中药制剂生产和验证.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中药制剂 生产和验证,*,1,一、,中药制剂生产概述,-,剂型、工段、生产管理要点。,二、中药制剂生产验证,-,要求、相关性、内容、方式、数据分析。,三、前处理工段,-,要求、炮制、粉碎、毒性药材、工艺验证。,四、提取工段,-,特点、影响因素、出膏量、工艺验证。,五、制剂工段,-,常见问题、验证项目、验证示例。,六、包装工段,-,常见问题、验证示例。,中药制剂生产和验证内容,2,一、中药制剂生产概述,（一）剂型,2005,版药典收载,26,种剂型,1,、原剂型,-,-,丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、注射剂等；,2,、新增剂型,-,洗剂、涂膜剂、凝胶剂；,3,、多剂型合并,-,鼻用制剂（滴鼻、喷剂,）,眼用制剂（滴眼、眼膏,）,贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）,3,（二）工段,1,、前处理工段,-,-,净制、切制、炮制、干燥、粉碎等。,2,、提取工段,-,提取、浓缩、干燥、其它等。,3,、制剂工段,-,固体、液体、其它等。,4,、包装工段,-,内包装、外包装等。,一、中药制剂生产概述,4,一、中药制剂生产概述,（三）生产管理要点,1,、生产文件管理,（,1,）生产主要技术文件,1,内容,一 有生产管理的主要技术文件；,二 是否严格文件的变更控制。,2,目的,确保有质量标准、,生产操作、过程监控、,、人员职责和任务、,批生产记录能有效追踪、成品放行前审核文件的完整性和准确性。,5,严格文件管理,人员培训上岗,及时、准确填写认真复核签名,严格审核程序,审批签证文件,指令、标准,SOP,、,合格证等,岗位生产记录,过程监控记录,批生产记录,批检验记录,原、辅,、包,中间产品,成 品,3,药品生产传递过程,控 制 文 件 物料,1,、生产文件管理,6,（,2,）工艺规程,1,要点,药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和质量监控的指导准则；,以法定标准为编制依据；,工艺规程必需经工艺验证后正式确定；,原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。,1,、生产文件管理,7,2,工艺规程的重要性及文件关系,产品,工艺规程,技术标准,物料 质量,设备 卫生,技术 生产,管理标准,工作标准,（物）,（事）,措施,落实,考核,（岗位、人）,（深化、细化、补充）,（,2,）工艺规程,8,药品的批准文件,规范的工艺流程图,完整的质量标准,适,用的内控标准,适宜的储存条件,准确的处方配比量,明确的操作要求,合理的工序收率,3,内容 （略）,4,提示,（,2,）工艺规程,9,1,批准的药品标准,-,-,编制工艺规程的技术基础和依据。,（,2,）工艺规程,（提示）,需一一对应。,药品批准标准,工艺规程（岗位,SOP,）,批生产记录,2,规范的工艺流程图,物料,-,工艺流程的主体，圆形图示；,工序,-,工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；,物流,-,-,工艺流程中物料的流向，箭线图示。,检测,工序管理点，菱形图示。,(,箭线边,),10,标准栏目完整,-,五大类标准延伸到各小栏目；,标准项目完整,-,每个标准检测项目、指标要完整；,标准内容完整,-,含取样、检验,SOP,、,判断、结论、复验、误差、处理等。,3,完整的质量标准,4,适用的内控标准,原则,指标值高于或等于法定标准,指标值经验证或稳定性试验确定,内容,增加检测项目，提高控制指标值,要求,全面性，适用性,（,2,）工艺规程,（提示）,11,5,适宜的储存条件,面积和空间,-,与生产规模相适应；,洁净度级别,-,与生产要求一致；,生产过程中的储存间,-,-,生产前的备料间,生产中的暂存间,生产后的待验间,特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。,（,2,）工艺规程,（提示）,12,7,明确的操作要求,工艺参数定量化,-,过程监控全面化,-,重点操作复核,-,8,合理的工序收,收率指标与限度范围,计算方法与单位换算,物料平衡与超差处理,6,准确的处方配比量,中药制剂的标示量,处方中的,净药量,细料配比，膏粉配比,（,2,）工艺规程,（提示）,13,1,数量,-,产品品种数乘岗位数；,2,方式,-,独立文件，与批生产记录结合，“通则”与“专则”相结合；,3,要求,通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作；,人员素质决定,SOP,内容的繁简；,结合实际，可操作性强，,5W 1H,内容清晰、明了；,写我所做，做我所写。