹,2、对腺体的作用,较大剂量使腺体分泌增加，,以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。,【临床用途】,1、青光眼,闭角型（充血性）青光眼：,前房角间隙狭窄,开角型（单纯性）青光眼早期：巩膜静脉窦血管硬化,2、虹膜炎：与扩瞳药交替应用，防止虹膜与,晶状体粘连,3、颈部放疗后的口腔干燥,（,激动M受体，腺体分泌,）,4、阿托品中毒的抢救,（抗胆碱药）,降低眼内压,缩瞳,【不良反应及注意事项】,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过,大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的,症状。可用阿托品对抗。,滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产,生副作用。,N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine，尼古丁）,烟草中提取,兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应,临床价值有限，仅具有毒理学意义,第,二,节,抗,胆碱酯酶,胆碱酯酶：真性胆碱酯酶(AChE),假性胆碱酯酶(BChE)血浆,AChE通过下列三个步骤水解ACh：,1、ACh+AChE复合物,2、复合物(裂解)胆碱+乙酰化AChE,3、乙酰化AChE(水解分离)乙酸+AChE,【作用机理】,抗胆碱酯酶药+AChE复合物,复合物水解较慢,AChE活性受抑制,ACh增多或堆积产生拟胆碱作用。,药物分类,易逆性抗AChE药,难逆性抗AChE药,一、易逆性的抗胆碱酯酶药,常用药物:,新斯的明、,吡斯的明,毒扁豆碱（依色林）,依酚氯铵 安贝氯铵,加兰他敏、地美溴铵,新斯的明,【作用机制】,新斯的明+AChE复合物,AChE二甲胺基甲酸,裂解、水解较慢,AChE活性降低、,ACh增多产生药理作用,【药理作用】,1、对,骨骼肌,的兴奋作用,最强,抑制AChE,直接激动N,M,受体,（骨骼肌细胞膜）,促ACh释放,2、对,胃肠道、膀胱,平滑肌的兴奋作用,较强,3、其他：对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌的作用,较弱,【药理作用】,表现出M和N样作用。,对骨骼肌兴奋作用 胃肠、膀胱平滑肌 心血管、眼、腺体、支气管平滑肌,【临床应用】,1.重症肌无力；,（,骨骼肌兴奋,）,2.术后腹气胀、尿潴留；,（,胃肠膀胱平滑肌兴奋,）,3.阵发性室上性心动过速；,（,心脏M2受体，抑制作用,）,4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱,（,骨骼肌兴奋，收缩,）,其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%90%,。,重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。,重症肌无力患者全身骨骼肌均可受累，可有如下症状,（1）,眼皮下垂,、视力模糊、复视、斜视、眼球转动不灵活。（2）,表情淡漠,、苦笑面容、讲话大舌头、构音困难，常伴鼻音。（3）,咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难。,（4）,颈软、抬头困难,，转颈、耸肩无力。（5）抬臂、梳头、,上楼梯、下蹲、上车困难,。,重症肌无力患者,【不良反 应】,过量：胆碱能危象。,（,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力）,2.禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用,胆碱能危象,各种生理、病理或药物因素,，如新斯的明过量、有机磷农药中毒等原因，,导致乙酰胆碱在神经-肌肉接头处蓄积过多，持续作用于乙酰胆碱受体,，使突触后膜持续去极化，复极过程受阻，神经-肌肉接头发生阻滞，信号传递障碍，,除有呼吸困难等呼吸肌麻痹症状外,，尚有毒蕈碱样中毒症状和烟碱样中毒症状，,如呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率减慢、肌肉震颤、痉挛和紧缩感等,。,可逆性抑制胆碱酯酶Ach蓄积拟胆碱作用,应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。