工业药剂学概述.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、概述,药剂学,是关于研究药物,制剂,、,剂型,的科学，包括,：,基本理论（缓控释、透皮理论等）,生产技术（处方设计、制备工艺等）,质量控制（“制备”与“检测”的关系）,合理使用（剂型和制剂的选择等）,因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域药学的,主干课程,药剂学的发展,一、按历史发展分析：,1.,古代药剂学（天然药物的原始使用）,2.,近代药剂学（中药、西药的普通制剂）,3.,现代药剂学,“三小”（剂量、毒、副作用）,“三效”（速效、高效、长效）,“三定”（定量、定时、定位）,二、按药物制剂和剂型发展分类：,第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）,第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞留等）,第三阶段：控释（,TTS,、渗透泵、脉冲、自调）,第四阶段：靶向（,TDS,组织、细胞、分子）,DDS,（,drug delivery system,）：,prolonged,、,delay,、,modifysustainedcontrolledtargeting delivery system,（,TDS,）,治疗的,TTS,（,transdermal therapeutical system,）,TDDS,工业药剂学,Industrial Pharmaceutics,基本含义：,研究药物制剂和剂型,生产,的,基本理论、工艺技术、生产设备、质量控制和管理,的一门综合性科学,主要特点,：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化学等工程学的理论和实践（成果），,改善和提高普通制剂的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产,主要内容,：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容,二、,Drug Delivery System,药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。,近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。,DDS,并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。,（一）快速释药系统,rapid delivery system,快速释药系统,系指采用现代药剂学制备技术，使药物从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠道和口腔等黏膜给药,该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起效的药物等,特点：,起效快、生物利用度高、处方及工艺简单,发展特征,释放技术：速崩速溶快速吸收等,给药途径：胃肠道口腔等黏膜,药物剂型：片剂其他剂型（粉雾剂、滴丸）等,典型制剂：,口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用）,口腔速崩片（适合于小剂量药物等，,1min,内崩解、无沙砾感）,口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等）,（二）缓控释系统,sustained-release and controlled-release systems,该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的工业化生产基础。,控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包衣制剂，渗透泵制剂等）,控制释药部位（胃内滞留型制剂、肠包衣型结肠给药系统）,控制释药,时间（脉冲给药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起（在体凝胶、毫微球体系等）,特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小,发展特点,a.,某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等,临床使用有异议,）；,b.t,1/2,20h,的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等临床实用性）；,c.,肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等剂量问题）；,d.,复方缓释、控释制剂（伪麻,+,西替利嗪、非洛地平,+,美托洛尔等）,e.,从,12,小时,/,次,24,小时,/,次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）,（三）经皮给药系统,transdermal drug delivery systems,，,TTS,发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏。,近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定。,主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术,特点：给药间隔长（,17,天,/,次），血浓平稳，可随时中断给药。,发展特点,a,.,寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，,Azone,和,DMSO,衍生物等）,b.,其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题）,c.,大分子药物,TTS,研究开发（脂质体、微乳等）,d.,中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等）,e.,粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等）,（四）靶向给药系统（,TDS,）,targeting drug delivery system,新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。,一级靶向（器官及组织靶向）,二级靶向（细胞靶向）,三级靶向（分子型靶向）,特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。,发展特点,a.,脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、,pH,敏感、热敏感脂质体等）,b.,微乳和微粒（表面修饰疏水性,亲水性，如吐温,80,修饰,脑靶向）,c.,毫微粒和毫微囊,d.,新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）,总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在,处方设计及制备工艺的优化,方面,（五）质量控制的作用及意义,药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；,是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；,药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；,为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。