,（,3,）岗位操作法或岗位操作规程,（提示）,1,、生产文件管理,14,（,3,）岗位操作法或岗位操作规程,（提示）,4,格式关系,岗位操作法或岗位,SOP,单元的、共性,内容的,SOP,该岗位的具,体操作规程,生产前检查,SOP,清洁、清场,SOP,地漏清洗,SOP,等,该岗位的 共性部分,某产品在该岗位,的专属性内容,所有产品在该岗位的操作规程,15,（,4,）批生产记录,1,含义和内容体现三种情况,岗位生产记录,-,各生产岗位或工序的生产记录；,制造生产记录,-,待包装品前所有岗位生产记录；,全过程生产记录,-,前处理工段，制造工段，包装工段所有岗位生产记录。,1,、生产文件管理,16,2,作用,批产品质量审计主要文件；,追溯质量问题的信息来源；,质量回顾性评价提供数据。,3,形式,空白记录与,SOP,分开；,记录上有部分控制参数；,SOP,与记录合一。,（,4,）批生产记录,17,（,4,）批生产记录,4,设计原则,批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动，要求能反映出：,生产是否按工序依次进行；,各工序是否严格按,SOP,操作；,各工艺参数是否控制在要求范围内；,物流传递是否有合格证；,物料平衡不应出现偏差等。,18,5,批生产记录管理程序,程 序,内 容,流向,(,部门,),下 达,指令、执行文件、记录等按批次下达,生产,车间,分 发,指令、,SOP,、,记录分发各工序或各生产岗位,车间,各工序,执 行,操作过程详细记录,各工序,复核签字,各项记录完成后，专人复核签字,各工序,车间审签,收集各工序记录，车间负责人审核签字,各工序,车间,生产审签,交生产部门审核签字,车间,生产,（,4,）批生产记录,19,程 序,内 容,流 向,质量管理审签,1.,质量检验部门审核签字,2.,质量部门负责人终审签字,生产,质量,成品放行,质量部门签发成品放行单，检验合格报告书，成品合格证等,质量,车间,成品入库,贴合格证，填交库单并与检验合格报告书一并交库,车间,成品库,归档保存,上述记录全部审核后，整理归档保存至有效期后一年,质量,处 理,到期批生产记录由生产，质量负责人审批后，专人监督销毁，并记录,生产，质量,20,6,审核,含义,产品质量新概念提出，一个合格的药品必须同时符合两个条件,合格药品,条件一,条件二,项目,药品实物质量,药品生产全过程,执行标准,法定质量标准,药品,GMP,判断依据,批检验记录,批生产记录,合格证明,检验报告书,成品放行单,内容（略）,（,4,）批生产记录,21,（,5,）文件,变更控制,1,批生产记录与岗位操作法对照检查在执行中不应任意更改。如更改时，应执行企业规定的“变更控制程序”。,2,检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验证，数据应确切。,3,变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。,4,涉及相关文件的有关内容应同时变更。,1,、生产文件管理,22,2,、生产过程监控,（,1,）要求,1,生产准备,-,文件、物料、现场、记录等；,2,生产操作,-,称量配料投料操作包装等；,3,生产结束,-,清场、结料退料、产品流转、记录整理等。,（三）生产管理要点,23,文件,经批准的现行文件,生产符合指令内容,物料,生产中传递合格的中间产品,工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定,工序,生产工艺条件,-,工艺查证,-,记录,中间产品质量,-,质量监督检验，专检、互检、自检,工艺,卫生,厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等,清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等,变更控制,申请、验证、批准、文件的一致性,（,2,）过程监控内容,2,、生产过程监控,24,审核依据,签 发,证 书,（,1,）检验报告书或检查报告书,（,1,）,许可（使用、传递、放行）证,（,2,）现场（过程）监控记录,（,2,）,合格证（检验批件数）,2,、生产过程监控,（,3,）物料传递监控,25,管理程序,监控要点,监控依据,设计 审核 药品标准,制版,QS,评估 企业,SMP,印刷 校对、批准 设计稿件,入库 检查、验收 批准清样,储存 监控 企业,SMP,发放 核对 批包装指令、合格证,使用 过程监控 工艺规程,退库 核对、封包 批包装记录,销毁 监督 企业,SMP,（,4,）标签、使用说明书全过程监控,26,（,1,）偏差管理,-,偏差范围、处理原则、处理程序等。,（,2,）中间产品管理,-,贮存条件、状态标志、交接手续等。,（,3,）物料平衡,-,收率指标、计算方法、超差处理等；,（,4,）不合格品管理,-,标志、隔离、查因、报告、处理等。,（,5,）状态标志管理,-,操作间、设备、管道、容器具、物料、介质等。