他汀--抗动脉粥样硬化治疗的基石.ppt

中国胆固醇教育计划（,CCEP,）系列讲座,中国胆固醇教育计划,China Cholesterol Education Program,（,CCEP,）,暨卫生部,“,十年百项,”,冠心病血脂干预技术推广项目,关注胆固醇，唱响他汀主旋律领跑健康中国！,他汀类药物,抗动脉粥样硬化治疗的基石,课程目标,1.,他汀能有效降低多种心血管事件，了解他汀治疗地位的转变：,降,LDL-C,药物 抗动脉粥样硬化药物,2.,强化他汀治疗可更多获益，能在临床工作中对冠心病高危、极高危患者积极他汀治疗,胆固醇升高是心脑血管疾病的致病性危险因素,流行病学研究,动物实验,高胆固醇血症相关基因研究,大量循证医学证据,炎症加剧，脂质核心增大,平滑肌细胞和纤维组织减少,不稳定斑块形成和破裂,不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定,斑块,破裂斑块,并发症,LDL-C,在动脉粥样硬化启始,、,进展、并发症等阶段均起重要作用,进展,持续的,LDL,进入、氧化和内皮功能损伤,泡沫细胞形成,平滑肌细胞增殖和产生纤维,血管炎症并形成脂质核心,LDL,进入动脉壁,LDL,氧化,单核细胞参与，引发炎症,内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化,形成,正常动脉,内皮功能不全,斑块：缺血性卒中的重要发病机制,低灌注性,脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定心,绞痛、,MI,动脉源性,脑卒中,猝死,稳定性,心绞痛,Nissen SE.Am J Cardiol 2000;86(suppl):12H-17H,降,LDL-C,：他汀与冠心病,一级预防,0,LDL-C(mg/dL),冠心病事件,(%),y=.0599x,3.3952,R,2,=.9305,P,=.0019,2,4,6,8,10,ASCOT-AT,ASCOT-P,AFCAPS-P,AFCAPS-LO,WOSCOPS-PR,WOSCOPS-P,CARDS-AT,55,75,95,115,135,155,175,195,CARDS-P,阿托伐他汀,普伐他汀,安慰剂,洛伐他汀,OKeefe JH et al.,J Am Coll Cardiol,.2004;43:2142-2146;Colhoun HM et al.,Lancet,.2004;364:685-696.,AT=,阿托伐他汀,;LO=,洛伐他汀,;P=,安慰剂,;PR=,普伐他汀,LDL-C(mg/dL),50,70,90,110,130,150,170,190,210,冠心病事件,(%),5,10,15,20,25,30,y=0.1629x,4.6776,R,2,=0.9029,P,.0001,30,4S-P,LIPID-P,HPS-P,CARE-P,LIPID-PR,4S-S,HPS-S,CARE-PR,PROVE IT-PR,PROVE IT-AT,ALLIANCE-AT,ALLIANCE-UC,辛伐他汀,常规治疗,0,阿托伐他汀,普伐他汀,安慰剂,OKeefe JH et al.J Am Coll Cardiol.2004;43:2142-2146;Koren MJ et al.J Am Coll Cardiol.2004;44:1772-1779.,降,LDL-C,：他汀与冠心病二级预防,TNT 80mg,AT=,阿托伐他汀,;LO=,洛伐他汀,;P=,安慰剂,;PR=,普伐他汀,系统分析,30,年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果,:,共计,63,个临床试验，涉及,17,万余名受试者。,（,Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999,；,19,：,187,）,1.,他汀类药物组（,13,个试验）,2.,烟酸类药物组（,2,个试验）,3.,贝特类药物组（,12,个试验）,4.,胆酸鳌合剂类药物组（,8,个试验）,5.n-3,脂肪酸类药物组（,3,个试验）,6.,激素类药物组（,8,个试验）,7.,饮食控制治疗组（,16,个试验）,依降脂治疗方法分,7,大类干预组：,他汀治疗,TC,平均降低,22.9%,范围,12.8%-32.0%,荟萃分析的结果,(1),：,他汀类干预组具有最大降胆固醇的效应,22.9%,荟萃分析的结果,(2),：,只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低,冠心病死亡的相对危险比率,他汀类试验组,0.69,非他汀类试验组,1.03,荟萃分析的结果,(3),：,只有他汀类组能显著降低总死亡率,总死亡危险比率,他汀类试验组,0.79,（,95%CI 0.71-0.89,）,非他汀类试验组,1.03,（,95%CI,值,0.86-1.25,P,值,0.02,“,他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物,”。,二十世纪末，美国心脏病学杂志主编,Roberts,教授对他汀类药物评价：,2001,年,NCEP ATPIII,降低,LDL-C,：冠心病降脂治疗的首要目标,!,他汀类药物：降低胆固醇的首选用药,!,减少主要冠脉事件,减少冠心病死亡率,减少冠脉手术,(PTCA/CABG),需求,减少中风,减少总死亡率,丰富循证依据表明：应用他汀类药物治疗明确获益,1.,他汀抗动脉粥样硬化作用,斑块研究的证据,他汀可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样硬化的进展,冠造“粥斑”消退,LDL,需下降多少？