第4章 缩合反应(1)69.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 缩合反应,Condensation Reaction,缩合反应：,两个或多个有机化合物分子经反应组成一个较大的新分子的反应，或分子内发生反应形成新分子；一般地，缩合反应常通过脱去一些小分子，就位形成新的,C-C,键,(,或,C-,杂键,),。,本章仅讨论：,*,具有活泼氢的化合物,(,易形成,C,负离子，即,d-,合成子,),与羰基,(,其,C,上有正电性，即,a-,合成子,),化合物之间构成新的,C-C,键的反应；*分子内环合反应。,第一节,-,羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化,第一部分,-,羟烷基化反应,一、羰基,位碳原子的,-,羟烷基化（,aldol,缩合,),含有,-,活性氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合或不同分子间的缩合，使羰基,-,位,C,原子上引入羟烷基，即,生成的,-,羟基醛或酮，一般可进一步脱水生成,，,-,不饱和醛或酮。又称醛醇缩合,(,aldol,缩合,),。,1,、,含有,-,活性氢的醛、酮的自身缩合,由于羰基的影响，在醛、酮中其羰基,位上都有活泼,H,，在酸或碱催化下发生以下通式的反应：,式中：,R=H,，脂肪基或芳烃基,碱催化的反应机理：,前三步可逆，第一,步为限速反应。,醛自身缩合应用较多，而,酮的活性低于醛,，酮的自身缩合的速度较慢，需设法打破平衡，向反应右边转化，如丙酮的缩合：,对于活性醛，反应温度较高或催化剂的碱性较强，有利于进行消除脱水得,-,不饱和醛,应 用：,Soxhlet(,索氏,),提取器,丙酮自身缩合的仪器与过程,当下面烧瓶中丙酮沸腾时，蒸气沿着图中提取器左侧玻璃管,A,上升，被冷凝管冷凝成为液体，流入,B,管；,B,管中填充,Ba(OH),2,，蒸发上的丙酮浸透在,Ba(OH),2,中，被催化发生自身缩合，当提取器内液体液面,C,超过虹吸管,D,的最高处时，即产生自动虹吸，经虹吸管,D,将液体液流回到烧瓶中，,没反应的丙酮不断地蒸发上去，,如此循环，反应瓶中的缩合物浓度不断加大，直至完成反应。,(2),酸催化的反应机理：,(,酸催化应用不多,),(3),反应结果的总结：,a,、醛自身缩合，可发生在同一分子内部,(,烷二醛,),，生成环 状化合物；,b,、醛自身缩合，可得到多聚的环状物；,c,、酮自身缩合，若是对称酮，则,缩合产品单一,；,d,、酮自身缩合，若是不对称酮，则反应主要发生在羰基,-,位上取代基较少的,C,原子上，得,-,羟基酮或,，,-,不饱和酮；,e,、具有特殊分子结构的多羰基,(,即多酮,),化合物，也发生分子内缩合反应,(,常为分子内环合,),。,2,、,不同醛、酮分子间的缩合,情况比较复杂,，产品为混合物。,常发生交叉的醛酮缩合和自身缩合，可能有四种产品，见下例：,(1),反应规律,a,、两个不同醛分子间发生缩合时，在碱催化下，一般是,-C,原子上含有,较多取代基,的醛形成,碳负离子,向,-C,原子上含有,较少取代基,的醛的,羰基,进行亲核加成，在室温下反应符合上述规律；,高温下则不然,，见下例：,b,、醛酮缩合时，一般地说，易得醛自身缩合的产物；若是,丙酮,与醛反应，只因丙酮易形成碳负离子，而与醛的羰基发生亲核加成，脱水得,，,-,不饱和酮。,(2),定向醛醇缩合,(Directed aldol condensation),为克服醛酮间缩合时易发生醛自身缩合，人们应用封闭基团，首先与醛或酮作用，以保证定向缩合。,a,、,烯醇盐法：先将某一种醛、酮与具位阻的碱,(,如,LDA,，二异丙胺锂,),作用，生成所谓,动力学 烯醇盐,，再与另一分子的醛、酮反应，实现区域或立体选择性的缩合。,LDA,作用主要有两方面：,一是专一定向缩合，如上例产生一种主产品，收率达,65%,；二是立体选择性缩合，,LDA,与酮生成动力学的,Z,和,E,型烯醇锂盐，在与醛反应时，一般地，,Z,型烯醇锂盐主要生成赤型醛醇，而,E,型烯醇锂盐则生成以苏型醛醇为主,。其解释是，在缩合中，反应经历了一个,椅式六元环过渡态,，两个处于间位的体积较大的直立基团，必然能量较高，这种过渡态就形成较少，使产品经由能量较低过渡态而产生，形成上述,规律,.,b,、烯醇硅醚法：将其中一种醛、酮,(,与如卤代三烷基硅烷反应,),转变成烯醇硅醚，在,Lewis,酸,(,如,TiCl,4,),催化下,(,促硅醚断裂,),与另一分子醛、酮缩合。