,提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。,药品的全面质量管理包括：,研究,生产,供应使用检验（多单位、部门）,GLP,GMP,GSP,GCP,AGC,（分析质量控制）,我们将着重注意：,研究及生产中如何控制药品质量,（六）稳定性与质量控制,药品稳定性主要包括：,1.,物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；,2.,化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；,3.,微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。,一般药品必须具备：,安全、有效、稳定,（药物制剂三要素）,安全是前提,（,FDA,首先要求提供安全性材料），,稳定是基础,（影响疗效和毒副作用）。,稳定性研究,：,贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。,药品不稳定,：,不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。,三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响,1.,处方组分的影响,原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。,2.,工艺流程、生产条件及操作人员的影响,科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性,遵循的总体原则,a.,采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）,b.,每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）,c.,选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在,UV,区有干扰吸收，,SLS,在,HPLC,图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）,d.,原,辅料、辅料,辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按,1,：,5,配料试验，药物与润滑剂按,20,：,1,配料试验；常规采用差示热分析法：,DTA,或差示扫描量热法：,DSC,）,（一）骨架型和包衣型,DDS,骨架型,DDS,:,由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降）,包衣型,DDS,:,不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如,EC,在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布）,骨架型和包衣型,DDS,的主要问题,骨架型,DDS,在释药稳定性方面较包衣型,DDS,稳定、可靠，易实现工业化生产。,1.,包衣型,DDS,存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；,但可调性较好。,2.,骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），,可调性较差。,（二）,微粉化,技术,对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：,极大地降低药物粒子达到微米级（,间断式生产（母液的利用）；,3.,结晶或沉淀时应注意药物的吸附,；,4.,工艺参数差异：搅拌速度和时间等,（四）固体分散技术,药物高度分散在载体中，药物分散形式：,1.,分子（固体溶液）；,2.,无定型（共沉淀物）；,3.,微晶（低共融物）,随着载体量的增加微晶,无定型固体溶液）,特点：,提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和,AUC,；控制药物释放速度,制备方法：,溶剂法、熔融法、溶剂,熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（,PEG,）等,固体分散技术应,注意的事项,1.,可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等,2.,小试大生产过程中：,*载体类型选择及用量：,PVP,、,PEG,、,EC,等混合物；,*制备工艺的选择：根据载体及药物性质；,*加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的保温时间；,*干燥方法：真空,减压,常压，吸附后制粒干燥较佳；,*老化：晶型的转化、结晶的长大,溶出度或释放度、,AUC,改变；,*制粒时粘合剂溶剂的再溶解析晶（大生产的制备时间一般,小试）,（五）制备工艺对药品质量及稳定性的影响,湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等）,1.,投料量的提高（混合、包衣效率等）,2.,机械类型（一般、高速压片等）,3.,制备工艺（,如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等）,一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的,崩介度或溶出度（释放度）,可能会降低，,含量均匀性,可能出现问题,药物,+,辅料,粉碎,（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等）,混合（过筛）：,容器形状、混合方式、混合时间（,吸湿、风化、液体、低共熔、电荷,）,加粘合剂（水或醇性）：,小试量,大生产,(75%);,软材（搅拌）：,大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度）,过筛,（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）,湿制粒,（大生产粒度较硬，细粉较多）,箱式、流化沸腾式,（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）,干燥,（温度、时间）,过筛,（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）,整粒,（孔径的选择、挤压力大小）,加润滑剂、崩介剂,（粒子大小应注意，关系到其作用）,压片,（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）,片剂大生产中常出现的问题：,*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）,*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）,*加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）,*新工艺,（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）,大生产中常出现的问题：,*可溶性成分的表面迁移（箱式,流化、微波）,含量不均匀（颗粒内、颗粒间）,*温度不均匀（下部,上部，含水量及颗粒硬度不同等）,*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）,药物、辅料,预处理,（无菌、热原、色泽、含量和含水量测定；容器和溶剂处理等）,加溶剂、助溶或增溶剂,（符合注射级要求、毒性、最低用量等）,溶解（搅拌）：,容器、管道材质；溶解方式