,（,6,）批号管理,-,编制方法、分批原则、验证确认等；,（三）生产管理要点,3,、防污染、混淆、差错,27,（,8,）人、物流管理,-,分区、缓冲、净化设施与程序等；,穿,洁净工服,手消毒,换鞋,脱外衣,洗手,人流,缓冲,洁净区,物流,外清,缓冲,洁净区,3,、防污染、混淆、差错,（,7,）工艺用水管理,-,选用、质量标准、验证、清洁、消毒等。,28,内包,外包,压差表,正压,保护罩,内包,外包,正压,压差表,分段传送带示意图 直接连外包示意图,（,30,万级）,29,二、中药制剂生产验证,验证,验证管理,组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。,验证,项目实施,项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等。,验证,项目内容,厂房、设施、设备、工艺、产品、清洗、检验等。,（一）,GMP,对验证的要求,30,（二）各验证的相关性,基础,设备,剂型,品种,目的,厂房、设,施、设备 等验证,物料验证,清洗验证,检验方法 验证等,性能确认,工艺验证,产品验证,工艺参数（条件）,产品性能（质量标准）,重现性,可靠性,符合性,稳定性,二、中药制剂生产验证,31,（三）工艺验证与工艺试验,时 段,内 容,目 的,工艺试验,工艺开发过程中,工艺条件的优选试验,确定最佳工艺条件,工艺验证,正式投产前,工艺条件的稳定性考察,证实设定的工艺条件稳定、可靠,二、中药制剂生产验证,32,（四）,工艺验证与,产品验证主要内容,2,、,产品验证,证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品符合预定的质量标准,.,（,1,）工艺参数的可控性与重现性；,（,2,）收率与物料消耗的稳定性；,（,3,）中间产品或成品质量的符合性。,1,、工艺验证,二、中药制剂生产验证,33,3,、工艺验证与产品验证关系,药材,粉碎,提取,浓缩,配料,制粒,整,粒,总混,压片,包衣,内包,外包,感冒片,*,*,*,*,*,*,*,健胃片,*,*,*,*,*,*,消炎片,*,*,*,*,*,活血片,*,*,*,*,*,*,安神片,*,*,*,*,*,*,工序,品种,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,各工序的,粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内,工艺,验证,混合,浓缩 制粒 总混 片 衣 包,中间产品（中间产品性能验证）,全过程的工艺验证,34,（五）验证方式与要求,1,、前验证,前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。,（,1,）新设备前验证包括,设计确认（,DQ,）,安装确认（,IQ,）,运行确认（,OQ,）,性能确认（,PQ,）,二、中药制剂生产验证,35,（,2,）新工艺,(,新产品,),前验证步骤,1,预验证,-,从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理；,（合理性）,2,运行验证,-,-,确定商业批次的试生产，确认制定 的生产工艺规程是否适用；,（适用性）,3,性能验证,-,确认现行生产工艺规程的可控性和重现性，确立正式的工艺规程；,（稳定性）,4,产品验证,-,按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。,（符合性）,（对某一工序则是中间产品）,1,、前验证,36,2,、同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。,（,1,）条件,1,各环节生产操作的工序能力较充分；,2,生产条件较稳定，有相当的经验和把握；,3,过程监控计划较完善；,4,相关内容的验证结论稳定、可靠。,（五）验证方式与要求,37,（,2,）步骤,1,确定验证对象；,2,确定验证的文件依据；,3,确定变量标准及限度范围；,4,确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；,5,确定取样、检测、数据分析方式和方法；,6,按规定进行验证试验，并记录；,7,数据分析、结果、结论、评价等；,8,批准结论。,2,、同步验证,38,3,、回顾性验证,回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。,（,1,）条件,1,历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；,2,有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；,3,产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；,4,有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。