染色体病(专升本).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1888，Waldeyer提出,1923，Painter TS,1956，Tjio(蒋有兴)&Levan,1959，21三体、Turner、Klinefelter,1968，Caspersson T,80年代，FISH、显微切割、染色体涂染,1952，徐道觉,人类染色体,一、人类染色体的特征和类型,染色单体(chromatid),着丝粒(centromere),主缢痕(primary constriction),长臂(q)&短臂(p),端粒(telomere),副缢痕(secondary constriction),随体(satellite),人类染色体,近中着丝粒,(1,3,16,19,20),亚中央着丝粒,(2,4-12,17,18,X),近端着丝粒,(13,14,15,21,22,Y),人类的正常核型,1968年，瑞典细胞化学家Caspersson创立染色体显带技术。,带,(band)：染色体经显带后，延长轴显示的一条条宽窄和明暗交替或染色深浅不同的横纹。,带型,(banding pattern)：应用显带技术，将人类24种染色体显示出的各自特异的带纹。,人类的正常核型,显带核型分析,Q,显带：,氮芥喹吖因,(,QM),G,显带：,胰酶,Giemsa,人类的正常核型,显带核型分析,R,显带：,经处理的标本,Giemsa,或,吖,啶橙,人类的正常核型,Q,显带：,氮芥喹吖因,(,QM),G,显带：,胰酶,Giemsa,显带核型分析,C,显带：,着丝粒；副缢痕；,Y,染色体,长臂远端,人类的正常核型,R,显带：,经处理的标本,Giemsa,或,吖,啶橙,Q,显带：,氮芥喹吖因,(,QM),G,显带：,胰酶,Giemsa,显带核型分析,T,显带：,染色体,末端结构异常,人类的正常核型,C,显带：,着丝粒；副缢痕；,Y,染色体,长臂,R,显带：,经处理的标本,Giemsa,或,吖,啶橙,Q,显带：,氮芥喹吖因,(,QM),G,显带：,胰酶,Giemsa,显带核型分析,N,显带：,AgNO,3,Giemsa,；,NOR,人类的正常核型,T,显带：,染色体,末端结构异常,C,显带：,着丝粒；副缢痕；,Y,染色体,长臂,R,显带：,经处理的标本,Giemsa,或,吖,啶橙,Q,显带：,氮芥喹吖因,(,QM),G,显带：,胰酶,Giemsa,显带核型分析,界标,Xp,Xq,区,带,1,1,2,2,1,2,3,4,5,6,7,8,Xq28,人类的正常核型,染色体显带核型命名,人类的正常核型,染色体高分辨显带核型,人类的正常核型,染色体高分辨显带核型命名,人类细胞遗传学研究进展,分子细胞遗传学,(molecular cytogenetics)是利用分子生物学的方法和手段，在,微细胞遗传学,(microcytogeneyics)基础上，从分子水平研究染色体的结构和畸变的遗传效应与疾病发生等问题的学科。,荧光原位杂交,(,FISH,),人类细胞遗传学研究进展,X染色体,Y染色体,13号染色体,18号染色体,21号染色体,FISH,DNA,纤维荧光原位杂交,(,DNA fiber-FISH,),荧光原位杂交,(,FISH,),人类细胞遗传学研究进展,DNA fiber-FISH,3 cosmid from MHC locus,3540 Kb/cosmid,染色体涂染,(,Chromosome Painting,),DNA,纤维荧光原位杂交,(,DNA fiber-FISH,),荧光原位杂交,(,FISH,),人类细胞遗传学研究进展,Chromosome Painting,Chromosome Painting,比较基因组杂交,(,CGH,),染色体涂染,(,Chromosome Painting,),DNA,纤维荧光原位杂交,(,DNA fiber-FISH,),荧光原位杂交,(,FISH,),人类细胞遗传学研究进展,CGH,CGH,包括染色体,数目异常,和,结构畸变,两大类。,染色体畸变,单倍体,(haploid，n)：含有一个完整染色体组的精、卵细胞称单倍体。,二倍体,(diploid，2n)：含有两个染色体组的体细胞称二倍体。,22+,X,22+Y,44+XX,44+XY,染色体数目异常,染色体数目异常,体细胞染色体数目在二倍体基础上整组增加或减少，形成单倍体(n)和三倍体(3n)、四倍体(4n)，将三倍体以上的细胞称为,多倍体,(polyploid)。,整倍体,(,euploid),异常,三倍体,(triploid),：,指由三个染色体组组成的 体细胞，即,3n,69,染色体数目异常,整倍体,(,euploid),异常,三极纺锤丝,(tripolar spindle),三倍体,(triploid),：,指由三个染色体组组成的 体细胞，即,3n,69,染色体数目异常,整倍体,(,euploid),异常,三倍体,(triploid),：,指由三个染色体组组成的 体细胞，即,3n,69,染色体数目异常,整倍体,(,euploid),异常,双雄受精,(,diandry,),：两个精子同时进入一个卵子受精。,双雌受精,(d,igyny),：第二极体未排出。,四倍体,(tetraploid),：,指由四个染色体组组成 的体细胞，即,4n,92,染色体数目异常,整倍体,(,euploid),异常,核内复制,(endoreduplication),核内复制,双倍染色体,四倍体,(tetraploid),：,指由四个染色体组组成 的体细胞，即,4n,92,染色体数目异常,整倍体,(,euploid),异常,核内复制,(endoreduplication),核内有丝分裂,(endomitosis),染色体数目异常,体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。