化疗药给药次序.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,联合化疗的合理应用,reasonable application of combined chemotherapy,联合用药的原则,生化原理,根据药物作用于不同生化过程，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果,.,药代动力学,根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的。,细胞周期增殖动力学,采用序贯或同步应用,CCSN,和,CCNSN,药物分,别打击细胞周期不同阶段,给药次序研究,VCR MTX,VCR,可减低,MTX,从细胞外流，使细胞内,MTX,浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用,CF 5-Fu,CF,在体内转变为,CH2-FH4,，与,TS,及,dUMP,形成的三联复合物，从而加强了,5-FU,作用,IFO DDP,减少,IFO,的毒性,传统药物方案,BCNU CTX,（急性白血病）,DDP 5-Fu,DDP,可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强,5-Fu,的作用,MTX 5-Fu,序贯性抑制,DNA,合成,MTX CF,对抗,MTX,的毒性,传统药物方案,5-Fu MMC,MTX,Ara,-C,（急性白血病）,MTX,4h,ASP,（,MOAP,方案治疗,ALL,）,Ara,-C ADM/MIT,传统药物方案,Rydell,R,et al.,Arch,Otolaryngol,Head Neck,Surg,.,1990,116(10):1172-6.,Higashihara,J,et al.,Gynecol,Oncol,.,1993 Feb;48(2):171-9.,Akutsu,M,et al.,Leukemia.,2002 Sep;16(9):1808-17.,Aguayo,A,et al.,Cancer.,1999 Oct 1;86(7):1203-9.,Fountzilas,G,et al.,Leukemia.,1990 May;4(5):321-4.,紫杉类联合方案,PTX DDP/CBP/,奈达铂,PTX 5-FU,ADM/EPI PTX/TXT,避免影响,ADM,的代谢从而,降低毒性,Boisdron,-,Celle,M,et al.,Bull Cancer.,2000 Aug;87 Spec No:30-3.,Pentheroudakis,G,et al.,Med,Oncol,.,2006,，,23(2):147-60.,Tanaka R,et al.,Cancer,Chemother,Pharmacol,.,2005,56(3):279-85.,Kano,Y,et al.,Br J Cancer.,1996 Sep;74(5):704-10.,Dombernowsky,P,et al.,Semin,Oncol,.,1997,24(5,Suppl,17):S17-15-S17-8.,Danesi,R,et al.,Clin,Pharmacokinet,.,1999,37(3):195-211.,Zoli,W,et al.,Breast Cancer Res.,2005;7(5):R681-9.,Itoh,K,et al.,Clin,Cancer Res.,2000 Oct;6(10):4082-90.,Zeng,S,et al.,Clin,Cancer Res.,2000 Sep;6(9):3766-73.,Akutsu,M,et al.,Eur,J Cancer.,1995 Dec;31A(13-14):2341-6,.,长春碱类联合方案,NVB 5-fu/UFT,，,机制可能与,NVB,可诱导,TS,（胸苷酸合酶）抑制有关。,NVB,24h,GEM,VLB DDP,可增加细胞内,DDP,的积聚，从而增加细胞毒作用,Matsumoto S,et al.,Int,J,Oncol,.,2004,，,25(5):1311-8.,Zhang M,et al.,Int,J,Radiat,Oncol,Biol,Phys.,2004 Feb 1;58(2):353-60.,Cemazar,M,et al.,J,Pharmacol,Exp,Ther,.,2002 Jul;302(1):337-43.,健择联合方案,GEM,4h,DDP,增加细胞内,DDP,积聚，增加细胞毒作用。也与抑制,DNA,合成，,S,期的阻滞有关。,EPI,GEM,会增加对,DNA,的损伤从而产生协同作用。,Topotecan,GEM,可能与诱导减少,Akt,磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶,dCK,表达有关。,GEM PTX/TXT,但不能同时给药，可产生拮抗作用。,ADM-PTX,24h,GEM,，而,ADM-PTX,48h,GEM,，使细胞停滞到,G1-S,期，易受到药物杀伤。