,LDL-C,下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约,50%,。,荟萃分析，,LDL-C,下降,%,最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。,阻止冠脉粥斑进展，,LDL-C,需下降,44%,冠心病患者,10,年随访研究（冠脉造影）证明：,Thompson GR etd.Curr Opion Lipidol 1995;6:386-8,0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,-40,-30,-20,-10,0,10,MARS,MAAS,CCAIT,PLAC I,REGRESS,LCAS,MARS,MAAS,LCAS,CCAIT,PLAC I,LDL-C reduction,%,Progression(MLD decrease),mm/yr,REGRESS,Drug,Placebo,Ballantyne CM.,Am J Cardiol,.1998:82:5M-11M.,他汀与冠脉粥样硬化进展,QCA,研究,:LDL-C,降低,30-40%,可延缓进展，但未阻断或逆转进展,2.7,-0.4,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,p,=0.02,进展,(p=0.001),无变化,(p=0.98),普伐他汀,阿托伐他汀,REVERSAL,：主要终点,(,斑块体积百分比变化,),斑块体积变化百分比*,%,JAMA.2004 Mar 3;291(9):1071-80,多项阳性药物对照研究显示：阿托伐他汀能稳定逆转斑块,研究,研究人群,干预措施,检测,手段,斑块改变,P,值,阿托伐,对照,ESTABLISH,1,ACS,20mg/d,安慰剂,IVUS,-13.1,12.8%vs.,-8.714.9%,0.0001,REVERSAL,2,CHD,80mg/d,普伐他汀,40mg/d,IVUS,-0.4%vs.,2.7%,0.02,ASAP,3,家族性高胆固醇血症,80mg/d,辛伐他汀,40mg/d,IMT,-0.031 mm vs.,0.036 mm,0.0001,ARBITER,4,高胆固醇血症,80mg/d,普伐他汀,40mg/d,IMT,-0.034 mm vs,0.025 mm,0.03,TWINS,5,10-20mg/d,IVUS,显示斑块消退,1.Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068.2.Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.3.Smilde TJ,et al.Lancet 2001;357:57781;4.Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC,会议摘要,2.,他汀显著降低各种心血管事件,普伐,40 mg,30,25,20,15,10,35,在一级预防中，他汀能显著降低心血管事件风险,Shepherd J et al.N Engl J Med.1995;333:1301-1307;Downs JR et al.JAMA.1998;279:1615-1622;Shepherd J et al.,Lancet.2002;360:1623-1630;Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:7-22;ALLHAT Officers.,JAMA.2002;288:2998-3007;Sever PS et al.Lancet.2003;361:1149-1158;Colhoun HM et al.Lancet.2004;364:685-696.,主要终点,:WOSCOPS=,首次发生非致死心梗或,CHD,死亡的复合终点,;AFCAPS/TexCAPS=,首次发生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不稳定心绞痛或心源性猝死,;PROSPER=,冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中,;HPS=,致死或非致死性血管事件和死亡率,;ALLHAT=,所有原因死亡,;ASCOT=,非致死性,MI,和致死性,CHDal CHD;CARDS=,首次发生急性冠心病事件、冠脉血管重建或卒中,.,40,0,5,辛伐,40 mg,洛伐,20-40 mg,普伐,40 mg,辛伐,40 mg,阿托伐,10 mg,阿托伐,10 mg,1%,37%,36%,27%,15%,37%,31%,WOSCOPS,AFCAPS,PROSPER,HPS,ALLHAT,ASCOT-LLA,CARDS,vs.,安慰剂,11%,阿托伐,80mg,Vs,辛伐,20-40mg,17%,50,45,30,35,55,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Lewis SJ et al.Ann Intern Med.,1998;129:681689;LIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357;HPS Collaborative Group.Lancet.,2002;360:7-22;Athyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228;Koren MJ et al.J Am Coll