开题报告(已改).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,研究背景及现状研究目的及意义研究设计及内容主要技术路线时间安排,研究背景及现状,研究背景,慢性乙型肝炎患者肝硬化失代偿期的年发生率约,1,为3%，5年累计发生率可达16%,慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期5年的死亡率分别为0-2%，14-20%，70-86%,肝硬化失代偿期患者每年肝癌发生率为2%5%,肝硬化失代偿期患者发生肝衰竭死亡率超过80%,1.慢乙肝防治指南.医导报.2006年5月第25卷第5期,研究现状,早期一项研究显示,3,：拉米夫定可以改善失代偿期肝硬化患者生化指标，促使,HBV-DNA,转阴及,HBeAg,发生血清学转换，并且能够降低,child,评分。,病例数较少仅,20,例，未设对照组，未涉及生存率及肝癌发生率,3.Dharmesh Kapoor,Rajkumar C.Guptan,Beneficial effects of lamivudine in hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis Journal of hepatology 2000;33:308-312,研究现状,近期国外一项,4,“恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化1年疗效”的研究显示：在改善生化指标，促使HBV-DNA及HBeAg转阴方面，恩替卡韦对肝硬化失代偿的治疗效果与代偿期治疗效果相当。,以肝硬化代偿期为对照，很难对比腹水，肝性脑病，child评分等并发症的变化，生存率及肝癌发生率也无可比性,4.Shim JH.Lee HC.Kim KM.Lim YS.Shim,Efficacy of entecavir in treatment-naive patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis,JOURNAL OF HEPATOLOGY:52:2:176-182:FEB 2010,研究现状,很多专家建议，对于失代偿期肝硬化患者一开始就应采用联合抗病毒治疗，但目前联合抗病毒治疗的疗效和安全性还需进一步研究,近期国内一项研究,4,显示：拉米夫定联合阿德福韦治疗失代偿期肝硬化与单用拉米夫定相比，能够提高患者的生率，改善生化指标，提高HBV-DNA阴转率,病例数少，两组加在一起仅20例，没有对比拉米夫定联合阿德福韦与单用阿德福韦,5.周翠.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗肝硬化失代偿期的近期疗效观察，2010:05:082,研究现状,有文献证实,6,LAM治疗可以降低慢乙肝患者肝癌的发病率，但同时也发现与LAM相关的的一些基因突变有致癌的潜能。还有文献证实BCP区A1762T和G1764A的变异能够引起肝病的进展，也是导致肝细胞癌变的一个重要协同因素。,LAM及其它NUC长期治疗失代偿肝硬化会不会筛选出导致病情进展以及有致癌潜力的突变株，目前还缺乏这方面的资料。,6.Papatheodoridis,George V,Lampertico,Pietro,Manolakopoulos,Spilios,Lok,Anna,Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy:A systematic review,JOURNAL OF HEPATOLOGY,:,53,:,2,:,348-356,:,AUG 2010,研究目的及意义,研究目的及意义,初步探讨核苷（酸）类药物单药与联合治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的疗效及安全性.,从临床及HBVDNA序列等分析其影响因素,为优化失代偿期乙肝肝硬化抗病毒治疗提供依据.,研究设计及内容,研究设计及内容,研究方法：前瞻-回顾性队列研究,2008年3月份-2010年12月份，我院失代偿期乙型肝炎肝硬化门诊及住院患者，将符合纳入条件的患者进入病例队列研究。,纳入与排除标准,纳入标准：,(,1),慢性乙肝肝硬化失代偿期的诊断符合,2000,年西安会议修订的,病毒性肝炎防治方案的诊断标准；,(2),知情同意,初始应用核苷,（酸）类似物；,(3),疗程至少,6,个月,;(4),依从性好,可随访,;(5),年龄,18-70,岁,;,性别不限,.,排除标准：,(1,),排除合并其它病毒感染，如,HCV,，,HIV,等；,(2,),排除酒精性肝损,害，药物性肝损害等影响肝脏功能的疾病；,(3,),排除已发生肝衰,竭、肝癌；,(4,),排除合并有心血管系统，呼吸系统及其他系统严,重疾病,研究设计及内容,病例分组,入选病例,ADV组,LAM组,LAM+ADV组,ETV组,LDT+ADV组,对照组,单药组,联合组,每组至少30例,治疗方法,抗病毒治疗：拉米夫定，,100mg/d,；阿德福韦酯，,10mg/d,；恩替卡韦，,0.5mg/d,，拉米夫定,+,阿德福韦酯及替比夫定,+,阿德福韦酯,组剂量为单药组中的常规剂量，对照组未抗病毒治疗,常 规 治 疗：各个组根据病情给予常规保肝降酶药物、纠正水电解质平,衡,输注白蛋白、血浆等血制品、补充能量,防治并发症等治,疗。,研究设计及内容,血清标本采集,符合上述病例的纳与排除入标准,NUC,治疗后出现耐,药，肝癌，肝衰竭或疗程超过,1,年,分组,将血清标本分为三组（,1,）,NUC,单药治疗组（,2,）,NUC,联合治疗组（,3,）对照组,研究设计及内容,化验指标：HBV-DNA及HBeAg转阴率，ALT、TBIL、ALB、,PTA的改善,生存率、肝癌、肝衰竭的发生率、耐药率,child评分改善、并发症的改善：腹水，肝性脑病等,研究设计及内容,研究指标,研究指标,对失代偿期乙肝肝硬化,NUC,治疗过程中出现耐药、肝癌、肝衰竭或疗程超过,1,年的患者采集血清进行,HBV DNA,全序列测定,:S,区,P,区及,BCP,（第二军医大学协助完成）,分析突变位点的意义及其与,NUC,抗病毒治疗的关系,研究设计及内容,主要研究路线,研究路线,采集资料，建立数据库,入选病例,统计学分析,严格按照纳入与排除标准入选病例,建立数据库,不同治疗组按照预后评价因素分别建立数据库,研究路线,统计学分析,LAM组,ADV组,ETV组 LAM+ADV组 LDT+ADV组 对照组,LAM组,ADV组,LAM+ADV组 对照组,ETV组,LAM+ADV组,LDT+ADV组 对照组,单药组：综合LAM组、ADV组、ETV组,联合组：综合LAM+ADV组 LDT+ADV组,对照组,研究路线,统计学分析,不能简单的把删失理解为阴性结果,随访起点及终点都很难相同,SPSS16.0,生存分析,kaplan-meier,方法画出生存曲线计算并直观表示各组间的差异,队列研究,统计学分析,预后因素分析,只用单因素分析会造成混杂偏倚,众多因素与预后有关（很多因素与肝癌发生有关）,多元回归分析 与生存分析相呼应的多元回归是COX回归，分析出真正与预后有关的因素,质量控制方法,严格按规定的标准选择研究对象，减少选择偏倚。,多种方法提高患者的依从性，选择对象时最好选择依从性好的病例，减少失访偏倚,充分估计混杂因素，运用统计学方法减低混杂偏倚。,前期研究基础,ETV 25例,LAM 41例,ADV 45例,LAM+ADV 15例,LDT+ADV 6例,已收集病例,132,例,初步结果,初步结果,肝癌发生率,生存率,两组P0.05,可能与病例数较少及随访时间较短有关 扩大样本，延长随访时间,课题进度安排,2010年6月2010年8月 阅读文献资料，完成综述，,2010年8月 完成开题,2010年8月2011年3月 继续收集病例资料，建立数,据库,2011年3月2011年5月 整理数据，撰写论文，完成,毕业答辩，课题结题,谢谢,