,（五）验证方式与要求,39,（,2,）步骤,1,确定验证对象；,2,根据验证对象确定选用的历史资料；,3,按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；,4,按规定方法进行数据汇总、整理；,5,按统计规律进行数据分析；,6,按判断原则得出结论；,7,结论经规定程序审核、批准；,8,按提供的信息改进、提高。,3,、回顾性验证,40,4,、再验证,再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周期后进行的验证。,以下情况常需进行再验证：,（,1,）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；,（,2,）影响产品质量的主要因素发生改变时；,（,3,）趋势分析中发现有系统性偏差；,（,4,）批次量发生数量级变更；,（,5,）法规要求或体系认证需要再验证。,（五）验证方式与要求,41,（六）常用数理统计方法简介,1,、,相对标准偏差（,RSD,）,或称,变异系数（,CV,）,-,反映数据的相对波动大小,中药生产验证常用指标为,5%,RSD 或CV=100%,S,X,二、中药制剂生产验证,42,（六）常用数理统计方法简介,2,、工序能力与,Cp,值,（,1,）,工序能力,（,B,）,1,含义：,在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力。,2,测定,：,B=6S,是工序的一种可以量度的特性；,反映与公差无关；,在正态分布情况下，,6,范围内的概率为,99.73%,。,43,条,件,公,式,1,双向,公差，,T,U,，,T,L,，,=M,Cp=T/6,=,（,T,U,-T,L,）,/6s,2,只有规格,上限,T,U,或,双向,公差,M,，,且,M,CpU,CpK,3,只有规格下,限,T,L,或,双向,公差,M,，,且,1.67,特级,工序能力过高,1.67,Cp,1.33,一级,工序能力充分,1.33,Cp,1.0,二级,工序能力尚可,1.0,Cp,0.67,三级,工序能力不充分,0.67,Cp,四级,工序能力严重不足,针对不同情况,采取相应措施,如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等。,2,、工序能力与,Cp,值,45,（,1,）基本概念,假设“总体”具有某种特性，抽取样本，统计分析，分析结果依据,“,小概率事件,”,原理进行检验判断，若样本的分析结果是小概率事件，则拒绝假设，否则，接受假设。,“小概率事件”是在一次观察中可以认为基本上不会发生，通常指概率不超过,0.050.01,的事件。,。,（六）常用数理统计方法简介,3,、假设检验,46,（,2,）基本方法,1,根据问题要求提出原假设,H,0,；,2,选择统计量。根据,H,0,的内容，选取合适的统计量；,3,确定统计量的分布；,4,由样本值计算出统计量值；,5,给定显著性水平,值；,6,作出统计推断，拒绝或接受假设。,3,、假设检验,47,（,3,）平均值检验,1 t,检验,t,检验判断原则为：,|t|,值,t,0.05,(n,),出现概率大于,5%,即,P 0.05,，,可以认为差别没有,显著性意义；当,|t|,值,t,0.05,(n,),出现概率小于,5%,，即,P 0.05,无显著意义,t,0.05,(n,),P 0.05,有显著意义,t,0.01,(n,),P,数据离散程度,TB,T=B TB,判 断,质量分布较好,工序能力充分,质量分布异常,工序能力不足,结 果,产品质量合格,出现不合格品,56,（,4,）分析示例,CL,UCL,LCL,CL,UCL,5.242,4.976,4.710,0.10,0.33,X,图,R,S,图,分析用,监控用,57,X,图与,R,S,图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个别外，其它点子排列无明显缺陷。,X,图中,26,点的数据波动较大，,2,、,4,、,6,点接近,X,2S,，,而,R,S,图的,3,、,5,点已超出,R,S,2S,，,有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。,计算,Cp,值,Cpk,=T/6S,（,1-K,）,=0.92,显示工序能力不充分,总体中会有部分产品含量达不到内控标准要求。,监控,由于,S,偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。,58,确定控制对象（质量指标）应有数值。,一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。