治疗性研究证据的评价与应用.ppt

主要内容,一、前 言,二、治疗性研究的设计类型,三、治疗性研究的实施过程,四、治疗性研究证据的评价,五、治疗性研究证据的应用,评价临床研究证据的重要性,随着计算机技术和医学信息的迅猛发展，患者越来越容易获得各种医学知识并寻求医务人员的解释。,各种媒体上提供的医学信息和对疾病的建议有时相互矛盾或缺乏严格的科学依据，患者缺乏鉴别真伪的能力，医务人员不得不面临诸多的问题而不堪重负。,证据来源复杂,一、前 言,一、前 言,证据质量良莠不齐,全世界每年有,200,多万篇有关生物医学的文章发表在,2,万余种生物医学杂志上，然而，针对某一专题的医学文献中真正有用的不足,15,。,有些文献未经同行严格评价，或带有商业性。即使是发表在有名的医学杂志上的文章也存在诸多问题。,医务人员面临的挑战是如何应用最新的、真实的证据为患者治病。,评价临床研究证据的重要性,举例,一、前 言,47,岁绝经期妇女常规妇科检查后，你建议她采用雌激素替代治疗。该患者拿出一份剪报，该剪报评论了,1,篇发表在国内著名医学杂志上的文章，并反对使用雌激素替代治疗，理由是增加乳腺癌的发病风险。,为了说服她，你与她讨论这篇文章，证明绝经妇女使用雌激素可降低心脏病的风险。,她又拿出,1,篇刚发表的文章，说使用雌激素会增加心血管病的死亡率。,你在阅读这篇文章的时候，并没有认识到这些文献的严重缺陷，你手头也没有现成的方法学质量高的文章来证明使用雌激素替代治疗不会增加乳腺癌的风险。,你没能说服患者使用雌激素替代治疗，同时你自己也对该治疗方案的利弊感到困惑。,一、前 言,随着循证医学知识的普及和循证治病证据的实用化，临床医师不断会遇到类似的问题，因此，严格评价所阅读的临床研究证据，不可避免的摆到每一位临床医生的面前。,研究证据分类,一、前 言,原始研究证据,作者根据自己的工作经验和科研成果写成的原始论文，主要涉及病因、诊断、治疗和预后,研究证据,二次研究证据,对原始文献的系统阅读、综合分析、加工提炼和概括论述，如：,Meta,分析,系统评价,综述,临床实践指南,决策分析,经济学分析,实验性研究证据,给受试对象施加一定的干预措施，如：,随机对照试验,非随机对照试验,观察性研究证据,未施加干预措施，如,队列研究,病例,-,对照研究,断面调查,描述性研究,病案报道,设计类型,设计类型,随机对照试验,交叉试验,自身前后对照研究,历史性对照研究,非随机同期对照试验,描述性研究,二、治疗性研究的设计类型,随机对照试验（,RCT,）,随机对照试验是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象,随机分配,到试验组和对照组，然后接收相应的试验措施，在一致的条件或环境下，同步进行研究和观察试验试验效应，并用客观的效应指标，测量试验结果，评价试验设计。,RCT,被公认为评价多数干预措施疗效的金标准或标准治疗方案,RCT,是治疗性和预防性研究的最佳设计类型,二、治疗性研究的设计类型,随机对照试验（,RCT,）,随机分配所有的研究对象,所有研究对象有,同等的机会,被分配到治疗组或对照组,同时进行随访观察,二、治疗性研究的设计类型,随机对照试验（,RCT,）,常用的随机分组方法,查随机数字表,计算机随机法（如：,SAS,软件）,分层随机法,区组随机法,二、治疗性研究的设计类型,随机对照试验（,RCT,）,需强调：,随机分配的成功实施，不仅要产生不可预测的随机分配序列，更应该注重对产生的分配方案进行完善的隐藏。,二、治疗性研究的设计类型,随机对照试验（,RCT,）,分配隐藏方案,中心控制分配方案,药房控制分配方案,采用按顺序编号、密封、不透光的信封,预先编号的系列、相同的容器,计算机现场随机,二、治疗性研究的设计类型,交叉试验,2,组受试对象接受两种不同的治疗措施，然后相互交换治疗措施，最后将结果进行比较分析。,在两种治疗措施交换期间，需要有一定的洗脱期。,适用于评价治疗措施，特别是症状或体症反复出现的慢性疾病，如：支气管哮喘、溃疡病、高血压等。,属前瞻性研究，可消除不同个体间差异，减少样本量的需求。但研究周期长，适用范围窄，依从性差。,二、治疗性研究的设计类型,自身前后对照试验,同一组受试对象在前后两个阶段接受两种不同的治疗措施，比较两种治疗措施的疗效和安全性。,在两种治疗措施交换期间，需要有一定的洗脱期，使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相似。,适用范围、优缺点同交叉试验。,二、治疗性研究的设计类型,历史对照研究,回顾性研究，两组病人基线不一致，结果受诸多偏倚和混杂因素的影响。,二、治疗性研究的设计类型,非随机同期对照研究,虽属于前瞻性研究，但受试对象是随意或任意分配入组，因此，研究结果易受多种结果受诸多偏倚和混杂因素的影响。,必须知道、了解,bias,会出现在科研设计的哪些环节？,评价证据的目的：寻找,bias,临床科研设计的目的：防止,bias,三、治疗性研究的实施过程,分配隐藏,对随机产生的随机序号进行隐藏。,指在整个试验过程中，研究者、受试者、统计师、监查员对每位受试者的治疗用药情况均保持未知，以防止对试验治疗的评估产生主观偏差。,盲法,三、治疗性研究的实施过程,研究,对象,合格研,究对象,研,究,结,果,盲法,随机分配方案的隐藏,对照组,试验组,随机抽样,随机分配,Distinction,三、治疗性研究的实施过程,Allocation,Intervention,Group,Exposed to Intervention,Follow-up,Outcomes,Selection bias,Target Population,Attrition bias,Performance,bias,Detection bias,Control,Group,Not exposed to Intervention,三、治疗性研究的实施过程,Selection Bias,编 号,查随机数字表,产生随机序号,封存随机序号,随机分配,分配方案隐藏,Selection Bias,发生在选择和分配研究对象时,三、治疗性研究的实施过程,Treatment,Control,Outcome