Cardiol.2004;44:1772-1779.,主要终点,:4S=,总死亡率,;CARE=5,年主要冠脉事件发生率,(,冠脉死亡、非致死,MI,、支架置入或血管旁路术和卒中,;LIPID=CHD,死亡,;HPS=,死亡率和致死或非致死性血管事件,;GREACE=,死亡、非致死,MI,、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血管重建和卒中,;ALLIANCE=,首次心脏事件的时间,0,5,25,20,15,10,辛伐,20-40 mg,普伐,40 mg,普伐,40 mg,辛伐,40 mg,阿托伐,10-80 mg,vs,常规治疗,阿托伐,10-80 mg,vs,常规治疗,40,30%,32%,24%,24%,51%,4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,ALLIANCE,未特别说明，对照组均为安慰剂,在二级预防中，他汀能显著降低心脏事件风险,阿托伐,80mg,vs10mg,22%,TNT,IDEAL,20,15,10,Schwartz GG et al.JAMA.2001;285:1711-1718;Cannon CP et al.N Engl J Med.,2004;350:1495-1504;de Lemos JA et al.JAMA.2004;292:1307-1316.,16%,在,ACS,患者中，他汀能显著降低心血管事件风险,主要终点,:MIRACL=,死亡、非致死性急性,MI,、心跳骤停复苏或再发有明确证据需住院治疗的症状性心肌缺血,;PROVE IT=,首次发生下列事件,:,所有原因死亡、,MI,、需住院治疗的不稳定心绞痛血管重建术,(,包括,PCI,或冠脉搭桥术,),和卒中,;A to Z=,心血管死亡、非致死,MI,、,ACS,再入院和卒中,5,阿托伐他汀,80 mg,vs,安慰剂,普伐他汀,40 mg,vs,阿托伐他汀,80 mg,安慰剂,+,辛伐他汀,20 mgvs,辛伐他汀,40 mg and 80 mg,16%,11%,MIRACL,PROVE IT,A to Z,2006 SPARCL,研究为他汀用于卒中二级预防提供了证据,SPARCL,：卒中患者使用阿托伐他汀治疗,5,年显著降低心脑血管事件,16%,卒中,卒中,/TIA,23%,主要冠脉事件,35%,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,3.,强化他汀降脂高危患者进一步获益,PROVE IT,结果：强化治疗组主要终点,16%,0,死亡或主要心血管事件（）,20,25,30,15,10,5,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,随访月数,16,P=0.005,阿托伐他汀,80mg,降至,62 mg/dL,普伐他汀,40mg,降至,95mg/dL,Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.,曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束,TNT,主要终点：进一步降低,22%,主要心血管事件累积发生率,相对危险,降低,22,*,主要心血管事件：,CHD,死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，,致死或非致死性脑卒中,时间,(,年,),LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352,阿托伐他汀,10mg,阿托伐他汀,80mg,HR=0.78(95%CI 0.69,0.89),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,LDL-C,101mg/dL(2.6mmol/L),LDL-C,77mg/dL(2.0mmol/L),研究,他汀剂量,平均随访时间,主要终点事件降低,(%),TNT(2005),阿托伐他汀,80mg vs 10mg,4.9,年,22,IDEAL(2005),阿托伐他汀,80mg vs,辛伐他汀,20-40mg,4.8,年,11,MIRACL*(2001),阿托伐他汀,80 mg vs,安慰剂,16,周,16,PROVE IT(2004),普伐他汀,40 mg,vs,阿托伐他汀,80 mg,2,年,16,A to Z (2004),安慰剂,+,辛伐他汀,20 mgvs,辛伐他汀,40 mg and 80 mg,721,日,11(NS),Schwartz GG et al.JAMA.2001;285:1711-1718;Cannon CP et al.N Engl J Med.,2004;350:1495-1504;de Lemos JA et al.JAMA.2004;292:1307-1316.,主要终点,:MIRACL=,死亡、非致死急性,MI,、心跳骤停复苏、或有确切证据需主要治疗的症状性心肌缺血,;PROVE IT=,首次发生所有原因死亡、,MI,、需住院治疗的不稳定心绞痛、血管重建术（,PCI,或冠脉旁路搭桥）和卒中,;A to Z=,心血管死亡、非致死心梗、,ACS,再入院和卒中的复合终点,积极他汀治疗显著降低稳定性冠心病和,ACS,患者的事件,极低,LDL-C,水平患者应用他汀可改善生存率,Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,Circulation,.2007;116:613-618,LDL-C60mg/dL,的患者，他汀治疗可改善冠心病及其等危症患者生存率,LDL-C60mg/dl(n=6,107),，其中,CHD,（,43%,）、,DM,（,47%),平均随访时间：,2.01.4,年，,Circulation.2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,时间（天）,未调整因素：,HR:0.81,95%CI,0.68 