肝内胆汁淤积诊断步骤与治疗要点.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肝内胆汁淤积的诊断步骤,与治疗要点,贾继东,12/27/2025,1,慢性肝病伴肝内胆汁淤积（,IHC),发生率,M.,Bartolini,I P.,Almasio,et,al.Multicentre,Survey of the Prevalence of,Intrahepatic,Cholestasis,in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver,Disease.Drug,Investigation 4(,Suppl,.4):83-89,1992,12/27/2025,2,胆汁淤积发生机制,12/27/2025,3,BA,健康志愿者,(,nmol,/L),胆汁淤积患者,(,nm,o,l,/L),CDCA,257,56,84,60,TCDCA,120,22,16578,4370,GCDCA,776,112,28535,5734,CA,182,83,173,137,TCA,180,47,54487,13419,GCA,233,56,56222,15714,UDCA,138,25,20,11,TUDCA,5,1,75,22,未妊娠妇女,妊娠妇女,正常,胆汁淤积,(n=20),(n=38),(n=39),总胆汁酸,(,mol/L),5.7,0.4,6.6,0.3,62.1,8.2,胆酸的比率,甘氨酸,/,牛磺酸,1.6,0.2,1.4,0.1,0.8,0.1,初级胆酸,/,次级胆酸,1.8,0.1,2.0,0.1,7.1,0.7,三羟基胆酸,/,二羟基胆酸,0.5,0.1,0.6,0.1,2.4,0.2,胆酸,/,鹅去氧胆酸,0.9,0.1,1.1,0.1,4.0,0.3,胆汁酸潴留是胆汁淤积的共同病理机制,未妊娠妇女、妊娠妇女、妊娠期肝内胆汁淤积患者的血清胆汁酸比例构成,健康志愿者和肝外胆汁淤积患者的血清主要胆汁酸比例构成,12/27/2025,4,常见慢性肝内胆汁淤积的分类,慢性肝内胆汁淤积,原发性胆汁淤积,继发性胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化,(PBC),原发性硬化性胆管炎,(PSC),IgG4,相关胆管炎,(IAC),ABCB4,基因突变,进行性家族性肝内胆汁淤积,(PFIC),妊娠期肝内胆汁淤积,(ICP),酒精性肝病,(ALD),非酒精性脂肪肝,(NAFLD),慢性病毒性肝炎,药物性肝损伤（,DILI),继发性硬化性胆管炎（,SSC),Christoph,J,ngst,Thomas Berg,Jun Cheng,Richard M.Green,Jidong,Jia,et,al,Intrahepatic,cholestasis,in common chronic liver diseases,Eur,J,Clin,Invest.,2013 Oct;43(10):1069-83.,12/27/2025,5,ALP,异常,证实,ALP,异常为肝源性,GGT,和,/,或直接胆红素升高,病史、查体、超声,超声正常，无明确临床线索,超声异常胆管扩张或局部病变，和,/,或明确的临床线索,强烈提示诊断,进一步行特异性检查明确诊断,AMA-ANA,AMA,和,PBC,特异性,ANA(-),AMA,或,PBC,特异性,ANA(+),(PBC),用药史,(-),用药史,(+),肝活检,停药观察,正常,胆管或其他损伤,MRCP,超声内镜,正常,狭窄,(,硬化性胆管炎,),不怀疑硬化性胆管炎,怀疑硬化性胆管炎,观察,ERCP,成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,段维佳 摘译，贾继东审校，,2009,年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介,临床肝胆病杂志,2009,年第,25,卷第,6,期,12/27/2025,6,自身抗体,AIH,PBC,PSC,AMA,阴性,PBC,一般自身抗体,ANA,抗,SMA,000001,20%30%,20%30%,+,抗,LKM1,3%-4%,pANCA,60%90%,95%,RF,50%,50%,肝脏相关自身抗体,抗,-,ASGPR,80%90%,抗,-,SLA/LP,30%,抗,-,LC1,20%25%,自身抗体比较,ANA,：,抗核抗体,(anti-nuclear antibody),SMA,：,抗平滑肌抗体,(smooth muscle antibody),LKM1,：,I,型肝,-,肾微粒体抗体,(type 1 liver-kidney,microsomal,antibodies),pANCA,：,抗中性粒细胞胞质抗体,(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies),ASGPR,：,肝唾液酸糖蛋白受体,(hepatic asialoglycoprotein receptor),SLA/LP,：,可溶性肝抗原,(soluble liver antigen),LC1,：,肝细胞质抗原,(liver cytosolic