第七章-脂质代谢(人卫第8版).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Gannan Medical University,第七章 脂质代谢,脂质(lipids),是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物，是脂肪和类脂的总称。,脂 肪,又称三脂酰甘油、甘油三酯、三脂肪甘油酯。又称为可变脂。,类 脂,又称固定脂，包括固醇及其酯、磷脂、糖脂等。,第一节 脂质的构成、功能及分析,一、脂质是种类繁多、结构复杂的一类大分子物质,（一）甘油三酯是甘油的脂肪酸酯,脂肪酸组成的种类决定甘油三酯的熔点，随饱和脂肪酸的链长和数目的增加而升高。,甘油一酯,甘油二酯,甘油三酯,甘油,简称脂酸,包括,饱和脂酸,和,不饱和脂酸,。,不饱和脂酸又分,单不饱和脂酸,和,多不饱和脂酸,。,（二）脂肪酸是脂肪烃的羧酸,系统命名法,编码体系,从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。,或,n,编码体系,从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序。,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,常见的脂肪酸,惯 名,系统名,碳原子数和双键数,簇,分子式,饱和脂肪酸,月桂酸,(lauric acid),n-十二烷酸,12:0,CH,3,(CH,2,),10,COOH,豆寇酸,(myristic acid),n-十四烷酸,14:0,CH,3,(CH,2,),12,COOH,软脂酸,(palmitic acid),n-十六烷酸,16:0,CH,3,(CH,2,),14,COOH,硬脂酸,(stearic acid),n-十八烷酸,18:0,CH,3,(CH,2,),16,COOH,花生酸,(arachidic acid),n-二十烷酸,20:0,CH,3,(CH,2,),18,COOH,不饱和脂肪酸,棕榈(软)油酸(palmitoleic acid),9-十六碳一烯酸,16:1,w-7,CH,3,(CH,2,),5,CHCH(CH,2,),7,COOH,油酸(oleic acid),9-十八碳一烯酸,18:1,w-9,CH,3,(CH,2,),7,CHCH(CH,2,),7,COOH,异油酸,(Vaccenic acid),反式11-十八碳一烯酸,18:1,w-7,CH,3,(CH,2,),5,CHCH(CH,2,),9,COOH,亚油酸,9,12-十八碳二烯酸,18:2,w-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),2,(CH,2,),6,COOH,a-亚麻酸,9,12,15-十八碳三烯酸,18:3,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),3,(CH,2,),6,COOH,g-亚麻酸,6,9,12-十八碳三烯酸,18:3,w-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),3,(CH,2,),3,COOH,花生四烯酸,5,8,11,14-二十碳四烯酸,20:4,w-6,CH,3,(CH,2,),4,(CHCHCH,2,),4,(CH,2,),2,COOH,timnodonic acid(EPA),5,8,11,14,17-二十碳五烯酸,20:5,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),5,(CH,2,),2,COOH,clupanodonic acid(DPA),7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸,22:5,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),5,(CH,2,),4,COOH,cervonic acid(DHA),4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸,22:6,w-3,CH,3,CH,2,(CHCHCH,2,),6,CH,2,COOH,常见的脂肪酸,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,常为花生四烯酸,X,=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,组成,结构,功能,由甘油构成的磷脂统称为甘油磷脂,体内几种重要的甘油磷脂,鞘氨醇的氨基通过酰胺键与1分子长链脂酸相连形成,神经酰胺,，为鞘脂的母体结构。,神经酰胺,鞘脂,含鞘氨醇或二氢鞘氨醇的磷脂称为鞘磷酯,含鞘氨醇或二氢鞘氨醇的脂类。,鞘脂,X磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：,鞘磷脂、鞘糖酯,胆固醇,(cholesterol),结构,固醇共同结构：,环戊烷多氢菲,（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构,动物胆固醇(27碳),胆固醇仅存在于动物体内。,植物(29碳),酵母(28碳),植物不含胆固醇而含植物固醇。,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,二、脂质具有多种复杂的生物学功能,1g TG=38KJ,1g 蛋白质=17KJ,1g 葡萄糖=17KJ,首先，甘油三酯氧化分解,产能多,。,第二，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占,体积小,。,第三，机体有,专门的储存组织,脂肪组织。,甘油三酯是,脂肪酸的重要储存库,。,甘油二酯还是重要的,细胞信号分子,。,体脂比例：,男性约占体重的21%，女性为26,（二）脂肪酸具有多种重要生理功能,1.提供必需脂肪酸,人体,自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸，,称为,营养必需脂肪酸,，包括,亚油酸,（18:2，,9,12,）,、亚麻酸,（18:3，,9,12,15,）,和花生四烯酸,（20:4，,5,8,11,14,）,。,2.合成不饱和脂肪酸衍生物,前列腺素（PG）、血栓噁烷(TX)、白三烯(LT)是廿碳多不饱和脂肪衍生物。,PGE,2,诱发炎症，促进局部血管扩张。,PGE,2,、,PGA2,使动脉平滑肌舒张而降血压。,PGE,2,、,PGI,2,抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。,PGF,2,使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1.PG,PG、TX和LT具有很强生物活性,2.TX,PG,E,2,、,TXA,2,强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，,PGI,2,、,PGI,3,对抗它们的作用。,TXA,3,促血小板聚集，较,TXA,2,弱得多。,3.LT,LTC,4,、LTD,4,及,LTE,4,被证实是过敏反应的慢反应物质。,LTD,4,还使毛细血管通透性增加。,LTB,4,还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,（三）磷脂的生理功能,1.磷脂是构成生物膜的重要成分,2.磷脂酰肌醇是第二信使的前体,PIP,2,甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP,3,）,PLC,第二信使是指在,细胞内,传递信息的,小分子物质,，如：Ca,2+,、DAG、IP,3,、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,磷脂双分子层的形成,（四）胆固醇的生理功能,1.