,控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。,条件变化或长时间后应重作图分析。,控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。,一定要明确规格标准，便于分析与判断。,不能用规格界限来代替控制界限。,控制图分析全过程的记录应归档保管。,（,5,）注意,59,5,、直方图的观察与应用,（,1,）观察分布形状,1,标准型,（正常型，对称型）,平均值在图形中间，呈“山”字形，,左右基本对称，并缓慢下降。这是典,型的正态分布图形。,图,a,2,偏向型,（左偏或右偏）,平均值左偏或右偏，左右分布,不对称，高峰偏向一侧。,图,b,3,双峰型,直方图上两个高峰。,图,c,图,c,（六）常用数理统计方法简介,图,b,图,a,60,4,孤岛型,在远离主分布地方出现小直方。,图,d,5,平顶型,图型峰谷不明显。,图,e,6,锯齿型,多个高峰参差不齐。,图,f,图,d,图,e,图,f,61,（,2,）与规格标准比较,1,测量值分布满足标准要求,理想状态,T,B M=X B=6,时,T=8,S=1/8 T,余量过大,T,B M=X,或,M,X,M=X,B,T,图,g,S B,，,M,X,，,M X,M X,图,i,没有余地,T=B,图,j,X,M,图,i,T,B,图,j,T,63,2,产品质量分布不能满,足标准要求,X M,或,M X,图,k,B T,图,l,B T,图,k,T,B,T,B,图,l,M,X,T,U,T,L,64,|,|,25 20 15 10 5,8.55g,8.755 8.855 8.955 9.055 9.155 9.255 9.45g,8.805 8.905 9.005 9.105 9.205,T=0.9g,4,11,5,17,20,18,13,8,3,2,n=100,X=8.99g,S=0.098g,T,U,T,L,T,内,=0.81g,T,U,内,=9.405g,T,L,内,=8.595g,频,数,（,3,）丸重直方图分析示例,分析,P 1,65,1.,直方图图形,属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。,2.,与规格标准比较,主要从平均值和标准偏差两项进行比较,2.1,平均值,X=8.99g,与规格中心,M=9.00g,基本一致，即分布中心可以认为没有偏离；,2.2,标准偏差,s=0.098g T=0.9g s=T/9.18,精度很好。,T,内,=0.81g S,内,=T,内,/,8.2,较理想状态。,分析,P 2,66,3.,分布范围,规格范围,T,=T,U,-T,L,=0.9g,样本实际分布范围,B,=,Xmax-Xmin,=0.47g,估算总体分布范围,B,=6S=6,0.098=0.588g,T B,B,产品质量分布较好。,4.,计算,CP,值,通过,Cp,值，观察工序能力情况,本例,MX X M,故引用,CpL,=X-T,L,/3S,C,p,L,=8,。,99-8.55/3,0.098,=,1.497,（,一级）,分析,P 3,67,5.,措施,应按内控标准考核,如设：内控标准为,9g,4.5%,，,T,内,U,=9.405g T,内,L,=8.595g,则,Cpk,=,CpL,=,（,8.99-8.595,）,/3,0.098=1.34,（,一级）,6.,注意,直方图能比较全面的反映产品质量规律，观察时应全面分析，如果分布中心偏离，散差又大的直方图，即使形状标准也是个有问题的分布。,分析,P 4,68,三、前处理工段,（一）要求,1,、中药材,（,1,）制剂中使用的中药材均应符合,2005,版药典规定。,（,2,）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。,（,3,）制剂处方中的药材均指,净药材,，处方量指,净药材或炮制品粉碎后的药量。,（,4,）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照药典规定方法炮制。,69,2,、中药材炮制,（,1,）,药典中规定的中药材炮制分净制、切制、和炮炙。（炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法）,（,2,）经净制后的药材称“净药材”，净药材应使用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。,（,3,）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药材。,（,4,）企业应制定净药材的内控质量标准。,（一）要求,70,（二）,中药材炮制,1,、,净制,（,1,）,筛选,1,目的,除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。,2,操作,风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。