antigen),12/27/2025,7,自身免疫性抗体检测的应用,获取,AMA,和,ANA,样本,AMA+/ANA-,AMA+/ANA+,AMA-/ANA-,AMA-/ANA+,胆管造影,胆管造影,初步诊断,PBC,考虑肝活检,肝活检,考虑,PBC/,重叠综合征,正常,异常,异常,正常,药物引起,病毒性肝炎,全身性疾病,感染,结节病,淀粉样变,淋巴瘤,PSC,继发性硬化性胆管炎,艾滋病 胆管疾病,自身免疫性胆管疾病,肝活检,T.Perez Fernandez,P.Lopez Serrano elt.Diagnostic and therapeutic approach cholestatic liver disease.Revista Espanola DE Enfermedades Digestivas Copyright,2004 Aran Ediciones,S.L.,12/27/2025,8,肝内胆汁淤积性肝病的治疗,12/27/2025,9,肝内胆汁淤积的常见治疗方法,胆汁酸药物（,TUDCA,、,UDCA),S-,腺苷蛋氨酸,(SAMe),磷脂酰胆碱,免疫抑制剂,肝酶诱导剂,(PFIC),考来烯胺（减轻瘙痒症状）,受体拮抗剂阿片受体拮抗剂,(,如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等,),中药茵栀黄、苦黄、岩黄连等具有消炎利胆、清热利湿）,病因治疗（针对性）,症状治疗（分阶段、个体化）,药物治疗,其他方式,ERCP,肝移植,血液净化,12/27/2025,10,消除胆汁酸潴留是对症治疗重要目标,免疫或化学机制导致的胆管损伤,疏水性胆汁酸潴留,疏水性胆汁酸加重胆管损伤,细胞损伤、凋亡、坏死纤维化、肝硬化,肝移植,胆汁酸,药物等,12/27/2025,11,PBC,的治疗,12/27/2025,12,PBC,的确诊,PBC,诊断需至少符合以下,3,条标准中,2,条以上：,存在胆汁淤积的生化学表现，主要为,AKP,水平升高；,特异性自身抗体：,AMA,滴度,1:100(,国内标准,),，阳性率超过,90%,；,AMA,对于诊断,PBC,的特异性超过,95%,；,M2,型,AMA,（抗,PDC-E2,）；,特异性,ANA,抗体：抗,Sp100,或,gp210,抗体。,组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏,。,12/27/2025,13,PBC,的治疗,UDCA,、,TUDCA,是最有效的药物,早期生化应答对预测远期疗效有重要意义,应答标准：,巴黎标准：,治疗,1,年后,Tbil,1mg/dl(17,mol/L),ALP,3ULN,AST,2ULN,巴塞罗那标准：,治疗,1,年后,ALP,下降,40%,或降至正常,对,UDCA,应答不佳需新药物新方法,PBC-AIH,可加用糖皮质激素,12/27/2025,14,UDCA,和,TUDCA,长期以来,UDCA,作为,PBC,的一线治疗药，取得较好临床评价,新药,TUDCA,是,UDCA,与牛磺酸酰胺化的结合产物,保护：低转化率，较少被肠菌转化,吸收：主动转运吸收,活性：生理活性，直接起效,极性：更强，水溶性，亲水性更好,侧链牛磺酸基团的作用,TUDCA,结构式,牛磺酸基团,结合型胆汁酸具有一定优势，更好的新一代胆汁酸药物,12/27/2025,15,1.Frank Dombrowski1,et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver,，,Laboratory Investigation(2006)86,166,174,2.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease:Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited,3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca,+,Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine,Yale university school of medicine.,上调,表达,增强,活性,促进,内插,TUDCA,可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素的转运与排泌,Bsep:,胆盐输出泵，转运胆汁酸,Mrp2,：多耐药相关蛋白,2,，转运胆汁酸和结合型胆红素,胆汁酸药物调控胆汁排泌的分子机制,12/27/2025,16,胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性,1.Schoelmerich J,et al.Influence of hydroxylation and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties.Studies on isolate hepatocytes and lipid membrane vesicles.Hepatology 4,6661,1984,2.Cohen DE,Structure alterations in lecithin-cholesterol vesicles following interactions with