,非整倍体,(,aneuploid),异常,亚二倍体,(hypodiploid):,比二倍体减少1条或几条染色体的细胞。缺少某序号的染色体，称该号的,单体型,(monosomy)。,染色体数目异常,体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。,非整倍体,(,aneuploid),异常,亚二倍体,(hypodiploid),超二倍体,(hyperdiploid)：,比二倍体增加1条或几条染色体的细胞。其中增加1条某序号的染色体，称该号的,三体型,(trisomy)。,三体型比单体型的症状轻,性染色体三体型比常染色体三体型更有“耐受性”。,染色体数目异常,体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。,非整倍体,(,aneuploid),异常,亚二倍体,(hypodiploid),超二倍体,(hyperdiploid),多体型,(polysomy)：,某号染色体具有4条或4条以上的细胞。,染色体数目异常,体细胞染色体数目在二倍体基础上增加或减少1条(2n1或2n1)或数条染色体。,非整倍体,(,aneuploid),异常,亚二倍体,(hypodiploid),超二倍体,(hyperdiploid),主要是细胞分裂时的,染色体不分离,(non-disjunction),和,染色体丢失,(loss),。,减数分裂不分离,非整倍体形成机制,减数分裂不分离,在配子形成时进行的减数分裂过程中，由于某种原因发生同源染色体或二分体不分离，结果形成染色体数目异常的配子(n1或n1)，称,减数分裂不分离,(meiotic non-disjunction),。,减数分裂不分离,2N,N,N1,N1,2N1,2N1,2N1,2N1,N1,N1,N1,N1,2N,2N,2N1,2N1,2N,N,N,N,N,N1,N1,减数分裂不分离,初级不分离：,由正常二倍体的双亲在形成配子时发生的减数分裂不分离。,次级不分离：,由三体型的双亲在形成配子时发生减数分裂不分离的过程。,减数分裂不分离,2N+1,N,2N,2N,2N1,2N1,N,N1,N,N,N1,N1,主要是细胞分裂时的,染色体不分离,(non-disjunction),和,染色体丢失,(loss),。,减数分裂不分离,有丝分裂不分离,非整倍体形成机制,发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，称,有丝分裂不分离,(mitotic non-disjunction)。,有丝分裂不分离,可形成,嵌合体,。,有丝分裂不分离,嵌合体,(mosaic)：指体内同时存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群的个体。,嵌合体个体中各细胞系的类型和数量的比例，取决于发生染色体不分离的卵裂时间的早晚。,2N,2N,2N,2N,2N,2N1,2N1,2N,2N1,2N1,47/45嵌合体,46/47/45嵌合体,有丝分裂不分离,主要是细胞分裂时的,染色体不分离,(non-disjunction),和,染色体丢失,(loss),。,减数分裂不分离,有丝分裂不分离,染色体丢失,非整倍体形成机制,染色体丢失,染色体丢失,(chromosome loss)是指细胞进行有丝分裂后期的过程中，某一染色单体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能被牵引到细胞某一极参与新细胞核的形成；或某一染色单体行动迟缓，发生,后期延迟,(anaphase lag)，不能参与新细胞核的形成，而滞留在细胞质中，最后分解、消失，导致该细胞因丢失一条染色体而形成亚二倍体。,导致染色体结构畸变的基础是染色体发生,断裂,(breakage)及断裂后的,重接,(rejion)。,染色体发生断裂后，未发生重接或未在原位发生重接，将引起染色体结构畸变，称为,染色体重排,(rearrangement),。这样的染色体称,重排染色体,(rearrangement chromosome)。,染色体结构畸变,缺失,(deletion，,del,),末端缺失,(terminal deletion),4q27,缺失,(deletion，,del,),中间缺失,(interstitial deletion),4q13,4q25,臂内倒位,(paracentric inversion),倒位,(inversion，,inv,),4q13,4q24,臂间倒位,(pericentric inversion),倒位,(inversion，,inv,),4p14,4q21,臂间倒位,(pericentric inversion),倒位,(inversion，,inv,),臂间倒位,(pericentric inversion),倒位,(inversion，,inv,),倒位环,(inversion loop),倒位,(inversion，,inv,),倒位,(inversion，,inv,),倒位,(inversion，,inv,),倒位环,(inversion loop),易位,(translocation，,t,),相互易位,(reciprocal translocation),4q25,20q12,易位,(translocation，,t,),相互易位,(reciprocal translocation),易位,(translocation，,t,),相互易位,(reciprocal translocation),易位,(translocation，,t,),相互易位,(reciprocal translocation),A,B,C,D,四射体,罗伯逊易位,(robertsonian translocation),易位,(translocation，,t,),罗伯逊易位,(robertsonian translocation),易位,(translocation，,t,),环状染色体,(ring chromosome，,r,),2q31,2p21,环状染色体,(ring chromosome，,r,),2q31,2p21,p21,q31,环状染色体,(ring chromosome，,r,),环状染色体,(ring chromosome，,r,),双着丝粒染色体,(dicentric chromosome，,dic,),6q22,11p15,等臂染色体,(isochromosome，,i,),等臂染色体,(isochromosome，,i,),染色体病,染色体病,(chromosomal disease)：又称,染色体畸变综合征,，指因染色体数目异常或结构畸变所导致的遗传性疾病。