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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,类风湿关节炎早期诊断与治疗,方勇飞,第三军医大学西南医院风湿病中心,2010,年,12,月,10,日,类风湿关节炎,(rheumatoid arthritis,RA),是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。主要,表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。,概 述,病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。,女性多发，男女患病比例约,1:3,。可发生于任何年龄，以,30,50,岁为发病的高峰。我国大陆地区的,RA,患病率约为,0.2,-0.4,。,骶髂关节,髋关节,颞颌关节,颈椎小关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,跖跗关节,早期常累及的关节,晚期可累及的关节,关节受累表现,Symmetrical synovitis:Wrist,MCP,PIP,Ankle,，,Knee,经典,RA,手：天鹅颈、钮孔花、槌状畸形,梭形肿胀,天鹅颈样畸形,尺侧偏斜,峰谷畸形,不断进展加重,爪形趾，腓侧偏斜,踇外翻畸形、仰趾畸形,Baker,s cyst,腘窝囊肿,关节外表现,RA,病程特点,:,起病与病程,60-70%,10%,30%,RA,病情进程特征,Adapted from Kirwan JR.,J Rheumatol.,2001;28:881886.,Severity(arbitrary units),0,Duration of Disease(years),5,10,15,20,25,30,Inflammation,Disability,Radiographs,RA,临床表现谱,疾病进展,关节外表现,轻度,症状,疼痛,晨僵,多滑膜炎,功能受限,全身症状,疲劳,不适,发热,继发性纤维肌痛,抑郁,结节,间质性肺疾病,干燥综合征,重度,发病率,&,病死率,功能受损,疼痛,残疾,合并症,并发症,外科手术,住院治疗,死亡,软组织肿胀,骨量减少,间隙狭窄,关节破坏,关节强直关节畸形,中度,Onset,诊治程序,是否为滑膜炎,建立诊断,确定程度和预后,确定治疗方案,目标治疗,判断思路,1.临床表现及体征为主,受累关节（腕、,PIP、MCP、,肘、颞颌）,晨僵、皮下结节、全身表现,2.辅助化验为辅,常规检查：血常规、肝肾功等,炎性指标：,ESR,、,CRP,等,自身抗体：,RF,、,APF,、,AKA,、,P68,、,CCP,抗体等,遗传标记：,HLA-DR4/DR1,等,3.辅助检查为重要补充,X,线、关节超声、关节核磁、核素扫描等,血清学早期诊断：自身抗体,1956,年,RF,1964,年,APF,1979,年,AKA,1989,年 抗,RA33,抗体,1993,年,APF,和,AKA,的靶抗原为,filaggrin,1994,年 抗,Sa,抗体,1998,年,AFA,（抗,filaggrin,抗体）,2000,年 抗,CCP,（抗环瓜氨酸肽抗体）,ELISA,检测抗,CCP,抗体,抗,CCP,抗体对,RA,的敏感性是,46.6%,抗,CCP,抗体对,RA,的特异性是,96.6%,抗,CCP,抗体与,APF,、,AKA,、,HLA-DR4,相关，它的出现与病情严重及预后不良有关。,抗,CCP,抗体、,APF,、,AKA,不完全重叠，可以互相补充。,CCP,抗体对,318,例未分化关节炎的预示性,符合,ACR RA,诊断标准（,%,）,一年后 二年后 三年后,CCP,（,+,）,57(83),62(90),64(93),（,n=69,）,CCP,（,-,）,46(18),60(24),63(25),（,n=249,）,ACR 2004.50:709,五种自身抗体对,RA,诊断价值分析,抗 体,特异性,%,敏感性,%,抗,CCP,抗体,96.63,46.60,APF 91.57 48.67,抗,Sa,抗体,91.55 36.68,AKA 89.01 44.13,1:32 RF 72.43,61.93,1:64 RF 80.25 51.38,1:128RF 90.53 32.57,其他,RA,血清学指标,抗,Sa,抗体：免疫印迹法检测，质量不稳定，有研究证实其属于,“,CCP,”,家族。,抗,RA33/36,抗体：免疫印迹法检测，不特异，稳定性差。,RF,：特异性较差,RA,的影像学诊断,普通,X,线,超声,明确关节积液，滑膜炎症。