循证医学-阿立哌唑.ppt

Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,循证医学的思考方法帮助我们找到更科学的临床解决方案,循证医学：,EVIDENCE-BASED MEDICINE,指遵循证据的医学。,循证医学提倡将,临床实践,和从,文献,得到的研究证据结合起来，为病人的诊治做出最佳决策,目的,保证临床医疗决策的科学化,最好的研究证据,医师的临床实践,循证医学将为我们解决上述难题提供一条有效的捷径！,证据来自设计严谨、执行严格的临床研究,临床研究设计类型,病例报告,（,Case Report）,病例分析,（,Case Series）,横断面研究,（,Cross-sectional Study）,病例对照研究,（,Case-control Study）,队列研究,（,Cohort study）,随机对照实验,（,Randomized clinical trial）,Meta,分析,（,Meta-analysis）,循证医学强调,证据,循证医学证据分级水平及依据,分级,证据水平,研究种类,A,1a,Meta-Analysis,分析多个RCT的系统综述,1b,高质量的单一,RCT,B,2a,队列研究的系统综述,2b,单一的队列研究（包括质量较差的,RCT）,2c,结局研究,3a,病例对照研究的系统综述,3b,单一的病例对照研究,C,4,系列病例分析及质量较差的病例对照研究,D,5,专家意见,根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平,证据力度,最强,最弱,荟萃分析,（,MetaAnalysis）,Meta-Analysis,产生的背景,随机对照试验（,RCT）,有可能存在样本量小、或出现假阳性、假阴性的问题,所以，对同一问题的临床试验有可能得出不同的结果，导致对药物评价的不准确,Meta-Analysis,是综合多个,RCT,研究结果，使用精准的统计分析方法，从而解决单个,RCT,研究的缺陷,增加了样本量，增大了论证的把握,最大程度地解决假阳性、假阴性问题,对设计及执行质量很差的研究、有偏倚的资料、没有意义的资料，不能寄希望通过,Meta-Analysis,得到可信的结论,学术背景,John Davis,是精神科和数据分析领域的两栖权威,也是第一位运用,Meta-Analysis,手段对精神分裂症文献综合分析的专家,精神病学档案,在精神科学界是一份学术地位极高的杂志，2003年,SCI,分值是10.6；而我们常见的临床精神病学杂志,J of,Clin Psy,是4.74,目前汇集文献最广的荟萃分析：对,所有,1953年-2002年间发表的有关精神分裂症治疗的,RCT,研究,-0.30,-0.20,-0.10,0.00,0.10,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,0.70,氯氮平,阿米舒必利,维思通,奥氮平,左替平,寿廷多,阿立哌唑,喹硫平,齐拉西酮,瑞莫必利,相对于氟哌啶醇的效应值,p=2x10,-18,p=3x10,-17,p=2x10,-12,p=3x10,-9,p=0.03,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,p=0.08,新型药物,传统药物,Davis JM,Chen N,Glick ID.Arch Gen Psychiatry.2003(June);60(6):553-564,ES:,0.25,ES:,0.21,ES:,-0.003,ES:-0.008,是否所有新型抗精神病药都一样有效？,维思通的疗效优于传统抗精神病药物,喹硫平和阿立哌唑与传统药物相当,关于阿利哌唑的疑问：,对于共识调查和荟萃分析关于阿立哌唑的一点共同的疑问,:,为何在荟萃分析中疗效同传统药物无差异,但共识调查却将其放在一线选择中的较高位置,?,多巴胺通路,中脑边缘通路,DA,功能亢进：阳性症状,中脑皮质通路,DA,功能低下：,阴性症状,认知损害,精神分裂症病理机制,中脑边缘通路,DA,功能亢进：阳性症状,中脑皮质通路,DA,功能低下：,阴性症状,认知损害,维思通,MOA,改善阳性症状,改善阴性症状,增加,5-,HT1a,兴奋性,改善情感、和阴性症状,1.阻断突触后,膜,DA2,受体,2.阻断5-,HT2a,受体,增加,DA,功能,3.黑质纹状体,阻断5-,HT2a,受体,增加,DA,功能,减少,EPS,中脑边缘通路,DA,功能亢进：阳性症状,中脑皮质通路,DA,功能低下：,阴性症状,认知损害,阿立哌唑,MOA,改善阳性症状,2.