NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的防治,抑酸还是胃粘膜保护？,吴斌,中山大学附属第三医院消化科,Division of,GI,Department of Medicine,Brigham and Womens Hospital,Harvard Medical School,NSAIDs,的临床使用情况。,NSAIDs,相关性胃肠粘膜损伤。,NSAIDs,相关性胃肠粘膜损伤的防治,抑酸还是胃粘膜保护？,阿司匹林,与胃粘膜糜烂,急性,(1-2,周,)/,慢性,(4-6,周,),黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂,阿司匹林服用后,15-30min,内可出现急性胃粘膜损伤,Aalykke,C,Lauritsen,K.Best Practice 15(5):705-22.,4,4,NSAIDs-Induce GI injuries,NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries,临床疾病谱,胃、十二指肠粘膜损伤（,UGIE,）,肠粘膜损伤,小肠,大肠,胃肠道安全性是,NSAID,的百年难题,5,5,NSAIDs,相关,UGIE,临床特点,内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差,无症状或无痛,1536%,多无预警症状，以并发症起病,58%,低剂量,ASA,无消化道症状,志愿者内镜检查,发现糜烂或溃疡病变占,48%,6,6,77%,9%,14%,235,例活动期,PU,心血管疾病,52.4%,脑血管疾病,42.6%,Japan,Mizogami.H,2004,Arthritis53%,，,RA15.6%,common cold6.3%,headache6.3%,abd.pain6.3%,非甾体类抗炎药,（,Non-Steroid Anti-,Inflammtory,Drugs.NSAID,S,),应用广泛。用,量,仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,NSAIDs,的作用,NSAID,s,除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制,DNA,合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬,胃肠道和肾副作用常见,流行病学调查结果显示，使用,NSAIDs,的人群，,25%,出现胃肠道副作用，,15%,20%,长期服用者可出现溃疡，每年约,2%,4%,服用,NSAIDs,者甚至可出现严重胃肠道并发症,(,包括溃疡出血、穿孔、梗阻,),。,美国每年因,NSAIDs,诱发胃肠损伤而死亡的人数高达,16500,。,NSAIDs,胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的,30%,40%,。在美国，每年用于治疗,NSAIDs,胃肠副作用的费用就高达,40,亿美元。因此提高,NSAIDs,胃肠道安全性一直是人们研究的热点。,NSAIDs,的用处,防治心脑血管疾病,防治风湿性疾病,防治肿瘤,感冒、头,痛,NSAIDs,分类,美国,FDA,确认的,NSAIDs,分成三类：,(1),乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林,(2),非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等,(3),非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等,根据化学结构不同，可分为：,(1),水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠,(2),吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力,(3),吡唑酮类：如保泰松,(4),灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林,(5),丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生,(6),其它：如炎痛喜康,NSAIDs,分类,消化性溃疡并出血,血小板功能不良,急性肾功能衰竭（易感者）,水钠潴留致水肿,药物性肾病（止痛药相关性）,过期妊娠和分娩抑制,过敏,NSAIDs,的主要副作用,服用,NSAID,人群中，,15%-30%,可患消,化性溃疡病其中胃溃疡占,12%,30%,，,十二指肠溃疡占,2%-19%,NSAID,使溃疡,合并出血，穿孔等并发症发生的危险性,增加,4-6,倍,消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（,2008,，黄山）,中华消化杂志，,2008,，,28,（,7,）,447,450,NSAIDs,的主要消化道副作用,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,NSAIDs,溃疡,内源性,PG,缺乏,胃高动力状态,中性粒细胞活化,微循环紊乱,直接粘膜毒性,内源性,PG,缺乏,PG,缺乏是由于,NSAID,抑制环氧合酶引起。