monomeric and micellar bile salts:,J.Lipid Research 31:55-70,1990,3.Heuman DM,et al.Ursodeoxycholate conjugated protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts.Gastroenterology 1994;106:1333-1341,4.Leuschner U,TUDCA and UDAC are incorporated into hepatocyte membranes:different sites,but similar effects.Ital.J.Gastroenterol.1995;27:376-3775.Beuers U.Drug Insight:mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis,，,Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.2006 Jun;3(6):318-28.6.Marieke H.Schoemaker,Laura Conde de la Rosa,et al,Tauroursodeoxycholic Acid Protects Rat Hepatocytes From Bile Acid-Induced Apoptosis via Activation of,，,Survival Pathways,H EPATOLOGY,June 2004,大鼠肝细胞培养研究，以,GCDCA,为凋亡诱导剂，细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细胞凋亡标志物活性,6,。,1.TUDCA,具有稳定细胞膜结构的作用,1,，,2,，,3,，,4,2.TUDCA,通过不同的分子信号通道抑制疏水性胆汁酸诱导的凋亡,5,12/27/2025,17,TUDCA,治疗,PBC,的临床研究,现有研究显示：,TUDCA,改善,PBC,患者的生化指标,至少和,UDCA,一样有效，并有较好的药代数据。,研究者,设计,受试者人数,给药方案,评价标准,结果,不良反应,Crosigniani,等人,随机剂量效应研究,24,名患者,500mg1000mg1500mg,三个剂量组治疗,6,个月,血清肝酶（,AST,、,ALT,、,GGT,、,ALP,）,水平、血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇以及胆汁酸组成测定,以,1000,mg/,天和,1500,mg/,天的剂量治疗后，高密度脂蛋白胆固醇显著下降；以,1000-1500,mg/,天的剂量治疗后，,AST,、,ALT,、,GGT,和,ALP,的水平显著降低,无严重不良反应,Setchell,等人,随机剂量效应研究药物代谢动力学研究,24,名患者,500 mg1000mg1500mg,三个剂量组治疗,6,个月,胆汁和血清中胆汁酸测定,胆汁中,TUDCA,含量从,2.5%,分别增至,34.4%,、,32.8%,和,41.6%,（,500,、,1000,、,1500,mg,）,甘氨酸,/,牛磺酸比率从,1,：,9,降至,1,：,1,（,1500,mg TUDCA,），,石胆酸没有增加,未发现不良反应,Invemizzi,等人,有关胆汁酸组成的与,UDCA,交叉对照研究,12,名患者,日剂量为,750,mg,的,TUDCA,治疗,2,个月,+2,个月洗脱,+,日剂量为,750,mg,的,UDCA,治疗,2,个月,肝功能测定以及胆汁和粪便中胆汁酸的测定,对比于,UDCA,，,TUDCA,引起胆汁酸组成发生更有利的变化，替换疏水性胆汁酸，增加亲水性。,TUDCA,比,UDCA,更适于原发性胆汁性肝硬化的长期治疗。,未发现不良反应,Larghi,等人,UDCA,对照、交叉研究,20,名患者,TUDCA-UDCA 12,名,UDCA-TUDCA 8,名,日剂量为,500,mg,的,TUDCA,治疗,6,个月,+3,个月洗脱,+,UDCA,治疗,6,个月,血清肝酶定量测定,结果证明，,TUDCA,在短期治疗中与,UDCA,一样安全有效,未发现副作用,12/27/2025,18,TUDCA/UDCA,治疗,PBC,有效性和安全性的双盲,双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验,从,2009,年,9,月至,2012,年,7,月，由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责，北京、上海、广州、杭州、武汉、昆明、成都和西安共计,24,家试验中心参加，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法进行,III,期临床试验，评价其临床疗效和安全性。