,CT,显示骨侵蚀、破坏、死骨,超声：滑膜炎,Cuomo,G.et al.Rheumatology 2009 48:1414-1417;doi:10.1093/rheumatology/kep250,早期发现骨赘,RA,的影像学诊断,MRI,对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度,放射性核素显像,99m,Tc,标记人,IgG,的显像能显示早期滑膜炎,早期,RA,关节,X,线及,MRI,表现,MRI,监测病情发展,发病时,1,年后,放射性核素显像,诊治程序,是否为滑膜炎,建立诊断,确定程度和预后,确定治疗方案,目标治疗,RA,的,ARA1987,年分类标准,晨僵,1h/,日 ,6W,三个以上关节肿 ,6W,腕、掌指及近端关节肿 ,6W,对称性关节肿 ,6W,皮下结节,X,线改变,RF,阳性（,1/32,）,对,RA,早期诊断的关注,现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）,RA,进展快，致残致死率高,有一个治疗机会窗口（起病,3,个月内）,可控制性（完全缓解）,治疗总是延迟,早期,RA,的概念,6,个月,10,至少一个为小关节,5,血清学抗体检测,(0-3),RF,或抗,CCP,均阴性,0,RF,或抗,CCP,至少一项低滴度阳性,2,RF,或抗,CCP,至少一项高滴度阳性,3,滑膜炎持续时间,(0-1),6,周,0,6,周,1,急性期反应物,(0-1),CRP,或,ESR,均正常,0,CRP,或,ESR,增高,1,6,分或以上,肯定,RA,诊断,ACR/EULAR,2009,年,RA,诊断标准,2009RA,分类标准同,ACR87,标准的区别,排除其它疾病为前提,强调抗,CCP,抗体和,RF,增加了,CRP,和,ESR,废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎,不再把,“,持续,6,周,”,作为必要条件,诊断,RA,必备的条件,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛）、超声、,MRI,排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节和第一跖趾关节,中大关节指肩、肘、髋、膝和踝关节,小关节指掌指关节（,MCPJ),、近端指间关节（,PIPJ,）、第一指间关节（,1st IP,）、跖趾关节,2-5,（,MTPJ 2-5,）、腕关节,鉴别诊断：常见关节炎的特点,鉴别项目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,发病年龄,(,岁,),性别,(,男,:,女,),起病方式,关节受累,小关节,对称性,晨僵时间,骶髂关节炎,X,线,对称性,眼受累,心脏受累,皮肤,/,指甲病变,感染与发病,RF,HLA-B27,青中年,1:3,慢,100%,对称,长,可有,30%,可见,有关,+,中老年,1:11.5,慢,不定,不定,短,40,3:1,慢,25%,非对称,有,100%,对称,30%,10%,有关,+,40,9:1,急,90%,非对称,70%,不对称,30%,10%,常见,有关,+,16,1:1 1.3,不定,90%,不定,可有,50%,不定,20%,少见,不常见,可能,+,青中年,1:1,不定,95%,非对称,可有,20%,不对称,偶尔,少见,100%,无关,+,青中年,1:1,慢,70%,非对称,3.2,且,5.1,5.1,简化的疾病活动度指标,(SDAI),0.1-86.0,11,11,且,26,26,临床疾病活动度指标,(CDAI),0-76,10,10,且,22,22,RA,疾病活动度指标,(RADAI),0-10,4.9,#,患者活动评分,(PAS,）或,PASII,0-10,5.3,常规患者评估指标数据,(RAPID),0,30,12,Saag KG,et al.Arthritis Rheum(Arthritis Care 59:762-4.,影响预后的重要评估指标,为合理选择治疗方案，临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些,预后不良的因素,功能障碍（如,HAQ,残疾指数）,关节外表现（如类风湿结节、血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）,血清中自身抗体（,RF,和,/,或,CCP,）和,HLA-DRl,DR4,是否阳性,影像学骨侵蚀,诊治程序,是否为滑膜炎,建立诊断,确定程度和预后,确定治疗方案,目标治疗,RA,的治疗原则,早期治疗：,有效治疗的窗口期,联合用药,方案个体化,功能锻炼,病人教育,治疗时机,:,越早越好,RA,需要早治疗,Juan