吡唑酮类水杨酸类抗炎.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 解热镇痛抗风湿药,一、概述,解热镇痛抗风湿药是一类具有解热、镇痛，且大多数兼有抗炎、抗风湿作用的药物。虽然它们在化学结构上各异，但都能抑制体内前列腺素,(PG),的生物合成，目前认为这是它们共同作用的基础。由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故又称,非甾体类抗炎药,。,(,一,),、解热镇痛药发展史,1750,年,：,柳树皮,治疗,“,发热,”,取得成功，柳树皮苦味苷,名为,“,水杨苷,”,1838,年,：从水杨苷制成,水杨酸,1860,年,：,用酚合成水杨酸,1875,年,：,水杨酸钠,成功用于治疗风湿热,1899,年,：,阿司匹林,（乙酰水杨酸）上市,20,世纪,：全人工合成时代。,吡唑酮类,、,灭酸类,、,吲哚类,和,丙酸类,解热镇痛药相继问世。,近年来,：,选择性环氧酶,-2,抑制剂,（,COX-2,抑制剂,）,的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,(,二,),、解热作用,本类药物可降低发热动物的体温，对正常体温无影响，发热是由于病原体及其毒素刺激中枢粒细胞，使它产生与释放内热源，进入中枢神经系统，作用于丘脑下部，促进合成与释放前列腺素,E,（,PGE,），使体温调定点高于正常体温之上，因而产热增加而散热减少，导致发热，而本类药物可抑制前列腺素合成酶（环加氧酶），减少下丘脑前部神经原合成前列腺素，使升高的体温调定点复原，使体温恢复正常。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,机体（粒细胞）,内热原（细胞因子如：,IL-1,、,IL-6,、,TNF,等）,中枢,PG,的合成增加,解热镇痛药,体温调节中枢（下丘脑）,体温升高（发热）,（,）,实验依据,1,、脑室注入微量,PG,引起发热，,PGE,2,致热作用最强。,2,、其它致热物引起发热时，脑脊液中,PG,样物质含量增加数倍。,3,、临床上用,PG,人工流产的产妇都有发热的副作用。,4,、解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射,PG,引起的发热无效。,以上实验说明,PG,和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放,PG,增多,。,PG,作用于体温调节中枢而引起发热。,(,三,),、镇痛作用,本类药物具有,中等程度镇痛,作用，对持续性钝痛有良好效果。,对锐痛和平滑肌绞痛无效,。本类药物,镇痛部位主要在外周,，当组织损伤或发炎时，局部产生和释放某些致痛化学物质如缓激肽、组织胺等，作用于痛觉感受器引起疼痛，而,前列腺素可使痛觉感受器的敏感性提高,，即痛觉增敏作用，同时,前列腺素,E,1,、前列腺素,E,2,和前列腺素,F,2,也有致痛作用,，而本类药物可抑制前列腺素的合成，因而有镇痛作用，此外,本类药物可阻断痛觉冲动经下丘脑向大脑皮层传递，而产生中枢性镇痛作用。,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、缓激肽,PG,解热镇痛药,（,PGE1,、,PGE2,、,PGF2,）,致痛,感觉神经末梢,致痛,痛觉增敏,致痛,（,）,(,四,),、消炎抗风湿作用,1.,抑制前列腺素合成酶（环加氧酶）阻止前列腺素合成，前列腺素具有多种生物学活性可引起充血、水肿、疼痛、发热、血管扩张等，抑制前列腺素合成是非甾体类抗炎作用基础。,2.,稳定溶酶体膜。,3.,对抗缓激肽作用。,4.,抑制透明质酸酶，降低血管通透性。