,c,、亚胺法,螯合，稳定,具较大的亲核性,C,醛变为亚胺后，亲电性减弱，自身缩合的趋势变小,3,、甲醛与含有,-,活性氢的醛酮缩合,(1),Tollens,缩合,(羟甲基化反应),含有,-,氢的醛或酮在,Ca(OH),2,、,K,2,CO,3,、,NaHCO,3,等碱的存在下，用甲醛处理,(,被碳负离子进攻,),，在醛、酮的,-,碳原子上引入羟甲基的反应称为,Tollens,缩合反应。,(2),甲醛与醛或酮在强碱或多羟基碱作用下，可在醛或酮上发生多次羟甲基化反应：,(57%),(85%),4,、,芳醛与含有,活性氢的醛、酮的缩合（,Claisen-Schimidt,反应,),极不稳定，脱水,产物构型一般为,反式,(1),芳醛与丙酮,(,含两个反应,活性氢,),可得对称性的酮,(2),芳醛与仅含有一个,活性氢的不对称酮反应，,酸或碱催化,下，均得同一产品：,但也有缩合后不脱水的情况，这主要是温和反应条件作用的结果，下例中还发生了卤素被碱性取代,(,1,H NMR,和,MS,都证明之,),：,(3),芳醛与含有两个,活性氢的不对称酮反应，酸或碱分别催化下，得两种不同产品：,碱催化时，,1,位形成碳负离子较,3,位容易,酸催化时，考虑所形成的烯醇的稳定性，缩合在,3,位发生,在酸催化时，,2,3-,位形成双键的烯醇体的稳定性大的原因：,a,、,存在,p-,共轭效应；,b,、,3-,位正碳离子的稳定性。,(4),无溶剂条件下的芳醛与含有,活性氢的醛、酮的缩合,(,新近研究报道，,绿色合成化学,),将粉末状的醛、酮和,NaOH,一起混合研磨，十多分钟后可看到反应发生，得到粘性固态物或粘稠状液体，冷却或放置可得固化产物。,Raston CL,Scott JL,Green Chem,2000,2:49,二、不饱和烃的,-,羟烷基化反应,(,Prins,反应,),1,、,定义与反应过程,在酸催化下，,甲醛,(,等其它醛,),和,烯烃,加成得到,1,3-,二醇,或,进一步和,甲醛,反应生成,环状缩醛,(,1,3-,二氧六环,),的反应称为,Prins,(,甲醛-烯加成,),反应。,2,、影响反应的因素,(1),常用催化酸有稀,H,2,SO,4,、,磷酸、强酸性离子交換树脂，以及,BF,3,、,ZnCl,2,等,Lewis,酸，但用,HCl,与有机酸作催化剂时，产物会有变化：,-,氯代醇副产物,-,氯代醇,1,，,3-,二醇甲酸酯,1,，,3-,丙二醇衍生物,(2),烯烃的结构影响：乙烯与甲醛需在强烈条件下才能反应，而烃基取代的烯与甲醛反应较易；,RCH=CHR,型烯烃反应后主产物为,1,3-,二醇,，但收率较低；,R,2,C=CH,2,或,RCH=CH,2,型烯烃反应后主产物为,环状缩醛,，收率较高。,(3),温度的影响：,较低,温度有利于,环状缩醛,产物的生成，强烈条件下有利于,1,3-,二醇,的生成,(,另一考虑：缩醛的水解产物,),。,75%,（甲醛计,),9%,（甲醛计）,15%,（异丁烯计）,三、芳醛的,-,羟烷基化反应,(,安息香缩合反应,),芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成,-,羟基酮的反应称为安息香缩合反应,。,96.5%,-,羟基酮,反应机理：,可用,N-,烷基噻唑鎓盐作为催化剂，在室温下几分钟就可完成。,/,磷酸盐,四、有机金属化合物的,-,羟烷基化,1,、,Reformatsky(,瑞弗马斯基,),反应：,-,卤代酸酯在锌粉存在下生成类似于格氏试剂的锌有机物，在酸性条件下与醛或酮反应，缩合而得,-,羟基酸酯或脱水产物。,(1),反应过程：,(2),有机锌化物的制备、性质与结构,a,、无水，锌粉要活化，溶剂：乙醚、苯、四氢呋喃、二氧六环等。,b,、,-,卤代酸酯的活性顺序为：,c,、有机锌化物的结构：,Reformatsky,反应,的应用,：,*,合成,-,羟基羧酸酯,*,合成,-,羟基羧酸,*,醛、酮增长碳链的方法之一,注意：,分步进行可以避免羰基化合物被锌粉 还原,!,除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可与,-,卤代酸脂缩合，分别生成,-,酮酸脂、内酰胺等。,2,、,Grignard,(,格利雅,),反应,格氏试剂与醛、酮发生加成反应可制备,(,仲、叔,),醇类的有效方法之一,(,烃化反应中要较详地介绍,),：,第二部分 卤烷基化反应,-,卤烷基化反应,(,Blanc,反应）,1,、,芳烃在甲醛、氯化氢及,Lewis,酸或质子酸催化下，在芳烃上引入,单,卤甲基的反应，称,Blanc,卤甲基化反应。,2,、反应机理：属于亲电取代反应，亲电试剂为质子化的甲醛。芳环上有,释电子基团,有利于反应；吸电子基团，不利于反应。,3,、其它氯甲基化试剂：,多聚甲醛,/,氯化氢，二甲氧基甲烷,/,氯化氢，氯甲基甲醚,/,氯化锌等。