,COX,是催化产生,PG,的酶，有,COX-1,、,COX-2,和,COX-3,三种形式,COX-1,为,组成性表达酶,，可产生维持正,常生理功能所需要的,PG,而保持胃黏膜完整性,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,内源性,PG,缺乏,COX-2,为,诱导性表达酶,，在生长因子或细,胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程,目前认为,NSAIDs,的解热、镇痛、抗炎作用,与抑制,COX-2,有关，多种不良反应与抑制,COX-1,有关，选择性,抑制,COX-2,可减少胃肠道损害等,不良反应,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,NSAID,对黏膜的直接毒性作用,NSAID,多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈,脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮,细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加,在细胞内接近中性的环境中，药物离解度,增加，形成大量的,H,+,，可直接产生细胞毒作用,，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,NSAID,对黏膜的直接毒性作用,NSAID,也可以在胃腔内形成大量的,H,+,，,与黏液层中的,HCO,3,-,作用产生,CO,2,削弱黏液,对胃黏膜,HCO3,-,的保护屏障，使胃黏膜易于,被,H,+,、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因,子破坏,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,胃的高动力状态,除阿司匹林外，所有的,NSAID,在引发溃,疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力,状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠,部位，可引起中性粒细胞增加,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,胃的高动力状态,NSAID,引起胃动力升高的机制还不清楚,，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷,走神经,-,胆碱能机制介导,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,中性粒细胞的作用,NSAID,黏膜损伤的局部有大量中性粒细,胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然,，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发,生，但可从整体上降低损伤程度,NSAIDs,相关性胃粘膜损伤的,发病机制,现有的,NSAIDs,：,发炎、疼痛,Pain,inflammation,二十四碳烯酸,Arachidonic,Acid,环氧化酶,Cyclooxygenase,（,COX,1,、,2,）,前列腺素,Prostaglandins,保护胃肠粘膜,Maintaining,integrityof,Gl,mucosa,维持肾脏、,血小板正常功能,Maintaining normal kidney,And platelet functions,抗炎,antiinflammatory,镇痛,analgesic,破坏胃肠粘膜,Gl,damage,损坏肾脏,kidney damage,NSAID,损害的系统作用,NSAID,微血管损害,ICAM-1,前列腺素合成,粘液、表面磷脂,中性粒细胞粘附,成,纤维细胞生长,HCO,3,-,分泌,微血管缺血,胃粘膜血流量,上皮修复,自由基增加,粘膜损害,NO,iNOS,eNOS,nNOS,NSAIDs,胃肠损害的局部作用,胃内,pH 70 Years,Use of steroids,13.5,9.0,7.0,6.4,5.6,2.2,An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.,Third Canadian Consensus Conference,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,65,岁患者,:,风险增加,25,5390,人使用,NSAIDs,或小剂量,ASA(75mg/d);PU,并发症发生率,Annual incidence per100 000 population,population,All patients,Taking aspirin,Taking NSAID,S,All ages,255 390,10.6,2.5,4.0,ages65,216 273,6.6,1.1,2.5,ages,65,39 117,32.7,10.7,12.0,OR,（,95%CI,）,5.0,10.1,4.7,P-value,0.001,0.001,0.001,A.S,Taha,et al.A.P.T.2008;878-85,美国因,NSAIDs,诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达,16,500,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,宫颈癌,哮喘,恶性黑色素瘤,NSAID,相关胃肠道并发症,白血病,糖尿病,AIDS,死亡人数,45,000,40,000,35,000,30,000,25,000,20,000,15,000,10,000,5,000,0,ARAMIS,资料库最新统计显示，因,NSAID,诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人,死亡率,/10,万,Singh G.and Ramey D.