Aken et al Ann Rheum Dis 2004;63:274-279,平均,SHARP,评分,月,0,12,36,24,48,0,2,4,6,8,10,12,早治疗,n,97,，,SSZ,或,CQ,延缓,5,个月治疗,n,109,，,NSAIDs,6,个月,类风湿关节炎药物治疗,NSAIDs,肾上腺糖皮质激素,改变病程药,(DMARDs),生物制剂的靶向治疗,(targeted therapy),其它,NSAIDs,作用机制,COX,的进展,20,世纪,90,年代初：,COX,包括,COX1,及,COX2,常用于治疗,关节炎,的,NSAIDs,分类,英文,每日总剂,（,mg,）,每次剂量,（,mg,）,半衰期（,h,）,次,/d,丙酸衍生物,布洛芬,ibupro,f,en,2,1200-3200,400-,600,3-4,萘普生,naproxen,14,5,0,0-1,0,00,2,50-50,0,2,洛索洛芬,loxoprofen,1,.,2,180,60,3,苯酰酸衍生物,双氯芬酸 diclofenac,2,75-,150,25-50,3-4,吲哚酰酸类,吲哚美辛 indometacin 3-11,75,25,3,舒林酸,sulindac,18,400,200 2,阿西美辛 acemetacin,3,90-180,30-,60,3,吡喃羧酸类,依托度酸,etodolac,8.3,400-1000,400,-1000,1,常用于治疗,关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（,mg),每次剂量（,mg),半衰期（,h),次,/d,非酸性类,萘丁美酮,nabumetone 241000-2000,1000,1-2,息康类,炎痛喜康,piroxicam 30-86 20 20 1,烯醇酸类,美洛昔康,meloxicam,20,15,7.5-15,1,磺酰苯胺类,尼美舒利,nimesulide2-5,400,100-200,2,昔布类,塞来昔布,c,elecoxib,11200-400,100-200,1-2,依托考昔,etoricoxib 22 120 120 1,NSAIDs,的不良反应,胃肠道,肾毒性,凝血障碍,其他,:,肝功能 过敏 心脑血管,NSAIDs,的使用注意,注重,NSAIDs,的种类、剂量和剂型的个体化；,尽可能用最低有效量、短疗程；,一般先选用一种,NSAID,。应用数日至,1,周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用,2,种或,2,种以上,NSAIDs,；,对有消化性溃疡病史者，宜用选择性,COX-2,抑制剂或其他,NSAID,加质子泵抑制剂；,老年人可选用半衰期短或较小剂量的,NSAID,；,心血管高危人群应谨慎选用,NSAID,，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；,肾功能不全者应慎用,NSAIDs,；,注意血常规和肝肾功能的定期监测。,NSAIDs,的使用注意,国际指南推荐处方,NSAIDs,时要平衡患者利益与危险因素,guidance.nice.org.uk/download.aspx?o=289065,Ann Rheum Dis published online 17Oct 2006;doi:10.1136/ard.2006.062091,需要服用一种,NSAID,的,OA,或,RA,病人,病人是否有胃肠道危险因素？,使用传统,NSAIDs,，例如：,Ibuprofen,Naproxen,Diclofenac,病人是否有心血管危险因素？,选择性,COX-2,抑制剂不能先于传统,NSAIDs,，在心血管疾病病人或在服用小剂量阿司匹林的心血管疾病病人中常规使用。慎重使用传统,NSAIDs,或选择性,COX-2,抑制剂,病人是否有胃肠道危险因素？,否,是,病人是否有心血管危险因素？,否,是,优先选择传统,NSAIDs,，禁用选择性,COX-2,抑制剂,病人是否有心血管危险因素？,病人是否有心血管危险因素？