to 0.96,因素调整后：,HR:0.65;95%CI,0.53 to 0.80,Circulation.2007;116:613-618.,即使,LDL-C40mg/dL,的患者，,应用他汀也可改善生存率,基线,LDL-C,（,mg/dL,）,12,10,8,6,40,40-49,50-59,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率,(%),非他汀,他汀,P=0.03,因素调整后，,HR,0.51;95%CI,0.33 to 0.79,对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物,在,动脉粥样硬化血管疾病,的处理方面，,他汀类药,减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已,超越所有其他类的药物,Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8,；,350,：,1562-1564,Eric J.Topol,LDL-C,70mg/dl-,冠心病极高危,LDL-C,30%,40%-,冠心病高危或中高危,他汀是冠心病降脂治疗的基本药物,2004,年,NCEP ATPIII,补充报告：,强调更积极的降胆固醇治疗,2008 ACC,年会：,ACC/ADA,首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：,JACC,和,Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524,ACC/ADA,共同指出：血脂控制力度还需加大,危险程度,目标值,LDL-C,Non-HDL-C,(mg/dL),ApoB,(mg/dL),极高危患者,包括：,1),已知,CVD,；,2),糖尿病，合并至少一个其它主要,CVD,危险因素,70mg/dL,(,1.8mmol/L,),100,80,高危患者,包括：,1),无糖尿病或已知的临床,CVD,，但至少有两个其它主要,CVD,危险因素；,2),糖尿病，但无其它主要,CVD,危险因素,100mg/dL,(,2.6mmol/L,),130,90,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值,：,其它主要,CVD,危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、,CAD,早发的家族史,2007,年,WHO,心血管病预防指南,推荐：他汀治疗需长期坚持，尽可能终身服用,长期直至终生,单一药物,LDL-C,不能达标时,他汀胆固醇吸收抑制剂,他汀烟酸,他汀树脂,他汀类,+,胆酸螯合剂 或 依折麦布,+,烟酸,在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀为基础，任何其他降脂药物都是在他汀的基础上应用,!,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛,ACS,，老年人，糖尿病，高血压,不仅仅与安慰剂对照,与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S,1995WOSCOPS,1996CARE,1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL,2002HPSPROSPERALLHAT LLT,2003ASCOT-LLA,2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀,17,年循证历程：奠定了抗动脉粥样硬化的重要地位,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE,为,ACS-PCI,围手术期他汀使用提供了证据,总 结,胆固醇升高是冠心病致病性危险因素,降低胆固醇能有效减少冠心病事件风险,他汀是目前最强效降低胆固醇药物,冠心病及其高危者需充分应用他汀,课后测验,1.,降脂药物中能够最大程度降低胆固醇，且能同时降低总死亡和冠心病死亡的是哪种？,他汀类,贝特类,胆固醇吸收抑制剂,1.,降脂药物中能够最大程度降低胆固醇，且能同时降低总死亡和冠心病死亡的是哪种？,正确答案：,他汀类,2.,冠心病降脂治疗的首要目标是,，首选药物是,。,LDL-C,，他汀,TG,，贝特,2.,冠心病降脂治疗的首要目标是,，首选药物是,。,正确答案：,LDL-C,，他汀,3.,高危患者风险更高，降脂治疗的获益更大。众多证据证实高危患者使用他汀进行,降脂治疗能更多获益。,标准,强化,3.,高危患者风险更高，降脂治疗的获益更大。众多证据证实高危患者使用他汀进行,降脂治疗能更多获益。,正确答案：,B.,强化,4.,冠心病患者,10,年随访研究,(,冠脉造影,),证明：阻止冠脉粥斑进展，,LDL-C,需下降,?,34%,44%,4.,冠心病患者,10,年随访研究,(,冠脉造影,),证明：阻止冠脉粥斑进展，,LDL-C,需下降,?,正确答案：,B.,44%,5.,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效：,已超越所有其他类药物,与其他类药物相当,5.,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效：,正确答案：,已超越所有其他类药物,谢谢大家！,