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16,1.,粘液,HCO,3,-,屏障,2.,上皮层屏障,3.,胃粘膜血流,4.,免疫细胞,-,炎症反应,5.,修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃,上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO,3,-,HCO,3,-,HCO,3,-,HCO,3,-,HCl,HCl,酸和胃蛋白酶 胃内,PH 1-2,粘液层的厚度,PH,梯度,碳酸氢盐分泌,粘膜血流,PG,提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,厚度：平均,180,m,呈连续性分布,主要成分,:,保护作用：,润滑与机械保护,阻止细菌,抗,H,+,反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混,上皮表面粘液凝胶层,粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次,:,粘液,-HCO,3,-,屏障,H,+,+,HCO,3,-,减慢,H,+,扩散,形成,pH,阶差,表层,:,糖蛋白,次层,:,磷脂,防御修复第二层次,:,上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型）,胃上皮细胞之间紧密连接,胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质,持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落,50,万个，,2-4,日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层,HE,染色,运输氧、养分、胃肠,激素,维持胃粘膜的,结构功能与更新,促进粘液生成和分泌,防御修复第三层次,:,胃粘膜血流,胃粘膜血流,(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,防御修复第三层次,:,胃粘膜血流,胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，,摄取壁细胞产生的,HCO,3,-,，,运输至,上皮细胞分泌入粘液层,如酸或其他损伤因子反流入粘膜，,将引起神经介导的,GMBF,升高，对,限制损伤促进修复意义重要,前列腺素,(PGs),、一氧化氮,(NO),、,降钙素基因相关肽,CGRP,能,显著增,加,GMBF,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,巨噬细胞,/,肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应,炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的“氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次,:,免疫细胞,-,炎症反应,Normal Mild Moderate Marked,EGF,(Epidermal Growth Factor,表皮生长因子,),：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠,Brunner,腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞,(ulceration-associated cell lineage),能合成并分泌,EGF,，,在局部与,EGF,受体结合，促进上皮修复,防御修复第五层次,:,修复重建因子,防御修复第五层次,:,修复重建因子,早期修复,:,损伤后数分钟，,EGF,促进损伤周边,(,愈合带,),上皮细胞移行覆盖创面,晚期修复,:EGF,促进上皮细胞分裂、分化、增殖,完成再上皮化,；,促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体,bFGF,(basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。,溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并,释放,bFGF,，促进肉芽组织内,新生血管生成,防御修复第五层次,:,修复重建因子,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；,非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种,类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：,其它防御修复因子,:,三叶肽,TFF1,遍布胃上皮,TFF2,远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3,全小肠和大肠上皮,其它防御修复因子,:,三叶肽,保护作用：,与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，,加强,粘液凝胶层,是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上,调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶,肽,与,EGF,协同,促进,上皮细胞的迁移修复,1.,国外医学,.,药学分册，,2001,，,28,（,5,）：,257,63,2.,胃粘膜损伤与保护,基础与临床，上海科学技术出版社：,2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子：巯基,-,氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激,激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基,(NPSH),：,95%,以上为还原型谷胱甘肽,(GSH),+,谷,胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞,浸润,生成,胃粘膜损伤,+,氧自由基,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”,应激状态下,(,热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等,),高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡,其他防御修复因子,:,热体克蛋白,(,HSP,),45,45,HSP70,在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，,2002,，,10,（,8,）：,969-71,PPI,预防胃粘膜损伤,奥美拉唑是,1987,年首次推出的质子泵抑制剂，,1992,年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。