,否,是,选择传统,NSAIDs,胃肠保护剂（,GPA,）或选择性,COX-2,抑制剂,糖皮质激素,观念的转变,:,不主张用,早期小剂量维持,(2,年,),作用,:,减轻炎症（减少炎症细胞聚集、白三烯及前列腺素产生、抑制,IL-1,、,IL-6,和,TNF-a,分泌）,适应症,:,早期,RA(,小剂量,7.5 10mg/d),，,RA,合并血管炎等关节外表现（,30mg/d,），,严重单关节炎（关节腔注射）,慢作用药的概念及种类,它是一组机制迥异，起效慢，停药后作用消失亦慢的一类药物,氨甲喋呤,硫唑嘌呤,环磷酰胺,青霉胺,金制剂,雷公藤,环孢素,A,羟氯喹,柳氮磺氨吡啶,来氟米特,骁悉,反应停,RA,常用,DMARDs,用法（,）,200mg 2,次,/,日,1000mg 2-3,次,/,日,7.5-20mg,每周,20-10mg 1,次,/,日,25mg,皮下注射每周,2,次,3-8mg,静注,8,周一次或,3-5mg,静注,4,周一次,50-150mg/,天,2,6,月,1,3,月,1,2,月,4,12,周,数天,12,周,数天,4,月,2,3,月,HCQ,SASZ,MTX,LEF,Etanercept,Infliximab+MTX,AZA,维持量,起效时间,RA,常用,DMARDs,用法（二）,250-750mg/,天,3mg 2,次,/,日,25-50mg,肌注，,2-4,周一次,100mg 2,次,/,日,2.5-4mg/kg/,日,每周一次，共,12,周,3,6,月,4,6,月,3,6,月,1,3,月,2,4,月,3,月,青霉胺,金 口服,金 肌注,环孢素,金葡萄蛋白,A,免疫吸附,维持量,起效时间,应用慢作用药的目的及原则,改善症状，控制病情发展，阻止不可逆的骨改变，保护关节功能，提高生活质量。,早期诊断及应用慢作用药，治疗方案和用药剂量的个体化；风险疗效比；经济负担。,联合用药原则,2-3,种以上的二线药,联合用药在不同环节阻断免疫反应,联合用药副作用不相加,因人而异选择联合药物的相加,MTX,为基础，联合似疗效好,SASP,HCQ,LFT,CSA,生物制剂,Xn,？,MTX,以,甲氨喋呤,为配伍中心,Xn:CTX,，,AZA,，雷公藤，火把花根,RA,生物制剂靶向选择,T,细胞,B,细胞,TNF,IL-1,IL-6,植物药制剂,1,、雷公藤,雷公藤多甙,10mg,20mg,tid,饭后服,不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高,2,、白勺总甙,常用剂量为,600 mg,，每日,2,3,次。对减轻,关节肿痛有效。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。,3,、,青藤碱,20,60 mg,，饭前口服，每日,3,次，可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。,RA,的外科治疗,滑膜切除术,人工关节置换术,其他软组织手术,关节融合术,心理和康复治疗,教育,注重心理治疗,治疗方案的选择和疗效评定应结合患者精神症状的改变,EULAR,推荐治疗方案,1 RA,治疗的时机：,RA,一经诊断就应使用传统的,DMARDs,治疗。,2 RA,治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般,3-6,个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每,1-3,月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。,3,对于活动性,RA,患者，,MTX,应作为治疗方案中首选的,DMARDs,药物之一。,4,如,MTX,禁忌或不能耐受，其他可以作为,DMARDs,首选的药物包括,SASP,、来氟米特、注射金等。,5,未使用过,DMARDs,药物的患者，可以考虑单药使用传统的,DMARDs,药物。,6,糖皮质激素可与其它,DMARDs,药物联合短期应用于初始治疗阶段。,7,生物制剂使用（,1,）：如最初,DMARDs,方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统,DMARDs,药物。,8,生物制剂使用（,2,）：对,MTX,或其他传统,DMARDs,疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选,TNF,抑制剂，并与,MTX,联合使用；,9,当一种,TNF,抑制剂治疗无效时，可选用另一种,TNF,抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、,IL-6,受体单抗。,10,难治性,RA,患者并对生物制剂和传统,DMARDs,有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素,A,、环磷酰胺等药物治疗。,11,尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个,RA,患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。