阻断5-,HT2a,受体,增加,DA,功能,改善阴性症状,增加,5-,HT1a,兴奋性,3.不作用于黑质纹状体,1.阻断突触后膜,DA2,受体,2.激动突触前膜,DA2,自受体,改善阴性症状,2.激动5-,HT1a,受体,改善情感、阴性症状,改善情感,症状,降低,EPS,对阿立哌唑机制的几个疑问？,国内经销厂家也在探讨的问题,1.,作用部位选择的不确定性,中脑边缘：对突触前膜,DA2,自受体是否也有激动作用？,中脑皮质：对突触后膜,DA2,受体是否也有拮抗作用？,因为作用部位的不确定性将导致：,阳性症状恶化，加重患者的精神症状,疗效不明确、无法进行剂量滴定 无法进行“用药管理”,临床证据已证明使用阿立哌唑会加重患者的阳性症状,2.,没有明确的量效关系,多通路作用,激动/拮抗作用同时存在,作用机制并不明确，因为,多通路作用往往对剂量掌控有更高要求，而阿立哌唑没有准确的滴定原则,激动/拮抗同时存在使得作用机制间的互相牵制而导致量效关系的不明确（已被临床数据证实),3.,阿立哌唑不作用于结节漏斗和黑质纹状体作用机制与临床表现不一致,现有的临床资料并不支持阿立哌唑不作用于黑质纹状体的理论，相反其发生静坐不能和,EPS,的比率并不低,“血催乳素水平”与“催乳素相关症状”是否具因果关系，目前学术界尚无定论,临床资料显示阿立哌唑会导致血催乳素水平下降，这将产生怎样的临床结局，由于阿立哌唑的用药经验太少，有关资料尚需积累,4.复杂的作用机制给用药管理带来难题,阿立哌唑的半衰期和其“复杂”的机制导致用药两周才能达到疗效的稳态，才可以进行剂量滴定,将影响精神分裂症急性期的治疗,因为,剂量滴定、疗效管理、安全性管理,都要等到两周后才能开展，这将为治疗带来很大的麻烦和“危险”,国外临床研究中阿立哌唑与安慰剂和,RIS,的疗效和安全性的比较,（国内仿制品的,RCT,研究尚少）,与新型药物急性期的疗效比较,阿立哌唑疗效好于安慰剂；但并不优于维思通6,mg,阿立哌唑30,mg,组疗效并不好于20,mg，,提示高剂量不一定获得疗效的改善,Potkin et al;Arch.Gen.Psych 2003;60:681-690,P0.001,*P低剂量组,长期疗效，较安慰剂降低复发，与氟哌啶醇比较优势不明显,EPS,发生率并不低，静坐不能发生率高于维思通,体重增加较奥氮平轻，但与维思通的比较不明确；糖尿,病问题已被警示,泌乳素水平较安慰剂降低，可能对免疫系统有影响,量效关系不明确，剂量调整需在2周后,维思通与喹硫平对精神分裂症住院患者的症状改善及准备出院患者比例的观察,随机、双盲、国际多中心的与安慰剂对照研究,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,研究设计,双盲、国际多中心（30个中心）、6周分阶段的对照研究,2,周 单 药 治 疗,4,周,精神分裂症或分裂情感障碍的住院患者,维思通,喹硫平,安慰剂,根据需求可以可以合并精神药物治疗,2,2,1,排除已经7天内接受维思通或喹硫平治疗，或60天内接受氯氮平、或长效针剂、,ECT,治疗的患者,46mg/d,4-6,mg/d,1-5,天,5-8,天,400-600mg/d 600-800mg/d,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,N=153,N=156,N=73,平均剂量：维思通,:4.3,1.1,mg/,d,；喹硫平,:523.8,168.2mg/d,2周时维思通的疗效明显优于喹硫平,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,2周时,PANSS,总减分比较,PANSS,总分减分,*,P0.001 vs,安慰剂,P,0.001vs,喹硫平,2周时维思通对五维症状的改善明显优于喹硫平,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,2,周时,PANSS,五维症状减分比较,阳性症状,阴性症状,思维紊乱,敌意/兴奋,焦虑/抑郁,PANSS,减分,维思通(,n=153),喹硫平(,n=156),安慰剂(,n=73),*,*,*,*,P,0.05 vs,安慰剂,P,0.05 vs,喹硫平,2,周时维思通组有效患者的比例 