,但是,PPI,从,1987,年首次临床应用至今仅,22,年，一些副作用需要长期的研究才能明确；并且,PPI,能否作为,NSAIDs,治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也认为，,NSAIDs,胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低,胃酸,甚至无,酸,状态，,以抑酸为主是否合适？,前列腺素预防胃粘膜损伤,部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于,H2-RA,，在非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同,PPI,的效果相似。米索前列醇治疗，因为其常引起消化道副作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为,4%,，烂便或水泻发生率,13%,，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物。,胃粘膜保护剂,（复方颠茄胶囊）斯达舒,抗胆碱能,铋剂,胶体枸橼酸铋（丽珠得乐）,果胶铋,复方铝酸铋,铝及镁制剂,硫糖铝（迪先，舒可捷）,铝碳酸镁,(,达喜，威地美,),磷酸铝 （洁胃乐）,水溶性奥,(,麦滋林,-S),瑞巴派特（膜固思达）,吉法酯,(,惠加强）,甘草锌,依卡贝特纳（盖爽）,防御因子增强剂,替普瑞酮,施 维 舒,其它：猴头菌、云母等中药,铝碳酸镁预防胃粘膜损伤,铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。,铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，会干扰四环素类抗生素吸收。,铋剂,铋剂类药物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌。而是在胃液,pH,条件下，于溃疡外表或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，成为维护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。铋离子能促进黏液的分泌，对溃疡愈合也有一定的作用，还有杀灭幽门螺旋杆菌的作用。,铋剂类药物形成的不溶性胶沉淀很难被消化道吸收，正常情况下。微量的铋吸收后主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布居多，主要通过肾脏排泄。但是临时服用这类药物，可能造成重金属成分,铋在体内的累积，引起铋中毒。铋属重金属物质，如果铋大量堆积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变差等症状,1.,粘液,HCO,3,-,屏障,2.,上皮层屏障,3.,胃粘膜血流,4.,免疫炎症反应,5.,修复重建因子,直接增加粘液,和磷脂合成分泌,替普瑞酮,七重增强防御修复功能,更全面,改善胃粘膜血流,促进上皮和,腺体增生,抑制粘膜炎症,和过氧化反应,促进,EGF,、,bFGF,等,生长因子表达,诱导,HSP,生成,维持细胞稳定,促进,PG,合成,替普瑞酮,对,NSAIDs,引起胃粘膜损伤的,多重保护机制,胃,粘液,粘液合成,胃粘膜血流,内源性前列腺素,（）,胃粘膜直接损伤,热休克蛋白,（）,NSAIDs,施维舒,替普瑞酮,直接增加粘液合成,粘液,凝胶层,粘膜,蛋白酶,高分子糖蛋白,中、低分子糖蛋白,蛋白酶,胃腔,可溶,粘液层,关键增加凝胶层厚度,糖蛋白,磷脂,对照组,阿司匹林组,阿司匹林,施维舒,粘液量显著减少,粘液量接近正常水平,替普瑞酮,改善,NSAIDs,引起的胃粘液量减少,Ishihara.K,et al.:,Digestion 59.240(1998),替普瑞酮抑制,NSAIDs,引起的,PGE,2,的减少,PGE2,8,0,0 (,n,g,/g,/,min.),Debas,T.et al.:New Developments in Ulcer Therapy Agents.Medical Tribune,117(1986),(,n,=,6,),p,0.0,5,p,0.0,1,(,t,检验,),0,2,0,0,4,0,0,6,0,0,胃窦,胃体,对照组,替普瑞酮组,(200 mg/kg),吲哚美辛组,(200 mg/kg),替普瑞酮,(200 mg/kg)+,吲哚美辛,(200 mg/kg),组,*,*,替普瑞酮,诱导热休克蛋白,热,应激,6,小时后,HSPs,的比较,Supervised by:S.Sato(1st Dept of Pathology,Sapporo Medical University),不添加替普瑞酮,添加替普瑞酮,100,m,mol,/L,(,白、红和黄着色区显示,HSPs,诱导,),替普瑞酮显著提高胃窦和,胃体粘膜细胞中,HSP70,的表达,0,50,100,150,200,250,300,（,ng,/mg,protein,）,*,用药前,用药后,替普瑞酮组,安慰剂组,胃窦,粘膜,*,替普瑞酮组,安慰剂组,胃体粘膜,*,p,0.05,vs,GGA,Mean,SE,n=10(each),HSP,70,SLX029#5,研究,1,用药前,用药后,用药前,用药后,用药前,用药后,替普瑞酮（,施维舒,）副作用少见，主要是便秘、腹泻、吐意、口渴、腹痛、腹胀，偶见肝功能障碍与黄疸。,总数,10,914,的病例中，有,52,例（,0.48%,）发生副作用（截止再审查结束时）。,主要的不良反应包括：,ALT(GPT),升高（,0.20%,）,AST(GOT),升高（,0.12%,）,皮疹（,0.06%,）,便秘（,0.06%,）,可能发生的不良反应,在日本是,OTC,药物,同类药中处方量,NO.1,Harvard University,Thank you,