,张文、赵岩,.,中华内科杂志，,2010,12,如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减 生物制剂，特别是生物制剂与其他传统,DMARDs,联合使用时。,13,如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量,MTX,或其它传统,DMARDs,。,14,有预后不良因素存在的患者，应考虑,MTX,和生物制剂联合治疗。,15,在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。,张文、赵岩,.,中华内科杂志，,2010,诊治程序,是否为滑膜炎,建立诊断,确定程度和预后,确定治疗方案,目标治疗,RA,治疗的最终目标,：,诱导,RA,完全缓解,美国,FDA,指南中的定义,2,缓解,(,无药缓解,),：,ACR,缓解标准,+,无放射学损害的进展,并且,在,不用药之下,连续维持,6,个月,完全临床缓解,(,用药缓解,),：,ACR,缓解标准,+,无放射学损害的进展,并且,在,用药之下,维持,6,个月,Pinals RS,et al.Arthritis Rheum.,1981,;24:1308-15.,FDA.February,1999,.www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.,访问日期,:2008-04-09,美国风湿病学会,(ACR),制订的的临床缓解标准（,1981,年）,1,无疲劳感,无关节痛,无关节压痛或关节活动痛,无关节肿胀或腱鞘肿胀,晨僵,15,分钟,血沉正常,(,魏氏法,女性,30mm/h,男性,2.4,且,3.7,高活动性,3.7,临床缓解,1.6,均值,=3.1,SD=1.2,DAS,在,RA,人群的高斯分布图,ACR,Br J Rheumatol 1996,DAS28,、,SDAI,与,CDAI,之间一致性较好,推荐,7,：在确定治疗方案时，除考虑疾病活动性评分外，还应当考虑患者骨结构改变和功能损害的情况,应每年对患者进行,X,线检查，患者在达到预期的治疗目标，例如低度疾病活动度后，如果关节的损害依然在进展，则应考虑加强治疗,MRI,或超声等可用于判断关节损害程度的检查同样适用,推荐,8,：达到预期的治疗目标后，应使患者在 随访中病情稳定在这一目标水平,病情持续缓解有效地阻止关节进一步损害,疾病活动度的反复变化可能再次导致骨质破坏的发生,减少,DMARD,剂量或延长用药间隔时间应十分慎重。,达到缓解并停用,DMARD,后，病情一旦复发，使患者再次达到缓解的难度将是停药前的两倍。,推荐,9,：疾病活动度评估方法和治疗目标的选择，可能受到共存疾病、病人因素或用药风险等因素的影响,其他合并疾病或个人因素可能影响复合指标中一些变量,共存疾病如慢性感染、肝肾功能不全、心衰等,对于合并其他疾病者，应调整治疗目标,推荐,10,：应适度地告知患者治疗的目标以及在风 湿科医生监测下所制定的治疗方案是什么,医患沟通极为重要，应该告诉患者,为什么选择当前的治疗目标,可供选择的治疗方案有哪些,为达到目标而即将采用的治疗方案是什么,对风湿科医生的挑战：,告知早期,RA,患者需要接受积极强化治疗,告知症状较轻的,RA,患者需要调整治疗方案,传统,DMARD,与生物制剂,DMARD,治疗,RA,的推荐,（,EULAR,）,第,1,步,诊断,RA,（,ACR87,或,ACR/EULAR 2010),使用来氟米特、,SASP,或注射金,使用,MTX,没有,MTX,禁忌证,有,MTX,禁忌证,第,1,步失败,:,转入第,2,步,否,在,3-6,个月内达标,是,继续原方案,短期联合低或高剂量糖皮质激素,第,2,步,第,1,步治疗失败,单独使用第,2,种传统,DMARD,或,联合治疗,(,糖皮质激素,),加用,TNF,拮抗剂,有预后不良因素,无预后不良因素,第,2,步失败,:,转入第,3,步,无,在,3-6,个月内达标,是,继续治疗,高滴度,RF/,抗,CCP,病情高度活动,早期骨破坏,否,在,3-6,个月内达标,第,2,步治疗失败,转换其它,生物制剂,在,3-6,个月内达标,是,继续治疗,否,第,3,步,生物制剂,传统,DMARD,总结,RA,的早期诊断有赖于临床医师注意识别,RA,早期症状、体征，必要时早行超声、,MRI,、,ECT,扫描等影像学检查，以及血清相关抗体，特别是抗,CCP,检查；,早期治疗，特别注意识别并筛选出预后不良的,RA,患者，尽早选用较强化疗方案；,RA,治疗的最终目标是诱导,RA,完全缓解，目标治疗可以改善,RA,患者的疗效，带来更多的益处。实现目标治疗的主要途径是,密切随访，严密监控，不断根据疾病活动度调整治疗方案。,谢谢,