,5.,抑制免疫过程，阻止抗原,抗体复合物的形成。,解热镇痛药,协同作用,（,）,组织胺、缓激肽、,5-HT,等释放,PG,合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加,致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加,痛觉增敏,炎症,（红斑、水肿、疼痛）,(,五,),、解热镇痛抗炎药分类,有机酸类：,甲酸类（水杨酸类、芬那酸类）,乙酸类（吲哚类）,丙酸类（苯丙酸类、萘丙酸类）,苯胺类：,扑热息痛，非那西汀,吡唑酮类：,氨基比林、安乃近、保泰松,镇痛：,吲哚类、芬那酸类吡唑酮类、水杨酸类,解热、抗炎：,苯胺类、吡唑酮类、水杨酸类,抗炎、抗风湿：,水杨酸类、吡唑酮类、吲哚类,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等,不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现,“,反跳,”,甚至症状再现等,不是病因性治疗药,二、常用药物,(,一,),、水杨酸类,水杨酸类药物中在兽医临床上常用的为水杨酸钠，其次是阿司匹林。该类药物具有解热、镇痛、消炎和抗风湿作用。水杨酸本身具有刺激性，仅做外用，有溶解角质和抗真菌作用。,水杨酸钠,性状,无色或微显红色的结晶性粉末或鳞片，无臭或微有特殊的臭气，味甜而带咸。遇光易变质。易溶于水,(11),、酒精,(110),或甘油。应避光保存。,体内过程,水杨酸钠内服后，在胃内遇盐酸，有部分解离成水杨酸，对胃粘膜有刺激作用，在狗可引起呕吐。,猪、犬迅速从胃和小肠吸收，马吸收差，反刍动物不易吸收,，可分布于各组织中，可透入关节腔，脑脊液，可通过胎盘屏障和血乳屏障，分布于胎儿和乳汁中。,在肝中代谢，产物水杨尿酸及龙胆酸。由肾排出,。,水杨酸钠,作用与应用,水杨酸钠具有抗风湿、抗炎和解热镇痛作用。其解热镇痛作用不及阿司匹林、非那西汀和氨基比林，因此，在临床上不做解热镇痛药用。主要作为,抗风湿药,，用于急性风湿性关节炎，也可用于急慢性痛风。,不良反应,1.,对胃有刺激性，可用碳酸钙同服。,2.,大剂量长期应用可引起耳聋，并发恶心、呕吐、肾炎。,3.,可抑制凝血酶原形成，引起出血，用维生素,K,进行治疗。,阿司匹林（乙酰水杨酸）,(Aspirin),性状,白色结晶粉末，微溶于水（,1,：,300,），易溶于酸（,1,：,5,），易潮解，应封闭保存。,体内过程,内服易从胃肠道吸收，有效血药浓度为,100ug/ml,，超过,300ug/ml,有毒性，分布广泛，关节腔、脑脊液、乳汁、胎儿中均有分布。肝中代谢，肾排泄。碱化尿液促进其排泄。,作用,1,、解热镇痛,：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量,0.5g,）,用于感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。可用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。,2,、抗风湿,：大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者,1-2,天内退热，关节红肿疼痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。,3,、抗血栓形成,血小板在受到诱发聚集因子（胶原凝血酶）作用时，血小板膜磷脂被激活，分解膜磷脂释放出,花生四烯酸，再在环加氧酶的作用下，生成环内过氧化物,，再经,血小板内,TXA,合成酶作用下生成,TXA,2,(,血栓素,),，而,TXA,2,为强大的血小板释放和聚集诱导剂,，可直接诱发血小板释放,ADP,，加速血小板聚集。