,比毛果芸香碱快、强、持久（12天）,毒性反应较大，CNS症状较明显,（二）毒扁豆碱（physostigmine,依色林,eserine）,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用,降低眼内压,降低眼内压,作用机理,(+)虹膜括约肌MR,直接作用,(-)AChE,间接作用,用途,青光眼,青光眼,起效,30-40min,5 min,作用维持,4-8 h,1-2天,刺激性,弱,强,浓度,12%,0.,2,5%,性质,稳定,不稳定，易分解，避光,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,二、难逆性抗胆碱酯酶药,-,有机磷酸酯类,，与AChE不可逆性结合,【分类】,（1）农药及环境杀虫剂,强毒：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等；,低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等。,（2）化学武器：沙林、塔朋、梭曼等war gases。,【中毒途径】,胃肠道,呼吸道,皮肤,粘膜,急性中毒：轻度M样症状,中度M+N症状,重度M+N症状+中枢症状,1.M样症状,眼：缩瞳、视力模糊、眼痛。,腺体:分泌,流涎、出汗。,呼吸困难：支气管收缩、分泌、肺水肿等。,消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。,泌尿道兴奋：小便失禁,心血管：心率减慢，血压下降。,【中毒表现】,2.N样症状,激动N,N,R（）节后胆碱能神经M样症状,（）节后NA能神经NA,血压,激动N,M,R骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐麻痹。,呼吸机麻痹死亡,中枢症状：兴奋抑制：烦躁不安、谵语、抽搐,昏迷、呼吸抑制等。,慢性中毒,多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。,【中毒表现】,【急性中毒的解救原则】,移离现场，去除污染衣物,经皮中毒：,用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；,对经口中毒者：,可用2碳酸氢钠或1盐水反复洗胃，然后再用,硫酸镁导泻。,眼部中毒：,2碳酸氢钠或1盐水冲洗数分钟。,1清除毒物，避免继续吸收,敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,2、对症治疗,维持呼吸道通畅,抗惊厥,抗休克,3、使用解毒药物,阿托品（主要对抗M样症状）,AChE复活药（主要对抗N样症状和中枢症状）,【阿托品】,解毒作用及原理,竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征；,因对N受体作用不明显，故在中度和重度中毒,患者，须与胆碱酯酶复活药并用。,用法,尽早、足量、反复使用阿托品化,竞争性阻断M受体阻断药,阿托品化：口干，皮肤干燥，心率在100次/分左右，体温略高37.3-37.5，瞳孔扩大，颜面潮红，肺部啰音消失，须维持阿托品化1-3d。,【解毒药物的应用原则】,联合用药,尽早用药,足量用药,重复用药,拟胆碱药的分类及各类代表药物,乙酰胆碱的药理作用：M、N样作用,毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用,抗胆碱酯酶药物的作用机理,有机磷酸酯类中毒的诊断及防治,【小结】,支气管哮喘，机械性肠梗阻，尿路梗阻患者禁用,新斯的明可以兴奋肠平滑肌和逼尿肌，机械性肠梗阻使用新斯的明，肠平滑肌兴奋，会加重肠梗阻,逼尿肌兴奋，会加重尿路梗阻。,新斯的明同样可以兴奋支气管平滑肌，如果存在支气管哮喘，支气管平滑肌兴奋，会使呼吸道更加狭窄，加重支气管哮喘的表现,传出神经系统的生理功能,去甲肾上腺素能神经兴奋,胆碱能神经兴奋,心脏：兴奋,抑制,血管：收缩,扩张,支气管平滑肌：,舒张,收缩,胃肠平滑肌：,舒张,收缩,膀胱,平滑肌,：,舒张,收缩,瞳孔：散大,缩小,汗腺：手心脚心分泌,全身分泌,骨骼肌：收缩(,2,受体),收缩,胆碱受体,M1,去甲肾上腺素（NA）分泌减少、胃酸分泌增多、中枢兴奋等,M2,心肌收缩力减弱、传导减慢、心率减慢,。,M3,胃肠壁、膀胱壁、支气管,平滑肌收缩,、胃肠与膀胱,括约肌舒张、瞳孔缩小、血管扩张以及腺体分泌增多等,。,N受体激动效应：,神经节兴奋，骨骼肌收缩,血管收缩，心率减慢，胃肠平滑肌收缩，腺体内分泌增加，瞳孔缩小,肾上腺素受体,1受体激动时,引起血管收缩、胃肠和膀胱括约肌收缩和瞳孔开大等,2,激动时引起胰岛素分泌减少、NA释放减少、血管收缩以及血小板聚集等,1激动时引起,心肌收缩力增强、传导加速、心率加快,2激动时引起,支气管平滑肌松弛,、,冠状血管和骨骼肌血管平滑肌舒张,、,糖原分解,3位,于脂肪组织、引起脂肪分解,毛果芸香碱：临床用于青光眼的治疗,新斯的明：重症肌无力，术后肠麻痹,