,4,、反应规律,(,举例说明,),：,活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反应物，因其易形成,较强的亲电试剂,：,+,CH,2,Cl,.,条件不同可引入两个或多个卤烷基,!,芳杂环中的应用：,乙醛代替甲醛,一,卤甲基可转化成,-CH,2,OH,-CH,2,OR,CH,2,CN,-CHO,CH,2,NH,2,(or NR,2,),-CH,3,等，还可用于延长碳链，在,药物合成,中,Blanc,反应有广泛应用，。,第三部分 氨烷基化反应,一、,-,氨烷基化反应,Mannich,反应,1,、,含有活泼氢原子的化合物,和,甲醛,及,胺,进行缩合反应，结果活泼氢原子被,-,氨甲基,(,由甲醛与胺缩合而得,),取代，得到,-,氨基酮类化合物,(,常称为,Mannich,碱,/,盐,),，称为,-,氨甲基化,反应，亦称为,Mannich,反应,。,上式中,：,具,-,活性氢化合物,(,RH,),常被称为,“,酸组份,”,，它们包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些杂环化合物等，其中研究和应用较多的是酮类；,氨或胺,(,R,2,NH,),常被称为,“,碱组份,”,，它们常为：伯胺、仲胺、氨；,催化剂：酸或碱；,反应中必须有一定量的,质子,，,pH,宜在,7,3,之间。因此，常用胺的,盐酸盐,。,醛,(,或称,“,醛组份,”,),可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。,2,、反应机理,(,德化学家,C.Mannich,在,1917,年以后的,30,年内研究的结果，,反应中胺类和活性氢化合物为亲核性，甲醛为亲电性，甲醛和胺类应先反应,),：,这里为酸性,催化机理,3,、影响反应的因素分析：,(1),胺类,(R,2,NH),和含有活性,H,化合物,(RH),的亲核性,a,、若,RH,和,R,2,NH,亲核性,相似或前者,大于后者，则应用上机理方法，先将,CH,2,O,与,R,2,NH,反应得上式中间体，再在少量酸催化下与,RH,反应，得产品。,70%,74,甲醛和二甲胺的加成产物,若反应物一起混合，则甲醛与苯甲酰丙酮优先反应，得到相当多的副产物。,b,、芳胺碱性弱，较难进行,Mannich,反应，则可用间接的方法制备,Mannich,碱，即常将芳伯胺或芳仲胺与脂肪叔胺的,Mannich,碱进行,交换,而制取：,(2),碱性催化,(,前述机理为酸性催化,),：,(3),含活性,H,原子化合物的结构对产物结构的影响,a,、当,RH,中具有两个或两个以上活性,H,时，在过量,HCHO,与胺作用下，可进行多取代氨甲基化反应：,b,、当一分子中,羰基,两侧,-,碳上,都有活性,H,原子时，应用,Mannich,反应可形成环状产物：,抗胆碱药阿托品的中间体：颠茄酮,c,、不对称酮往往得混合物。选择不同的试剂可得区域选择性产物：,(4),胺结构对,Mannich,产物的影响,a,、仲胺仅有一个,H,原子，产品较为单一：,b,、伯胺或氨的,Mannich,反应，产品显复杂，因,N,原子上的,H,都可参与缩合：,-,氨甲基化,有位阻！,(5),醛的结构,Mannich,反应中除用甲醛和聚甲醛外，还可用其它脂肪醛、芳醛作原料，它们的活性都小于甲醛，但由此反应可以获得有意义的产物和药物中间体。如以上的颠茄酮的合成，以及下例,(,不对称,Mannich,反应,),：,4,、除醛与酮外，酚、酯和杂环化合物均可在,HCHO,、氨,/,胺作用下，发生,Mannich,反应，得到,Mannich,碱,/,盐：,5,、,Mannich,碱的后继反应,(1),消除,-,加成反应 因,C-,氨甲基化合物不稳定，加热后易消除 一个胺分子而生成烯键，即,，,-,不饱和烯酮,(,Michael,加成的反应物,),，如下例：,(2)Mannich,产物,(,叔胺！,),的氢解 氢解中发生,C-N,键断裂，制得比原起始物多一个碳原子的同系物：,(3),转化,Mannich,碱,/,盐被强的,亲核试剂置换,：,(70%),Mannich,反应用途归纳：,制备,C-,氨甲基化产物,Michael,加成的反应物,转化(如亲核试剂置换),制备多一个碳的同系物,二、,Strecker,氨基酸合成反应,醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到,-,氨基腈，水解生成,-,氨基酸的反应称为,Strecker,氨基酸合成反应。该反应是制备,-,氨基酸的方便方法,。,三,.,Pictet-Spengler reaction,