,而,阿司匹林可抑制环加氧酶，减少,TXA,2,合成，抑制血小板聚集，引起凝血障碍，阻止血栓形成,。,血小板膜磷脂,环,加,氧酶,磷脂酶,A,2,花生四烯酸,环内过氧化物 （,PGG,2,、,PGH,2,）,血小板聚集,血小板释放,ADP,TXA,2,阿司匹林,（,）,应用,常用于发热、风湿、关节痛和通风症，以及预防血栓。,注意,1.,抑制凝血酶原合成，有出血现象,V,K,防治。,2.,对消化道有刺激性，用碳酸钙同服。,3.,治疗痛风时，服等量碳酸氢钠，以防尿酸在肾小管内沉集。,4,本品为酚类衍生物，对猫毒性大。,应用配伍,（,1,）乙醇可加剧本品对胃黏膜的损害作用。,（,2,）若与香豆素类抗凝药合用，可增加出血倾向。,（,3,）本品可抑制丙磺舒、苯磺唑酮的促尿酸排泄作用，大剂量尤为明显。,（,4,）若与其他非甾体抗炎药同服，胃肠道不良反应增加，抗炎作用降低。,（,5,）糖皮质激素可刺激胃酸分泌，并降低。,不良反应,1,、胃肠道反应：,恶心、呕吐：对胃黏膜的直接刺激作用；较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区,胃溃疡、胃（无痛性）出血：因抑制,COX-1,，干扰了,PGs,（,PGE2,）对胃粘膜的保护作用。,2,、凝血障碍,：小剂量抑制血小 板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。,3,、过敏反应,：荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。,4,、水杨酸反应,：过量（,5g/d),可致中毒：,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱,。,(,二,),、苯胺类,苯胺类药物的有效基团为苯胺，它具有很强的解热镇痛作用，但毒性过大，能破坏红细胞。经对位羟化后可使毒性稍减，再以乙酰氨基取代氨基，则毒性减低而药效不变。有,乙酰苯胺、非那西汀、扑热息痛,，常用后两种。,对乙酰氨基酚是,非那西丁的体内活性代谢产物,又名扑热息痛，是本类药的常用药物,。,扑热息痛（醋氨酚、对乙酰氨基酚）,性状,白色粉末，味微苦，易溶于热水和有机溶剂。,体内过程,内服吸收比非那西汀快，,0.5-1,小时达血中峰值，肝中代谢与葡萄糖醛酸结合，从肾排出，有极少部分可代谢为对肝有毒性的羟化物，也可产生可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白以及引起溶血的毒性代谢物。,作用,解热作用缓和而持久，其强度类似于阿司匹林，但,无消炎抗风湿作用,。,应用,临床上主要用于中小动物的解热镇痛。对乙酰氨基酚片剂 内服：马、牛,1020g,；羊,14g,；猪,12g,；犬,0.11g,。,注意,1.,猫禁用本品，可引起发绀、贫血、黄疸、脸水肿。,2.,肝肾功能不全或幼畜慎用。,3.,大剂量可损伤肝肾，在,12,小时内应用乙酰半胱氨酸和蛋氨酸解救。,三、吡唑酮类,有安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松等。,1,、氨基比林,(,匹拉米洞,),作用,本品有卓越的解热镇痛作用,，作用较阿司匹林强而持久。与巴比妥类合用能增强其镇痛作用。还兼有良好的消炎抗风湿作用，强度不亚于水杨酸类。,应用,氨基比林常用于治疗肌肉、关节、神经痛和热性病等。,不良反应及应用注意,长期大量应用,可引起粒性白细胞缺乏症,。,单一药物片剂及注射剂已被淘汰，但复方制剂仍被应用,。,2,、安乃近,(,诺瓦经,),性状,本品为,氨基比林和亚硫酸钠结合的化合物,，白色结晶粉末，,易溶于水（,1,：,1.5,），,溶于醇不溶于醚。