,3,参数,风量、筛网号、速度等。,4,注意,有相应的风选、筛选场地与设施；,中药材经净选后不得直接接触地面；,操作间应安装捕吸尘等设施；,拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。,三、前处理工段,71,1,、净制,（,2,）洗润,1,目的,清洁、软化药材。,2,操作,洗,-,喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；,润,-,常规、加压、减压等；,3,参数,压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。,4,注意,不同中药材不得在一起洗；,洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材；,72,洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积水；,润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分别处理；,洗润用水应符合饮用水标准；,中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽；,润透后应及时切制、干燥；,毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。,4,注意,73,（,3,）干燥,1,目的,中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储存保管。,2,操作,热风循环烘箱，履带式烘干机等。,3,参数,装量、时间、速度、温度等；,4,注意,药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；,温度掌握 一般药材,80,；,含挥发性成分,0.030%,）,2.3,物料,黄芪饮片,_kg,炼蜜,_kg,合计,_kg,2.4,主要设备与操作,_,型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗,SOP,。,2.5,检测,炙黄芪片质量标准及检验操作规程。,例,1.P 5,90,2.,6,记录,2.6.1,工艺条件,项 目,单位,规定参数,01批,02批,03,批,备注,黄芪饮片,Kg/,锅,50,炼蜜量,kg,11.513.5,拌,闷,时间,小时,23,炒,制,时间,分钟,2030,炒制温度,C,120,10,结 果,操作人 复核人 日期,例,1.P 6,91,2.6.2,收率与质量,项 目,指标要求,01,批,02,批,03,批,备注,性 状,水 分,总灰分,4.0%,酸不溶性,灰分,0.035%,产 量,收 率,98%,2%,结 果,测试人,_,复核人,日期,_,例,1.P 7,92,含量以平均值计入，且数值应经,t,检验，,当,P,0.05,时，数据有效。也可计算,RSD,值,5%,取样方法：每锅出料后，在盛料容器,的,不同部位取样混合为一个样品,，,批量为,6,锅,时共获,6,个样品,，为,a,、,b,、,c,、,d,、,e,、,f,其记录,与,计算如下。,炙黄芪片含量,a,b,c,d,e,f,x,s,t,p,结果,01,批,02,批,03,批,计算人 复核人 日期,例,1.P 8,93,2.7,评价与小结,评价,人,_,审核人,日期,_,3.,综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）,4.,结论,5.,再验证计划,6.,确立文件（有无修改内容）,7.,审批意见,8.,批准证书,例,1.P 9,94,中药牡丹皮质量验证,1.,数据来源,从年度,2,月份生产的,15,个连续批号的批检验记录中收集水分、总灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、药屑、杂质等数据。,2.,验证方法,按中药,牡丹皮内控质量标准要求确认。,例2.PI,示例,2,（五）中药材前处理验证示例,2,、（中间）产品验证,95,3.,认可标准,3.1,片型：,12mm,，,异型片等不得过,10.0%,；,3.2,药屑、杂质：二号筛以下不得过,2.0%,；,3.3,水分：不得过,12.0%,13.0%,；,3.4,总灰分：不得过,4.5%,5.0%;,3.5,酸不溶性灰分：不得过,1.0%,1.0%;,3.6,含量：含丹皮酚,（,C,9,H,10,O,3,）,不得少于,1.25%,1.20%,注：,3.1 3.2,按企业规定方法检查；,3.3 3.4 3.5 3.6,按“中华人民共和国药典,2005,版一部附录各相关项下测定方法检测；,内为法定标准指标。