Assessment,Is this the,only difference,in what happens?,Allocation,at random,三、治疗性研究的实施过程,Performance/Detection,bias,发生在干预措施的实施进程中,发生在结果测量的过程中,控制措施,Bias,产生环节,应对措施,Selection bias,分配病人,随机分配,随机序号隐藏,Allocation concealment,Performance bias,Care provider,Blinding/,统一基础治疗方案,Participants,Detection bias,结果测量人员,Blinding/,统一标化测量指标,统计人员,Attrition bias,失访、退出,ITT,分析,/,Complete follow-up,三、治疗性研究的实施过程,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性,研究结果的重要性,随机、分配隐藏、盲法、失访和退出,1,治疗措施的效应大小？,2,治疗措施的效应值精确性？,研究结果的适用性,1,你的患者是否与研究证据中的对象相似？,2,该治疗措施在你的医院是否可以实施？,3,你的患者从治疗中获得的利弊如何？,4,患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观和期望如何？,严格评价证据,1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案,2）研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进 行了随访,3）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析(是否采用意向分析法分析结果),4）是否对患者和医师采用盲法,5）除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同,6）组间基线是否可比,1,、研究结果的真实性,研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案,?,是否设立对照组,“对照组”，指设立条件相同、诊断一致的一组对象，除不接受被研究的某项疗法外，其他方面都应与试验组相同,是否采取随机化分配治疗方案,保证试验组与对照组的可比性,是否实现随机分配的隐藏,随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者，执行者不知道患者将接受何种治疗,患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问题,研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要,研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进行了随访,随访时间应该根据不同疾病有足够的长度,失访的定义,指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者,失访的常见原因,治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗；,或患者在随访这段时间中已经死亡；,由于症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访；,患者由于搬迁离开原地址；,病人拒绝接受某些检查，特别是创伤性检查,失访病例在,10,20,之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无效，而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异，如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值,失访对结果评定的影响,(,失访率超过,20,，研究的结果不可信,),是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析,意向治疗分析,(intention-to-treat,，,ITT,分析,),是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终接受分配给他的治疗,完成治疗分析,(per,protocal,，,PP,分析,),可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去,保留随机化分配的优点,导致假阴性结果的可能性增加,.,确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象,分析时剔除了失访者的资料,可能会过高地估计治疗结果,失访者越少，,PP,与,ITT,的结果越接近，结果越可信。,盲法是指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施还是对照措施；,是否采用盲法,对于 结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影响对照组的依从性,对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要,需考虑伦理问题,除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同,除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响,干扰,(co-intervention),当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施的有效性,例,1,：,在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比，治疗组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性。