、时间、温度；原辅料加入顺序等）,加活性炭：,脱色、除热原、助滤、吸附；用量和保温时间,过滤,（三级）：,滤器类型、材质、吸附性；过滤方式和速度；黏度和温度；回滤等）,中间体测定、空气净化,（但孔径不同，金属离子的影响等）,灌封,（拉封）：,容器质量和洁净度；剂量、火焰调节；联动性和成品率等）,热压、微波、旋转式,（效率高、时间短、防分层、破裂等）,灭菌,（温度、时间、放置位置、数量、安全性等）,检漏、清洗,（趁热或减压色水喷淋；玻璃膨胀问题，防止漏检）,灯检,（设备、照度等，澄明度：微粒、色泽、外观等）,印字、包装,（符合药包材要求，批号，说明书，得率等）,成品抽检,（无菌、热原、,pH,等质检项目；特殊毒性和降压物质等）,注射剂大生产中常出现的问题：,*设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大生产不同等）,*操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和时间，搅拌速度和效率，提高干燥温度等）,*环境条件（层流台洁净室，大生产小试等）,*,得率问题,（预试小试；正常生产小试）,*,成品质量,（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；,pH,等波动较大；一般情况大生产小试,）,*,漏检问题,（应尽量避免）,*,批间、批内差异,（原辅料和容器来源、批号；工艺参数波动等）,四、建立有效的质量控制标准,建立合理的溶出度测定条件,1.,测定方法,：,专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等,2.,溶出介质,：,水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（,SLSTLC,（与有效物的分离度、,方法学,）,剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定）,该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）,五、体内外相关性的研究,1.,动物试验（特别是,DDS,无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况）,2.,单剂量和多剂量试验（,DDS,应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：,Tmax,、,Cmax,、,AUC,）,3.,人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性）,六、稳定性的研究,1.,稳定性影响因素试验,（,1,）去包装，一批样品，,0,、（,5,）、,10,天取样；,（,2,）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（,75%,）；饱和硝酸钾溶液（,92.5%,）；饱和亚硝酸钠（,60%,）；饱和醋酸钾溶液（,20%,）,（,3,）高温（,60,注意重量变化，含量若下降,5%,，则需在,40,条件下同法试验,）；高湿（,25,、,75%,和,90%RH,，考察制剂的吸湿性）；强光（,4500,500Lx,，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化）,2.,稳定性加速试验（包括有效期的预测）,（,1,）拟上市包装，三批样品，,0,、,1,、,2,、,3,（临床）、,4,、,5,、,6,（生产）个月取样,（,2,）试验条件：一般,402,、,75,5%RH,；若,6,个月内样品不符合标准，则采用,302,、,60,5%RH,，试验,6,个月；热敏药物（,48,保存）在,252,、,60,5%RH,，试验,6,个月,（,3,）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药的有效期仅供参考）中应注意的事项：,(a),固体制剂不适合（不均匀性、多样性等）；,(b),催化反应、光解等游离基反应不适合；,(c),活化能过大、过小亦不合适；,(d),温度应在四个水平以上，每个温度应有四个取样点；,(e),实验温度条件下，降解类型应不变等,Arrhenius,指数定律是定量基础,3.,长期试验及留样观察试验,（,1,）拟上市包装，三批样品，,0,、,3,、,6,（临床）、,9,、,12,（生产）、,18,、,24,、,36,个月取样,（,2,）试验条件：一般在,252,、,60,5%RH,（不得使用模糊概念，如室温等）；热敏药物在,62,应特别注意：稳定性试验测定项目的正确选择（按照最新规定）,需注意事项：,(a),基本处方确定后应迅速做预试验；,(b),高温和高湿不影响时，应放样重复试验确认；,(c),为加速试验和长期试验准备（争取时间）；,(d),质量标准应与临床和生产用一致（防止前功尽弃）；,(e),水分对试验结果的影响（含水量控制）；,(f),试验条件的严格控制和一致性；,(g),取样的均匀性和代表性；,(h),测定数据的准确性（留取部分试验样品，以防重复试验）,七、新产品研发及应注意的问题,新产品含义：,新制剂为绝大部分，如：片剂（分散片、缓控释片）、注射剂（溶液型、微粒缓控释、靶向型等）,新剂型为极少数，如：外用透皮、气雾剂喷雾剂粉末吸入剂（粉雾剂）等,仿制品种含义：,现有上市品种（包括进口制剂，但应在国产品临床观察期外）,注射剂不需临床试验；其他剂型与新药开发相近；缓控释制剂需动物缓控释验证，且需生物利用度或临床试验。,（一）新制剂研发概况,新原料药为龙头普通制剂（口服、注射、外用）,现有口服药物缓控释、透皮、黏膜,现有注射药物水针、输液、粉针三者间的改变靶向,中药现代化（含量和纯度提高；微粉化口服制剂；缓控释制剂；注射剂和靶向制剂等）,生物技术药物（注射剂粉针；鼻腔、口腔、眼部给药）,复方制剂（普通缓控释）,（二）研发中应注意的问题,关于处方设计、工艺流程,1.,科学性（新技术应用、技术改造、流程设计等）,2.,合理性（辅料配比、规格、来源等）,3.,实用性（工艺参数、控制范围、机械条件等）,4.,重现性（,3,批以上、交叉重现、中试放大等）,5.,可控性（注意事项、解决方案、技术关键等）,如：固、液料加入顺序；粉料的避免和利用；微粒与热原问题等等,关于原始记录,1.,原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，冰点下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放度数据，干燥或冻干条件、时间，活性炭用量及处理时间等）,2.,合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，药分和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内容用量等）,3.,真实性,（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时间、次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处理方法，配置容器材质、处理方法，等）,4.,详细性,（如：原辅料的外观、粒径、质量，注射用水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来源等）,（三）关于报批资料的整理,1.,规范性：按申报资料,最新,要求，,易漏项,：,制剂配伍问题；稳定性实验测定项目；冻干曲线等,2.,专业性：如,8,号资料一般应包括,1,）处方和制备工艺流程；,2,）剂量、处方、制备工艺依据；,3,）典型处方筛选过程（可列表）及处方分析等；,4,）其它必要的实验项目（如：活性炭用量、配伍等）,5,）辅料来源及有关证明材料等,3.,综合性：有选择地提取实验内容，主线清晰，合理评价,4.,可读性：语言通顺、精炼、专业，层次分明，逻辑性强,