激素类药物2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,知 识 回 顾,前列腺素的命名；,米索前列醇,的结构及药理作用；,甾体激素的结构特征：,雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；,立体化学和命名。,呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺,的结构,雌性激素,甾类雌性激素,非甾类雌激素,雌激素,孕激素,雄性激素,性激素,雄激素,蛋白质同化性激素,抗雌激素,抗雄激素,抗孕激素,甾体避孕药,肾上腺皮质激素,糖皮质激素,盐皮质激素,一、甾体雌激素,雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。,天然雌激素,雌二醇,雌酮,雌三醇,1923年，发现卵巢提取物能引起动物动情；,不久，在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶,雌酮,；,后又分离得到了,雌二醇,和,雌三醇,。,发展概况,在酶的作用下，三者相互转化,生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三醇,=100:10:3,，雌三醇是代谢产物。,活性最强的内源性雌激素、口服活性低。,（一）雌二醇Estradiol,化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17,-二醇,1、结构与命名,雌激素与受体的结合模式,对核的亲合力增加,4、体内代谢,口服无效，在肝脏迅速代谢失活：,氧化,、,羟基成酯,、,甲羟化再成酯,；,做成霜剂、透皮贴剂、栓剂；,主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。,5、药理作用,激素替补疗法-治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松,口服避孕药,预防放射线损伤,对脂质代谢有作用,6、雌二醇的结构改造,不稳定，不能口服、作用广泛,改造目的不为提高药效,使用方便,药效持久,作用专一,副作用少,可口服、脂溶性大长效,我国开发的长效口服雌激素：妇女更年期,可口服：避孕,雌二醇酯前药,长效针剂,由睾酮经芳构化酶将A环芳构化形成,7、生物合成,全合成,6-甲氧萘满酮,麦克尔加成,环合,氢化,（二）结合雌激素-贝美丽,主要成分,从孕母马尿中提取、用于更年期妇女骨质疏松，已收入美国药典,在体内再释放出,雌酮,和,马烯雌酮,发挥作用,弱雌激素,。,非甾体雌激素 雌激素来源困难，寻找结构简化、制备方便的合成代用品；,选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的一些靶组织中具有雌激素,激动效应,而在另一些雌激素靶组织中具有,拮抗效应,的一类药物。,二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂（抗雌激素）,甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在0.855nm；,分子宽度应为0.388nm。,雌激素活性结构的基本要求,己烯雌酚Diethylstilbestrol,化学名（,E,）,-4，4-（1，2,二乙基,-1，2-,亚乙烯基）双苯酚,1、结构与命名,（一）非甾体雌激素-二苯乙烯类,反式有效，顺式无效；,2、性质,含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯化铁溶液，生成绿色配合物,。,3、衍生物,己烯雌酚丙酸酯-,长效油剂,磷酸己烯雌酚（钠盐）,-前列腺癌,-癌细胞,磷酸酯酶,的活性高，提高药物的选择性。,-钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。,4、合成,脱甲基,还原、乙基化,脱水,安息香缩合,路线详解,2,其它非甾体雌激素结构类型,（二）选择性雌激素受体调节剂,SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体，激动骨雌激素受体。,三苯乙烯类,芳构酶抑制剂,枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate,1、结构与命名,化学名：,（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-,乙胺,枸橼酸盐。,2,1,4,2、结构特征,分子中具有二苯乙烯的基本结构，双键一端碳上增加,二甲氨基乙氧苯基,；,药用品为顺式体，反式活性小于顺式。,3、作用机制,与雌激素竞争受体，阻断雌激素的负反馈,与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，治疗不孕症；,与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素依赖型,乳腺癌,。,有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。,4、代谢,4-羟基他莫西芬,增加与受体的亲和力,5、合成,以脱氧安息香为原料，成醇，消除得,6、类似物,选择性对,卵巢,的雌激素受体具有亲和力，与受体竞争性结合，阻断雌激素的负反馈,促进排卵，治疗,不孕,对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。