,例,2,：,在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果。,除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同,沾染,(contamination),当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为地夸大了对照组的疗效,例,1,：,在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中，可能因对照组成员，多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染。,例,2,：在,比较硬化剂疗法与,-,受体阻滞剂预防食管静脉再出血时，后一组患者出现出血时，也被送去做硬化剂注射止血，此种情况亦称为沾染。,基线情况：,包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数、基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等,组间基线是否可比,基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响。,一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性。,年龄,项目,治疗组（,n=48,）,对照组（,n=48,）,P,性别（男,/,女）,33/15,38/10,0.05,4511,4410,0.05,吸烟史,40%,50%,0.05,既往溃疡史,66%,60%,0.05,合并急性出血,24%,20%,0.05,溃疡大小（,1cm,）,29/19,32/16,0.05,多发溃疡比例,18%,20%,0.05,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性评价,1,研究对象是否真正的随机分配,采用随机双盲对照试验。纳入病例按入组先后顺序编号,按区组随机法随机进入试验组,(,参附脱毒胶囊组,),、对照组,(,可乐定组或安慰剂 组,),。,李静,康林,张树森等,.,参附脱毒胶囊与可乐定控制海洛因依赖戒断症状的随机双盲对照研究,J.,中国药物依赖性杂志,2002;2(3):125-128,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性评价,1,研究对象是否真正的随机分配,204,例妇女入选,按,11,随机分组,(,分层随机法随机,):,盐酸雷洛昔芬,RLX,组,(60mg d)102,例,安慰剂组,(1,片,d)102,例。每一研究中心入组,68,例,其中,34,例随机分入雷洛昔芬,RLX,组,34,例随机分入安慰剂组。两组研究对象的基础资料,具有可比性,(,表,1),。入组前受试者均签署知情同意书,本研究经各研究中心伦理委员会批准。,中华妇产科杂志,2003,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性评价,1,研究对象是否真正的随机分配,自,1999,年,9,月至,2000,年,9,月收治的急性脑梗塞患者,305,例,患者按入院日期单、双号,随机分为治疗组,216,例,;,对照组,89,例,。,-Chin J Prev Contr Chron Non-,commun Dis,Octaber2002,Vol10,No.,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性评价,1,研究对象是否真正的随机分配,226,例病人，按就诊顺序随机分为,ASA,（阿司匹林）组,113,例与对照组,113,例。,张家口医学院学报,1998,15(3,）,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性评价,2,是否隐藏了随机分配方案,采用随机双盲对照试验。纳入病例按入组先后顺序编号,按区组随机法随机进入试验组,(,参附脱毒胶囊组,),、对照组,(,可乐定组或安慰剂 组,),并采用密闭不透光的信封封存随机序号。,李静,康林,张树森等,.,参附脱毒胶囊与可乐定控制海洛因依赖戒断症状的随机双盲对照研究,J.,中国药物依赖性杂志,2002;2(3):125-128,四、防治性研究证据的评价,基本原则,研究结果的真实性评价,2,是否隐藏了随机分配方案,226,例病人，按就诊顺序随机分为,ASA,（阿司匹林）组,113,例与对照组,113,例。,张家口医学院学报,1998,15(3,）,四、防治性研究证据的评价,举例（提出问题）：,女性，,55,岁，血脂异常患者。当主管医师应用阿乐（阿托伐他丁）为其治疗时，患者问：阿乐治疗与舒降之相比哪个降血脂疗效好？,阿托伐他丁治疗高脂血症的降血脂疗效？,有哪些副作用？,即：阿托伐他丁（干预措施）治疗高脂血症（疾病）是否比辛伐他丁（对比因素）降血脂效果好（结局指标）？,四、防治性研究证据的评价,检索结果：,题目：,阿托伐他丁治疗高脂血症的疗效和安全性,作者：北京阿托伐他丁临床试验协作组,杂志：中华心血管杂志，,2001;29(3):132-135,四、防治性研究证据的评价,评价（阅读文章）：,目的,评价,阿托伐他汀,(,商品名阿乐,),治疗高脂血症,特别是高胆固醇血症和混合型高脂血症的疗效和安全性。方法,211,例高脂血症患者随机分为两组,:,A,组,:,阿托伐他汀组,110,例,给予阿托伐他汀,10mg/d;,B,组,:,辛伐他汀组,101,例,给予辛伐他汀,10mg/d,。观察降脂疗效和不良反应。,结果,高胆固醇血症,，阿托伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇,(LDL C);,动脉硬化指数,(TC-HDLC)/HDLC,）,作用,优于,同剂量的辛伐他汀,(P,均,0.05),。