,12/27/2025,19,研究目的：,以,UDCA,为对照，评价,TUDCA,治疗,PBC,的有效性及安全性,试 验 组：,牛磺熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日,3,次，每次,1,粒,熊去氧胆酸胶囊模拟药，饭后口服，每日,3,次，每次,1,粒,n=129,对 照 组：,熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日,3,次，每次,1,粒,牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物，饭后口服，每日,3,次，,每次,1,粒，,n=68,试验药物与对照药物均为,250mg/,粒（有效成分）,周 期：,24,周,TUDCA/UDCA,治疗,PBC,有效性和安全性的双盲,双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验,12/27/2025,20,经过,24,周,TUDCA,或,UDCA,治疗后，其有效率（,ALP,水平较基线下降,40%,以上）分别为,55.81%,和,52.94%,。,n=129,n=68,结果和结论,12/27/2025,21,经过,24,周治疗后试验组和对照组血清,ALP,、血清胆红素、,GGT,、,ALT,和,AST,水平较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降,。,ALP,总胆红素,GGT,ALT,ALP,试验组,基线,454.12,25.41,544.61,105.25,105.93,24,周,287.60,22.34,305.78,73.71,70.37,对照组,基线,466.96,27.99,545.88,100.60,95.96,24,周,265.92,21.43,231.40,61.50,62.12,结果和结论,12/27/2025,22,整个试验过程中，试验组和对照组均未发生严重不良事件，治疗前后的血常规、肾功能和凝血功能的生化指标无显著变化，这表明,TUDCA,治疗剂量是安全的。,牛磺熊去氧胆酸胶囊,TUDCA,治疗,PBC,疗效肯定，安全性好。,结果和结论,12/27/2025,23,PSC,的治疗,12/27/2025,24,PSC,治疗的要点,治疗的主要目标：,为,PSC,的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期,PSC,惟一有效的治疗手段,。,药物治疗：,1.UDCA,（,可改善生化指标，对,PSC,死亡率及肝移植率无改善，,2010AASLD,未推荐）,原因：可能与其低吸收率，石胆酸产生,TUDCA,（主动吸收，代谢产物石胆酸较少）新的希望？,2.,免疫抑制剂,（,AASLD,和,EASL,均不推荐，合并重叠综合征除外）,3.,内镜治疗,4.,手术治疗,5.,肝移植,12/27/2025,25,PBC,和,PSC,临床特征区别,PBC,和,PSC,的特征,参数,PBC,PSC,年龄,年龄中位数,50,岁,(30-70),年龄中位数,30,岁,性别,90%,女性,70%,男性,临床进程,不断进展,不可预测但不断进展,相关疾病,干燥综合症,(70%),炎性肠病,(70%),硬皮病,(5%),胰腺炎,(25%),甲状腺疾病,(20%),特发性纤维化疾病,(,特发性腹膜后纤维化,),血清学,95%AMA,阳性,0%to 5%AMA,阳性,(,低滴度,),20%ANA,阳性,6%ANA,阳性,60%ANCA,阳性,82%ANCA,阳性,放射影像学,正常,肝内、外胆管多发性狭窄和不规则扩张。弥漫性狭窄和狭窄段之间的扩张胆管形成典型的,“,串珠样,”,改变,胆管损伤,小胆管增生,小叶间胆管消失,汇管区小胆管消失伴轻度纤维化,12/27/2025,26,AIH,的治疗,12/27/2025,27,AIH,的治疗,未达到指征：综合评估、个体化治疗,抗炎保肝 甘草酸类药物、水飞蓟素,可降低,ALT,、,AST,及胆红素水平，确切疗效待证实,中药,1,白勺总苷,其它药物,UDCA,、,TUDCA,1.,张广，周金汉，自身免疫性肝炎中医药治疗现状，世界中医药，,2010,5,（,1,）,75-6,标准治疗：免疫抑制剂：泼尼松（或泼尼松龙）和硫唑嘌呤,指标,绝对指征,相对指征,无,1,ALT,或,AST,10ULN,10ULN,正常或轻度升高,2,ALT,或,AST,5ULN,5ULN,3,丙种球蛋白,2ULN,2ULN,轻度升高,4,组织学改变,桥接坏死多小叶性坏死,门脉周围性肝炎,无活动性肝炎,5,症状,明显,中度,无,6,病情进展,持续进展,12/27/2025,28,AIH,的治疗,治疗方案（剂量,mg.,d-1,),疗程,联合治疗,单独治疗,强的松（龙）,硫唑嘌呤,强的松（龙）,第一周,30,50,60,第二周,20,50,40,第三周,15,50,30,第四周,15,50,30,维持,2,年,10,50,20,12/27/2025,29,PBC,和,AIH,临床特征区别,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,AIH,PBC,年龄,中年女性,中年女性,抗原,HLA-DR4,HLA-DR8,自身免疫性抗体检测,抗核抗体,ANA,抗线粒体抗体,AMA,抗平滑肌抗体,ASMA,生化检查检查,血清,IgG,血清,IgM,胆酶升高,并发症,各种自身免疫性疾病,干燥综合征,类风湿关节炎,慢性甲状腺炎,硬皮病,治疗,类固醇激素,TUDCA,UDCA,肝移植,用药禁忌,类固醇激素,12/27/2025,30,PBC-AIH,重叠综合征的参考诊断标准,12/27/2025,31,药物性胆汁淤积的治疗,12/27/2025,32,药物性胆汁淤积的治疗,药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中,20%,25%,为胆汁淤积型肝损伤，其特点为,AKP 2,ULN,或,R,值（,R,为,ALT/ULN,与,AKP/ULN,的比值）,2,，预后相对良好。