,例2.P2,96,4.,数据统计,批号,01 02 03 04 05,06 07 08 09 10,11 12 13 14 15,片型,5.2 6.5 4.8 6.4 5.8,4.4 5.4 4.2 5.0 6.2,6.3 7.0 5.5 5.8 6.6,药屑,杂质,1.2 0.8 2.0 1.8 1.6,1.8 1.7 1.9 1.0 1.4,1.5 1.6 1.8,1.8,1.7,水分,10.2 8.9 9.6 8.8 11.0,9.8 9.6 10.0 8.9 8.5,9.4 9.8 10.1 9.6 10.2,总灰分,3.8 2.6 2.4 2.3 3.5,3.3 2.8 2.9 3.6 3.5,3.4 2.8 2.7 3.7 3.5,酸灰,0.6 0.5 0.8,0.8,0.6,0.9 0.6,0.6,0.7 0.5,0.8,0.8,0.6,0.6,0.6,含量,1.82 2.31 2.02 1.69 1.55,2.14 2.20 1.48 1.38 1.58,2.12 1.66 1.71 1.562.10,例3.P3,97,5.,分析,5.1,经对,2,月份,15,批牡丹皮的各项质量指标统计，结果都符合企业内控标准要求；,5.2,由于中药牡丹皮含量随中药材含量而变化，波动较大，只考核符合内控标准要求；,5.3,属于企业 操作控制的指标，如水分、总灰分、酸不溶性灰分等可进一步分析,。,例3.P4,98,5.4,计算,Cp,值,5.4.1,水分：,Tu,=12.0%,X=9.63%,S=0.66%,Cpu,=(,Tu,-X)/3S=(12.0-9.63)/3,0.66=,1.20,5.4.2,总灰分：,Tu,=4.5%,X=3.12%,S=0.50%,Cpu,=(,Tu,-X)/3S=(4.5 3.12)/3,0.50=,0.92,5.4.3,酸不溶性灰分,:,Cpu,=,0.89,从,Cp,值,反映牡丹皮干燥工序，按内控标准衡量工序能力尚可，应严格过程控制。而中药材清洗工序质量不稳定，应进一步工艺验证，修订清洗水量、时间、进料速度等工艺参数。,例3.P5,99,3,、混合工艺验证,工艺参数：,装载量、转速、混合时间等；,质量标准：,性状、含量；,取样方法：,分层次出料、每次分点取样；,A,B,C,D,E,*,*,*,每层次,5,点为一个样品，,5,次 取样,25,点共,5,个样品。测试结果经数据检验符合规定要求。,RSD,5%,（五）中药材前处理验证示例,100,4,、要求,（,1,）有各种操作,SOP,，,包括检验,SOP,（,草案）；,（,2,）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；,（,3,）收集数据应仔细、清楚，能反映事实；,（,4,）慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；,（,5,）试验有足够的重复次数，证明其重现性。,（五）中药材前处理验证示例,101,（六）前处理生产注意问题,1,、所有药材必须经炮制后才能投入制剂生产；,2,、生产中不允许用硫磺熏蒸；,3,、不得露天晾晒药材；,4,、炮炙工艺参数；,5,、质量标准与内控标准,三、前处理工段,102,净药材内控质量标准,参考,工序,要 求,检查方法,拣选,非,药用部分，异物，杂质等,23%,特殊要求药材,10%,洗润,药透水,尽，无伤水、腐败、霉变异味等；,一般未润透或水分过大应,5%,切制,符合规格要求，异形片应,10%,干燥,水分一般控制在,713%,炮炙,火,制：药屑、杂质,13%,，糊片,2%,水分,13%,水制：未煮,(,蒸,),透,23%,煅,制：未煅透及灰化,85%,，芽超长,0.05,110,（四）提取验证示例,同批中药材，湿料投料和干料投料，在相同提取条件下，各作,5,次，比较两种投料方法的出膏量。,1.,认可标准,1.1,干膏量,26kg,2kg (2428kg),1.2 RSD,5.0%,1.3 t,检验,P 0.05,例4.P1,1,、干、湿料投料出膏量工艺验证,示例,4,四、提取工段,111,2.,出膏量数据记录,单位：,kg,3.,数据分析,3.1,出膏量,Xmax,=27.9 kg,Xmin,=24.8kg,符合要求,3.2 RSD,RSD,A,=4.18%RSD,B,=3.28%,符合要求,3.3 t,检验,|t|=1.480.05,符合要求,4.,结论 两种投料方法的出膏量无显著性差异。,1,2,3,4,5,X,S,RSD%,湿料A,25.4,24.8,26.6,27.4,25.2,25.88,1.08,4.18,干料B,25.8,26.6,27.9,27.5,26.2,26.80,0.88,3.28,例4.P2,112,2,、不同产地药材提取出膏量验证,示例,5,同一品种，不同产地药材，工艺条件相同，在规定的相对密度条件下测得两组数据：,A 46 40 38 48 48 60 46 36 58 46 48 44,（,kg,）,-(1,组,),B 54 46 50 52 52 58 64 56 54 54 58 36,（,kg,）,-(2,组,),例,5.P 1,（四）提取验证示例,113,检验假设,1,=,2,计算,t,=2.20,X,1,=46.5 X,2,=52.8 S,1,=7.09 S,2,=6.95,n,1,=12 n,2,=12,确定概率,P n,=,n,1,+n,2,2=22,t,0.05(22),=2.07,t=2.20,t,0.05(22),=2.07,P,0.05,判断结果,否定假设,1,2,两地药材出膏率有显著性差别，应指定产地采购。