,常染色体病,性染色体病,常染色体病,先天愚形,(Down,综合征，,21,三体综合征,),常染色体病,先天愚形,(Down,综合征，,21,三体综合征,),主要临床特征,严重智力低下,生长迟缓,枕骨扁平,眼距宽，外眼角上斜,小指有一指褶纹，通贯手,男患无生育能力，女性偶有,发病率：1/6001/800新生儿,常染色体病,先天愚形,(Down,综合征，,21,三体综合征,),21,三体型,92%,47,XX(XY),21,主要源于,卵母,细胞在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常,卵子,受精所致。,常染色体病,先天愚形,(Down,综合征，,21,三体综合征,),21,三体型,92%,47,XX(XY),21,嵌合型,2.5%,46/47,易位型,5%,受累者核型：,46,XX(XY),D,t(Dq21q),平衡易位携带者核型：,45,XX(XY),D,21,t(Dq21q),常染色体病,Edwards,综合征,(18,三体综合征,),发病率：1/35001/8000新生儿,主要临床特征,智力低下,生长发育障碍,先天性心脏病,(90,),足内翻，摇椅形足底,特殊握拳方式,常染色体病,Edwards,综合征,(18,三体综合征,),发病率：1/35001/8000新生儿,常染色体病,Patau,综合征,(13,三体综合征,),发病率：1/40001/1000新生儿,主要临床特征,严重智力低下,生长发育迟缓,存活率低，多死于婴儿期,常染色体病,猫叫综合征,(5p,综合征,),发病率：1/50000新生儿,主要临床特征,满月状脸,猫样哭声,不同程度智力低下,语言障碍,X染色质,(X-chromatin),1949年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为,性染色质,(,X染色质,或,Barr,小体)。,性染色质,(sex chromatin),性染色质,(sex chromatin),Lyon假说,(1961),X染色体失活假说,1.雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。,2.失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。,3.X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。,性染色质,(sex chromatin),由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的,剂量补偿,(dosage compensation)。,剂量补偿,性染色质,(sex chromatin),正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现的一个强荧光小体。,Y,染色质,(Y-chromatin),性染色体病,Turner,综合征,(,先天性卵巢发育不全综合征,),发病率：1/25001/5000新生女婴,核 型：45,X,主要临床特征,身材矮小，蹼颈,(50,),第二性征发育不良，乳距宽,内生殖器发育异常,无生育能力,性染色体病,Klinefelter,综合征,(,先天性睾丸发育不全综合征,),发病率：1/800男性,核 型：47,XXY,男性精神异常：1/100,男性不育：1/10,性染色体病,Klinefelter,综合征,(,先天性睾丸发育不全综合征,),主要临床特征,身材高大,小睾丸，曲精细管呈玻璃样变性,无生育能力,男性性征发育不良,不同程度智力低下,性染色体病,X,三体综合征,(,或,多体综合征,),核型：,47,XXX;48,XXXX;49,XXXXX,发病率：,1/1000,新生女婴,女性精神异常：,1/250,性染色体病,XYY,综合征,发病率：1/1000男性,身材高大,监狱或精神病院：3/100,性格异常，有攻击性的侵犯行为,180 cm:1/200,190 cm:1/30,200 cm:1/10,指在Xq27Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的的末端呈随体样结构。这一部位容易断裂，称为,脆性部位,(fragile site)。,主要为男性发病，发病率为1/10001/1500，其发病率是仅次于先天愚形的智力低下性疾病。,性染色体病,脆性,X,染色体综合征,(Fra X),性染色体病,脆性,X,染色体综合征,(Fra X),主要临床特征,严重智力低下,算术能力差,语言障碍,性格孤僻,特殊面容：长脸，方额，大耳朵,大睾丸,性染色体病,脆性,X,染色体综合征,(,Fra X),动态突变,FMR-1,基因,5非编码区,(CGG)n,正常人：n 30,患 者：n 230,本章节重点,染色体显带与非显带核型,染色体数目异常及形成机制,染色体结构畸变及形成机制,常见常染色体病,易位型,21,三体形成机制,