,Van,Moorsel,CJ,et al.,Eur,J Cancer.,2000 Dec;36(18):2420-9.,Voigt W,et al.,Clin,Cancer Res.,2000 May;6(5):2087-93.,Padron,JM,et al.,Anticancer Drugs.,1999 Jun;10(5):445-52.,Zoli,W,et al.,Clin,Cancer Res.,2004 Feb 15;10(4):1500-7.,Giovannetti,E,et al.,Br J Cancer.,2005,92(4):681-9.,Robinson BW,et al.,Semin,Oncol,.,2004,31(2,Suppl,5):2-12.,Zoli,W,et al.,Int,J Cancer.,1999 Jan 29;80(3):413-6.,CPT-11,联合方案,CPT-11 NVB,，,可产生相加作用，而序贯应用均会发生拮抗作用。,CPT-11,Raltitrexed,可产生协同作用，相反则拮抗。,CPT-11 PTX,均可产生可产生相加作用，而同时应用会发生拮抗作用。,CPT-11 VP-16,，,CPT-11,可以增加细胞内,TOPO-2,表达，使,TOPO-2,抑制剂,(VP-16),的细胞毒性,增强。,Gauvin,A,et al.,Anticancer Res.,2002 Mar-Apr;22(2A):905-12.,Jackman,AL,et al.,Eur,J Cancer.,1999 Mar;35,Suppl,1:S3-8.,Kano,Y,et al.,Cancer,Chemother,Pharmacol,.,1998;42(2):91-8.,雷替曲塞联合方案,雷替曲噻,5-FU,雷替曲噻,24h,LFV 5-FU,，,可产生显著的协同作用,MTX,雷替曲噻，,雷替曲噻,DDP,可协同作用，相反则拮抗,喜树碱类 雷替曲噻,Kano,Y,et al.,Oncol,Res.,2000;12(3):137-48.,Caponigro,F,et al.,Clin,Cancer Res.,1999 Dec;5(12):3948-55.,Kano,Y,et al.,Jpn,J Cancer Res.,2001 Jan;92(1):74-82.,Kano,Y,et al.,Jpn,J Cancer Res.,2000 Apr;91(4):424-32.,Jackman,AL,，,et al.,Eur,J Cancer.,1999 Mar;35,Suppl,1:S3-8.,培美曲塞联合方案,培美曲塞,PTX,但不能同时给药。与调控细胞周期，诱导凋亡，增强,dCK,的表达有关。,培美曲塞,GEM,产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，增强脱氧胞苷激酶表达。,Kano,Y,，,et al.,Cancer,Chemother,Pharmacol,.,2004,，,54(6):505-13.,Giovannetti,E.,Clin,Cancer Res.,2004,10(9):2936-43.,Tesei,A.,Clin,Cancer Res.,2002 Jan;8(1):233-9.,Tonkinson,JL,et al.,Cancer Res.,1999 Aug 1;59(15):3671-6.,异环磷酰胺联合方案,PTX IFO,叠加或协同作用。,IFO DDP,可产生最大的抗肿瘤作用，而,IFO DDP,，则产生拮抗作用。,Vanhoefer,U,et al.,Semin,Oncol,.,2000 Feb;27(1,Suppl,1):8-13.,托泊替康,(TOPO-I),联合方案,托泊替康 美法仑,托泊替康,BCNU,托泊替康,DDP,Cheng MF,et,al.,Oncol,Res.,1994;6(6):269-79.,VP-16(TOPO-II),联合方案,VP-16 PTX,可产生协同作用，而二者同时应用则产生拮抗作用。,VP-16 DDP,，,且口服给药,比静脉给药更佳,Perez EA,et al.,Cancer,Chemother,Pharmacol,.,1998;41(6):448-52,Carney DN,et al.,Cancer.,1991 Jan 1;67(1,Suppl,):299-302.,TOPO-I,和,II,联合方案,Dox,T,具有潜在的协同细胞毒作用，但临床研究中发现，其联合细胞毒作用非常有限。,T,VP-16/ADM,，,可产生协同细胞毒作用，,但疗效无显著差异。,XK469 VP-16,，,topoII,-,抑制剂可上调,topoII,-,，并增强,topoII,-,的细胞毒作用。,Penson,RT,et,al.,Gynecol,Oncol,.,2004 Jun;93(3):702-7.,Cheng MF,et,al.,Oncol,Res.,1994;6(6):269-79.,Lopez R,et,al.,Eur,J Cancer.,1994;30A(11):1670-4.,Mensah,-,Osman,EJ,et,al.,Mol Cancer,Ther,.,2002 Dec;1(14):1321-6,.,相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中的作用也不尽相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，因此仍存在个体化的问题。,目前，,时辰药理学,研究发现机体对药物的耐受性或疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性。,多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进一步开展临床研究。,存在的问题,