,氯米芬第一个发现,他莫昔芬,以,己烯雌酚类雌激素,为先导化合物发展来的抗雌激素类药物,作用乳腺的雌激素受体，用于治疗乳腺癌,其它药物,托瑞米芬,米普昔芬,艾多昔芬,屈多昔芬,雷洛昔芬,80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病,现用于治疗骨质疏松,可降低,冠心病,的发病率。,对雌激素受体的亲和力强,-有两个酚羟基取代,销售排行在第二十位,阿佐昔芬：防治骨质疏松，可降低乳腺癌的发生率,比较选择性雌激素受体调节剂类药物的作用,药物,作用靶器官,药理作用,氯米芬,生殖系统,不孕症,他莫昔芬,乳腺,乳腺癌,雷洛昔芬,骨骼,骨质疏松,7、构效关系,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素：能促进,雄性,性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质；,具有,蛋白同化作用,促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。,雄性激素,多用于替补疗法；,蛋白同化激素,用于病后虚弱或营养不良的治疗。,雄性与蛋白同化活性互为副作用,至今不能完全分开。,1889年，法国生理学家服用睾丸提取物，并报道精力充沛，工作效率提高；,后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。,雄性激素发展概况,1931年，布特南特从,15吨,男性尿中提取到,15 mg,雄素酮。,1934年，布特南特和他的同事又分离得到第2个结晶,去氢表,雄酮,。,1935年，David从,1000 kg,雄性仔牛睾丸中分离出,270 mg,睾丸素（睾酮），活性为,去氢表雄酮,的610倍。,（一）雄性激素-丙酸睾酮,化学名：17-羟基雄甾-,4-烯-3-酮,丙酸酯,1、结构与命名,2、生物转化,活性比：,二氢睾酮,：睾丸素：,4,-雄烯二酮=150：100：10,活性产物,睾丸素,3、结构改造产物,目的：使用方便、长效,17位羟基成酯：,戊酸酯,和,十一烯酸酯,为长效药物-每月一次。,17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌下给药更有效。,甲睾酮,4、合成,去氢表雄酮,双氢睾酮,醋酸,醋酸去氢表雄酮,Oppenauer 氧化,Oppenauer 氧化,KBH,4,与丙酸成酯得丙酸睾酮,注：Oppenauer 氧化,仲醇,在叔丁醇铝或异丙醇铝和,丙酮,作用下，氧化成为相应的,酮,，而丙酮则还原为,异丙醇,。,（二）蛋白同化激素,对睾酮的结构,稍加变动,，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加：,-19去甲基,-A环取代,-A环并环,已得到一些睾酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为,蛋白同化激素,。,主要缺点：男性化副反应。,常见药物,注：A雄性活性 M 蛋白同化活性,*为,蛋白同化激素,*,*,*,*,睾丸酮及甲睾酮类；,氢睾酮及氢甲睾酮类；,19-去甲睾酮类；,雄甾杂环、扩环类及其它类,按结构分为四类,1、睾丸酮及甲睾酮类,2、氢睾酮及氢甲睾酮类,3、19-去甲睾酮类,4、雄甾杂环、扩环类及其它类,司坦唑醇：同化活性为甲睾酮的30倍，并有升白作用。,短跑的暴发力强，违禁药品。,（三）抗雄性激素,抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。,5,-还原酶抑制剂：,是拮抗,二氢睾酮,对受体的作用，,二氢睾酮,使：,前列腺增生和前列腺癌,雄性激素源性脱发、疮痤,药理作用,临床上用于治疗：,痤疮,女子男性化,前列腺增生,前列腺肿瘤,4-氮杂甾体类药物,非那雄胺,度他雄胺,用于前列腺增生,小剂量使头发生长,使前列腺体积缩小,降低前列腺癌发病率,环丙孕酮,抑制促性腺激素的释放，与雄激素受体的亲和力强。,甾体类药物,奥生多龙,在受体的结合部位产生竞争拮抗。,苯胺衍生物,本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人前列腺中的雄性激素受体对,双氢睾酮,的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质合成受阻，前列癌细胞消亡。,与其它药物合用，治疗前列腺癌。,氟他胺,口服给药，经肝脏代谢成活性产物2-羟基氟他胺，与受体结合，半衰期8小时。,尼鲁米特,口服吸收完全，半衰期50小时，代谢主要在乙内酰脲环和甲基上。,比卡鲁胺,药用为消旋体，R-异构体的活性强；,活性为氟他胺的4倍，半衰期为6天。,（四）雄性激素生物合成抑制剂,抗真菌药物,酮康唑,，在高浓度时可抑制17,-羟化酶，显示对转移性前列腺癌的临床活性。,二甲去氢孕酮,：可治疗良性的前列腺癌。,小结,一、甾体雌激素：,雌二醇,二、非甾体雌激素：,已烯雌酚,三、抗雌激素：,枸橼酸他莫昔芬,四、雄性激素：,丙酸睾酮,五、蛋白质同化激素：司坦唑醇,六、抗雄激素：氟他胺,1、在雌二醇的17,位引入乙炔基得炔雌醇，是一种有效的药物；尼尔雌醇是我国开发的一种、的雌激素。,2、非甾体雌激素主要是类化合物，抗雌激素主要是类化合物。,3、对雄性激素,睾酮结构修饰的目的是和,答案：1、口服，可口服、长效。2、二苯乙烯，三苯乙烯。3、使用方便，长效。,习题,Thanks!,