,例,5.P 2,114,（一）要点,1,、中药制剂的传统剂型，丸剂的特殊设备和工艺验证；,2,、批总量大，总混验证定批的重要性；,3,、质量标准较复杂，尤其是定量检测的特殊性，给验证工作增加了一定难度。,4,、常见质量问题,-,性状、水分、微生物限度、含量、溶散时限、重差等。,五、制剂工段,115,5,、批号问题,前处理、提取批号与制剂、包装批号不同步时，,可参考以下方法编制,工序 指令显示 配料单上显示,原药材入库,进厂编号,药材加工炮制,炮制批号,药材粉碎或提取,粉碎提取批号,制剂包装生产,制剂包装批号,116,6,、严格分开,前,处理、提取、浓缩等,生产操作与,其,制剂生产严格分开。,（,1,）人员、物料进出生产区；,（,2,）空气净化系统；,（,3,）操作间,储存间；,（,4,）生产设备与生产操作。,117,1,、丸剂生产常见质量问题,（,1,）粘合度,-,过粘或粘度不够,（,2,）表面粗糙,-,药粉细度，工艺设计,（,3,）均匀度,-,混合次数和时间,（,4,）龟裂,-,粘合剂，操作,（,5,）微生物数超标,-,人、机、料、法、环,（,6,）溶散时限,-,干燥的温度与时间,（二）丸剂,118,设备名称,验 证 项 目,1,混合机,装,量、转速、时间、噪音、药粉均匀性等,2,制丸机,转速、角度、温度、喷雾量、进粉量、水分等,3,制粒机,转速、角度、温度、喷雾量、进粉量、水分等,4,筛分机,筛孔,直径、转速、进丸流速、丸径、丸重等,5,干燥箱,进出口风温、温度分布均匀性、装量、时间、干燥失重等,6,抛光机,转速、角度、装量、时间、丸光洁度等,7,选丸机,进丸,速度、丸粒均匀度等,8,其它,2,、丸剂验证项目提示,（二）丸剂,119,（,1,）,泛制丸质量均一性验证,1,不同操作人员丸质量均一性验证；,2,同一操作人员，不同泛丸罐丸质量均一性验证。,3,确认项目：,水分、标准丸重、丸重差异、含量等；,4,测试：,操作员同时操作三罐，结束后每罐分别部位取样测试，列表记录；,5,计算：,分别算出每罐的水分、丸重、含量的平均值、标准偏差和变异系数；,算出三罐的总平均值、标准偏差和总变异系数；,当总变异系数,CV,总,5%,，可认为,丸质量均一。,3,、丸剂验证示例,（二）丸剂,120,（,2,）,滴丸验证内容,1,同罐化料药液的均匀性验证；,2,多罐化料药液的均匀性验证；,3,自动上料及滴制系统验证；,4,滴丸后处理连动性验证（除冷凝液）,5,滴丸整丸效果验证（筛分）,3,、丸剂验证示例,（,3,）回顾性验证,丸重差异直方图，水分、含量控制图或质量指标统计分析等。,121,1,、成型时问题和影响,（,1,）制粒工艺的稳定性,-,工艺试验和工艺验证。,（,2,）药粉和浸膏配比,-“,制剂处方中规定的药量，系指净药材或炮制品粉碎后的药量。,（,3,）批产品质量的均一性,-,混合与总混。,（,4,）成品质量问题,-,松片、花片、崩解、重差、水分、硬度、含量、微生物数等。,（,5,）批产品质量的可追踪性,-,批生产记录,。,（三）口服固体制剂,-,-,除丸外，散、粒、片、胶囊、胶、茶等,122,2,、验证项目提示,（,1,）混合,-,槽型、高效等,（,2,）,干燥,-,箱式、隧道、流化床、喷雾等；,（,3,）,粉碎,-,万能、气流、筛分等；,（,4,）,制粒,-,摇摆式、快速制粒、一步造粒等；,（,5,）,总混、筛分、压片、包衣等；,验证确认项目,-,从工艺参数和质量标准两方面考虑。,（三）口服固体制剂,123,3,、按剂型分别工艺验证,（,1,）,糖衣改薄膜包衣工艺验证；,（,2,）,片剂全流程的工艺和产品验证,（提取 包装）；,（,3,）工艺验证可采用同步验证或回顾性验证,（,4,）,回顾性验证可采用直方图、控制图、,Cp,值、统计表等。,（三）口服固体制剂,124,4,、验证示例,（,1,）,包衣工艺验证,示例,6,项目名称 产品包衣工艺,项目编号,验证方式,前验证,验证目的 确认 产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。（方案审批及人员分工略）,例,6.P 1,片剂包衣工艺验证方案,（三）口服固体制剂,125,1.,概述,产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，,在,正式投入大生产前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。,1.2,验证条件,1.,2.1,厂房、设施、设备等验证