明显高于喹硫平组,有效*患者比例(%),维思通(,n=153),喹硫平(,n=156),安慰剂(,n=73),2,周时有效率比较,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,临床有效的定义：,PANSS,总分减分30；,CGI-C,2,P,=0.002 vs,安慰剂;,P,0.001 vs,喹硫平,45,28,24,2周时维思通组的准出院概率及 患者满意度比率均明显优于喹硫平组,维思通 喹硫平 安慰剂,P,值,准出院概率,0.63 0.45 0.42 0.024,(,Ris vs.Pla),0.011,(Ris vs.Qui),对治疗满意患者比率,43 24 23,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,准出院概率和患者满意度比较,6,周时维思通的疗效明显优于喹硫平,维思通(,n=153),喹硫平(,n=156),安慰剂(,n=73),P,0.001 vs,喹硫平&安慰剂,6周时,PANSS,总减分比较,PANSS,总减分,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,6,周时喹硫平组合并其它精神药物 的比率明显高于维思通组,Greenspan et al.the 24th CINP,Paris 2004,合并用药比率,6周终点时合并用药比率,40%,57%,62%,*,*P,=0.004 Ris vs Que,33%,53%,P,0.001 Ris vs Que,57%,国外2个换用或合用阿利哌唑的病例报告,Int Clin Psychopharmacology 2004,19:45-48,国际临床精神药理杂志,Sriram Ramaswamy,等,病例1,换用阿立哌唑治疗,某患，女，57岁,诊断：情感障碍,病史,20岁开始多次住院治疗。本次就诊患者服用奥氮平20,mg/d,丙戊酸2000,mg/d,住院治疗1年，病情稳定而出院。患者自述服用奥氮平治疗期间食欲明显增强，体重增加近60磅（约27.5,kg）。,尽管精神症状得到控制，但由于过度的体重增加感到非常自卑而换用阿立哌唑30,mg/d,治疗，并持续4-6周。期间患者的幻觉、妄想症状明显恶化并需再次住院治疗。换用阿立哌唑后由于奥氮平引起的体重增加、精神运动迟滞等副反应没有缓解,因为阿立哌唑加重了患者的精神症状，患者对其治疗不满意，要求换用其它药物继续治疗,Int Clin Psychopharmacology 2004,19:45-48,病例2,合并阿立哌唑治疗,某患，女，67岁,诊断：精神分裂症未分型,病史,35年病史，一直服用齐哌西酮80,mg，40mg，80mg Tid,治疗。因无法耐受过度镇静减量至80,mg Bid.,治疗，减量后因精神症状加重而合并阿立哌唑治疗。阿立哌唑7.5,mg/d,起始，逐渐加量至30,mg/d.。2,月后患者丈夫报告患者合并阿立哌唑后症状进一步恶化。患者自述幻听、幻视症状加重；出现激越行为捶打胸部；幻嗅，患者自述可以嗅到体内血液的气味。,变得退缩、孤僻并抱怨失眠。未发现新的社会心理及生物学问题。后因精神症状的恶化而再次住院治疗,本次住院前服用阿立哌唑30,mg/d+,齐哌西酮80,mg/d,治疗,Int Clin Psychopharmacology 2004,19:45-48,讨论：,当患者的精神症状出现恶化时，应考虑多种因素影响的可能性,评估服药依从性,是否需要剂量的调整,是否存在新的社会心理及生物学因素,排除以上因素后，精神病性症状的恶化的原因可以归结为近期换药的结果,在上述的2个病例中，换用或合并阿立哌唑进行治疗，患者的精神症状恶化。在没有新的生物学或社会心理学因素的影响下，最大的变化就是治疗药物的改变,使用,Naranjo ADR Probability Scale,进行评估，提示服用阿立哌唑与患者的症状恶化之间存在极大的相关性,Int Clin Psychopharmacology 2004,19:45-48,作者的建议：,临床医生应了解使用阿立哌唑治疗导致症状恶化的可能性,由于目前尚缺乏足够的阿立哌唑的使用经验，所以仍需要进一步的研究和探讨，以尽量减少换药所引发的复杂结果,Int Clin Psychopharmacology 2004,19:45-48,总 结,循征医学的方法可以帮助我们找出更科学的有力的,证据支持，科学地指导我们的临床用药,在目前规模最大的荟萃研究中显示：维思通等四种新型抗精神病药物的疗效明显优于传统药物,阿立哌唑和奎地平的疗效与传统药相当.,精神疾病优化治疗指南中,专家推荐：无论首发还是复发的精神分裂症患者，维思通都是最佳选择,谢谢!,