,作用,有明显的解热镇痛和消炎抗风湿作用,，作用快而强，药效可持续,3-4,小时，还可抑制腹痛，对胃肠运动无影响。安乃近的解热作用为氨基比林的,3,倍，镇痛作用与氨基比林相同。,应用,除用于解热镇痛和消炎抗风湿外，也可用于肠痉挛、肠臌胀、疝痛等。人易引起严重反应，甚至死亡，故禁用。常用量 肌肉注射 一次量 猪,13g,，羊,12g,，马、牛,310g,，犬,0.30.6g.,静脉注射：一次量 马、牛,36g,。,注意,1.,长期应用可引起粒细胞减少。,2.,不用于穴位和关节注射，以防止引起肌肉萎缩和关节功能障碍。,3.,禁与氯丙嗪合用，以防体温剧降。,4.,禁与巴比妥和保泰松合用，影响药酶活性。,5.,抑制凝血酶原的合成，可加重出血倾向。,3,、保泰松,(,布他唑丁，布他酮,),作用,保泰松,具有解热、镇痛、消炎和抗风湿作用,。其解热效力比氨基比林弱，且毒性较大，故,不作解热用,。对非风湿性疼痛的镇痛作用也比阿司匹林弱。除因炎症引起的疼痛外，,一般不做镇痛用,。保泰松具有较强的抗炎作用，可与肾上腺皮质激素相比，其抗炎机理不明，可能与降低毛细血管的通透性有关。,临床应用,主要用于风湿病，关节炎、腱鞘炎、粘液囊炎及睾丸炎等。在治疗风湿病时，必须连续应用，直至病情好转为止。此外，还有促进尿酸排泄的作用，也可用于治疗痛风。,犬敏感慎用，可引起血细胞下降。,(,四,),、吲哚类,包括有吲哚美辛（消炎痛）、消炎灵（炎痛静）。,1,、消炎痛（吲哚美辛）,作用,为最强的环加氧酶抑制剂之一，有较强的作用，解热作用亦为氨基比林的,10,倍。对炎性疼痛有镇痛作用，其镇痛作用比安乃近、水杨酸类好。其消炎作用为消炎剂中最强者，消炎作用比保泰松强,84,倍，比糖皮质激素还强，与皮质激素合用呈现相加作用，疗效增强，并可减少皮质激素用量，从而减轻皮质激素的不良反应。,临床应用,用于治疗风湿性关节炎、神经痛、腱鞘炎、肌肉损伤等。,注意,副作用多，犬、猫可见消化道症状，如恶心、腹痛、溃疡；可损伤肝及造血功能。,2,、炎痛静,(,消炎灵,)Benzydamine,作用与用途,有消炎、镇痛和解热作用。其消炎作用与保泰松相似或稍强，与四环素合用注入乳房内可治疗乳腺炎，与氯霉素合用可治疗犊牛支气管炎和支气管肺炎，对炎性疼痛有镇痛作用，其作用较消炎痛强。,主要用于手术后、外伤、风湿性关节炎等炎症性疼痛。,(,五,),、丙酸类,一类新型非甾体类抗炎药。包括苯丙酸衍生物（布洛芬、酮洛芬、吡洛芬、苯氧洛芬等）和萘丙酸衍生物（萘普生），本类药物对消化道刺激比阿司匹林轻，不良反应比保泰松少。,萘洛芬（萘普生、消痛灵）,作用与应用,本品具有镇痛、消炎和解热作用，药效比保泰松强，主要用于解除肌肉和软组织炎症的疼痛以及跛行和关节炎。犬对本品敏感，可见出血或胃肠道毒性。,(,六,),、芬那酸类,也称灭酸类，有氯芬那酸、甲芬那酸（扑湿痛）、氟芬那酸、甲氯芬酸（抗炎酸）。有较强的,消炎镇痛,作用、并有,解热,作用，主要,用于风湿性和类风湿性关节炎,，且本类药物副作用较少，一般可见胃肠道反应。,甲灭酸,(,扑湿痛,),作用与用途,镇痛作用强于阿司匹林、氨基比林、氟灭酸；抗炎作于为阿司匹林的,5,倍、氨基比林的,4,倍，但不及氟灭酸。解热作用持续时间较长。,主要用于治疗风湿痛，神经痛及其它炎性疼痛。,不良反应与应用注意,本品不良反应较多，对胃肠道有刺激性，用药一般不超过一星期。,可加剧哮喘症状，故禁用于哮喘病畜。,奎宁,(,金鸡纳霜,),作用与用途,本品具有抑制细胞新陈代谢的作用，能减少热的产生，故有解热作用。,但解热作用弱，临床上不常应用。,奎宁对心脏有抑制作用，可延长不应期，减慢传导，故,可用于治疗心房颤动，阵发性心动过速等心律不齐,。,应用注意,奎宁对妊娠子宫有微弱的兴奋作用，故孕畜忌用。,THE 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