对于混合型高脂血症患者,阿托伐他汀降低甘油三酯,(TG),作用亦明显,优于,辛伐他汀,(P0.05,）,-,所以两组具有可比性。,组间比较,:,治疗前两组间差异均不明显,本研究：基线可比，但未给出具体数据,6.,组间基线是否可比,四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,1,治疗措施的效应大小？,2,治疗措施的效应值精确性？,四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,治疗效果如何,?,有许多用于治疗研究结果的评价指标,治愈率、好转率等；,相对危险度,(RR,relative rike),相对危险度降低率,(RRR,relative rike reduction),绝对危险度降低率,(ARR,absolute risk reduction),NNT,：挽救一个病人免于发生某种临床事件，需 要治疗具有此类危险的病人数,(NNT,number needed to treat),四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,1,、相对危险度,(relative risk,RR,),试验组事件发生率,RR=100%,对照组事件发生率,是试验组事件发生率与对照组事件发生率的比值，说明前者是后者的多少倍。,四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,2,、比值比,(OR,odds ratio),试验组的暴露比值,OR=100%,对照组的暴露比值,是回顾性研究中估计暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍的指标,四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,3,、相对危险降低率,(RRR,relative rike reduction),对照组事件率试验组事件率,RRR=100%,对照组事件率,反映试验组与对照组某病发生率的增减的相对量。,例,在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血的,RCT,研究中，,1TT,分析结果显示两年中对照组,(,无干预,),出血率为,61,，干预组,(,普萘洛尔治疗,),出血率为,26,。,RR,26%/61%,43,（说明普萘洛尔干预组的出血率为对照组出血率的,43,）,ARR,61%26%,35%,（说明普萘洛尔干预组比对照组降低出血的幅度为,35%,）,RRR,(61,26,),61,57,(,说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血的危险性较对照组减少,57,),四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,4,、绝对危险降低率,(ARR,absulate rike reduction),反映试验组与对照组某病发生率的增减的绝对量。,ARR=,对照组事件发生率试验组事件发生率,四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,4,、对患者采用某种防治措施处理，得到一例有利结果需要防 治的病例数,(number needed to treat,，,NNT),NNT=1/ARR,NNT,的值越小，该防治效果就越好，其临床意义也就越大,例如：,现有一种防治措施的,ARR,11%,，,那么,NNT,1/11%,9,即需防治,9,个病例，就可以得到一例额外的有利结果,四、防治性研究证据的评价,研究结果的重要性评价,治疗效果的精确度如何？,上述指标对其真实性进行估计，我们采用,可信区间,（,CI,confidence interval,），,对治疗试验的结果的精确度进行评价，可信区间越窄，则精确度越高。,四、防治性研究证据的评价,研究结果的适用性评价,1,你的患者是否与研究证据中的对象相似？,2,该治疗措施在你的医院是否可以实施？,3,你的患者从治疗中获得的利弊如何？,4,患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观和期望如何？,四、防治性研究证据的评价,研究结果的适用性评价,即使我们已经证明获得的证据是真实且有重要临床意义的，但是否可用于我们的病人,应充分考虑我们的病人的社会人口学特征,病理学特征是否与获得的治疗性研究对象相同,同时还应该注意分析总体与有关亚组情况,1,、你的患者是否与研究证据中的对象相似？,四、防治性研究证据的评价,研究结果的适用性评价,1,、你的患者是否与研究证据中的对象相似？,本研究,研究对象：,高脂血症患者，特别是高胆固醇血症和混合型高脂血症患者,病例来源和研究地点：,文中未明确报告（估计为北京大医院、门诊就医患者）,诊断标准：,血脂异常，保持平常饮食，,2,周内采血,2,次，如两次血清,TC,5.98mmol/L,或合并,TG,2.03mmol/L,，或合并,HDL-L,男性,1.04mmol/L,，女性,1.17mmol/L,纳入标准：,血脂异常，年龄,18-75,岁者,排除标准：,无,四、防治性研究证据的评价,研究结果的适用性评价,还需要考虑治疗对于我们的患者是否可行,实施治疗措施的技术水平,监测管理水平是否可行,经济上是否能够负担得起这一治疗措施,以及病人是否愿意接收该项治疗措施等方面可行性,2,、该治疗措施在你的医院是否可以实施？,四、防治性研究证据的评价,研究结果的适用性评价,3.,你的患者接收治疗的潜在利和弊是什么？,在决定某一研究可应用于我们病人和治疗是可行的之后，我们还需要估计我们病人应用该措施的好处和治疗可能带来的危险,四、防治性研究证据的评价,研究结果的适用性评价,4.,患者对防治结果和提供的治疗方案的期望是什么？,还应该结合病人对将要预防的结果和将进行的治疗的期望是什么，考虑他们的喜好，将临床研究结果转变成一种可使我们的病人决定他们自己的治疗决策的形式。,