,病史询问较困难，,应反复追问近,6,周内的用药史。,治疗关键,是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。,治疗用药可以选择,SAMe,、,UDCA,、,TUDCA,1,抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。,12/27/2025,33,药物性胆汁淤积的治疗,张贝，牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝病的临床疗效，医学信息,2013,临 床 医 学 年,12,月第,26,卷第,12,期,(,上,)Medical Information.Dec.2013.Vol.26.No.12,1.2,方法两组患者一旦确诊为胆汁淤积型药物性肝病，立即停用可疑的致病药物。,对照组：,给予护肝、降酶等对症治疗，对照组给予维生素、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽（,GSH,），静脉滴注治疗，剂量：,1.8g/d,，疗程,4w,。,观察组：在对照组治疗的基础上加用,TUDCA,，治疗，,剂量：,250mg/,次，,3,次,/d,，疗程,8w,。,研究标准：显效：患者自觉症状消失，血清胆红素恢复至正常水平；,有效：患者自觉症状明显减轻，血清胆红素水平下降,50%,以上；,无效：患者自觉症状无好转或加重，血清胆红素下降不足,50%,，或无下降，或升高。,12/27/2025,34,酒精性肝病导致的胆汁淤积,12/27/2025,35,酒精性肝病导致的胆汁淤积,酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良,戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施,，同时应重视营养支持治疗,SAMe,可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存,期或延迟肝移植。与,UDCA,和,TUDCA,联合治疗能进一步改善生化,指标。,合并胆汁淤积的重症病例，如果,Maddrey,评分大于,32,，且排除胃肠,道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用激素,1,至,2,周治疗。,12/27/2025,36,ICP,的治疗,12/27/2025,37,ICP,诊断,ICP,的诊断依据,妊娠期的瘙痒；,血清,ALT,升高，血清,BA,明显升高；,排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有,助于,ICP,的诊断；,常见需排除的疾病包括,PBC,、,PSC,、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠,后期也可出现瘙痒。,12/27/2025,38,ICP,管理推荐意见,ICP,增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护；,UDCA,、,TUDCA,用于妊娠中晚期有症状的患者，可减轻瘙痒症状与肝功能指标,但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症；,SAMe,已被,SFDA,批准用于,ICP,治疗，可单独或与,UDCA,联合应用，如联合应用疗效可叠加。,12/27/2025,39,ERCP,用于胆汁淤积淤积性肝病治疗主要见于原发与继发性硬化性胆管炎，用于治疗胆总管与左右肝管狭窄，可以肝脏病变程度，改善瘙痒症状、肝生化指标以及肝脏病变程度，也可以减少胆管炎反复发作风险。,治疗方法包括球囊扩张、内镜下括约肌切开术和支架术，其并发症的发生率升高到,14%,以上,ERCP,并发症,(,胆管炎、胰腺炎,),的预防（,TUDCA,）,ERCP,和内镜治疗,12/27/2025,40,肝移植,肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期,移植指征：与其它原因所致肝衰竭相同，包括,生活质量,。,不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和,自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑,病或肝细胞癌而预期寿命短于,1,年的患者等。,肝移植术后肝内胆汁淤积的预防与治疗,（,TUDCA,）,12/27/2025,41,小结,胆汁淤积性肝病广泛发生,胆汁酸蓄积是胆汁淤积性肝病的重要特征,胆汁淤积性肝病的确诊要依靠多种方法,对因治疗和对症治疗都很重要,对胆汁淤积相关并发症的治疗可改善患者生存状况,12/27/2025,42,谢谢,12/27/2025,43,