胆固醇是细胞膜的基本结构成分,2.胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固,醇化合物,是,生物膜的重要成分,，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等,生理活性物质的前体,。,脂质的分类、含量、分布及生理功能,分类,分布,生理功能,脂肪,甘油三酯,（95%）,脂肪组织、血浆,1.储脂供能,2.提供必需脂酸,3.促脂溶性维生素吸收,4.热垫作用,5.保护垫作用,6.构成血浆脂蛋白,类脂（5%）,糖酯、胆固醇及其酯、磷脂,生物膜、,神经、,血浆,1.维持生物膜的结构和功能,2.胆固醇可转变成类固醇激素、维生素、胆汁酸等,3.构成血浆脂蛋白,三、脂质组分的复杂性决定了脂质分析技术的复杂性,（一）用有机溶剂提取脂质,（二）用层析分离脂质,（三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法,（四）复杂的脂质分析还需特殊的处理,第二节 脂质的消化吸收,一、胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质,脂质的消化发生在脂,-,水界面，且,需胆汁酸盐,参与,部位：,主要在小肠上段,条件：,乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用；,酶的催化作用。,胆盐在脂肪消化中的作用,消化脂类的酶,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-甘油一酯+2 FFA,磷 脂,溶血磷脂+FFA,磷脂酶A,2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇+FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团(micelles),辅脂酶在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从,N,端水解，移去五肽而激活。,辅脂酶本身不具脂酶活性，但可通过疏水键与甘油三酯结合、通过氢键与胰脂酶结合，将胰脂酶锚定在乳化微团的脂,-,水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。,辅脂酶还可防止胰脂酶在脂,-,水界面上变性、失活。,辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等，消化产物以及甘油三酯可与胆汁酸盐乳化形成,混合微团(mixed micelles),，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,二、吸收的脂质经再合成进入血循环,吸收部位：十二指肠下段及空肠上段,吸收方式：,中链及短链脂酸,构成的TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油+游离脂肪酸,门静脉,血液循环,肠粘膜细胞,长链脂酸+2-甘油一酯,与磷脂、胆固醇酯一起,载脂蛋白,淋巴管,乳糜微粒(CM),+,甘油三酯,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞,（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞,（酯化成CE）,淋巴管,血循环,乳糜微粒(,chylomicron,CM),TG、CE、PL,+,载脂蛋白(apo)B48、,C、A、A,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞,（酯化成PL）,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰CoA合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,甘油一酯,甘油二酯,R,3,CO,CoA CoA,酯酰CoA,转移酶,甘油三酯,甘油一酯途径,甘油三酯的消化与吸收,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用,体内脂质过多，尤其是,饱和脂肪酸、胆固醇过多,，在肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化、,2,型糖尿病、高血压和癌症等发生中具有重要作用。,小肠被认为是介于机体内、外脂质间的,选择性屏障,。,小肠的脂质消化、吸收能力具有很大,可塑性,。,小肠脂质消化吸收能力,调节的分子机制,可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。,第三节 甘油三酯的代谢,一、体内合成甘油三酯的途径,脂肪组织：,主要以,乙酰CoA(来自葡萄糖),为原料合,成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的FA合成脂肪。,肝脏：,肝细胞合成的TG，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜：,主要利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（一）肝、脂肪组织及小肠是甘油三酯合成的主要场所,脂肪合成的亚细胞定位：,细胞质,（二）甘油和脂肪酸是合成甘油三酯的基本原料,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,CM,中的,FFA,（来自食物脂肪）,（三）甘油三酯合成有甘油一酯和甘油二酯两条途径,CoA+,脂酸 脂酰,CoA,脂酰CoA合成酶,ATP,AMP PPi,1,.,脂肪酸活化成脂酰CoA,2,.,小肠黏膜细胞以甘油一酯途径合成甘油三酯,3,.,肝和脂肪组织以甘油二酯途径合成甘油三酯,脂酰CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,脂酰CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,1,2-甘油二酯,甘油三酯,磷脂酸,3-磷酸甘油,脂酰CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,1-脂酰-3-磷酸甘油,磷酸二羟丙酮,葡萄糖,甘油磷酸,甘 油,糖酵解,NAD,+,NADH+H,+,3-磷酸甘油脱氢酶,甘油激酶,ATP,ADP,（肝、肾）,3-,磷酸甘油的来源,二、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长,（一）软脂酸由乙酰CoA在脂肪酸合酶催化下合成,1.软脂酸在胞质中合成,组 织：,肝（主要）,、肾、脑、肺、乳腺及,脂肪等组织,亚细胞定位：,胞液：,主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）,肝线粒体、内质网：,碳链延长,NADPH,的来源,:,磷酸戊糖途径,（主要来源）,胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,乙酰CoA,、ATP、HCO,3,-,、,NADPH,、Mn,2+,2.乙酰CoA是软脂酸合成的基本原料,乙酰,CoA,的主要来源,:,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过,柠檬酸-丙酮酸循环,出线粒体。,乙酰CoA,氨基酸,Glu（主要）,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,CoA,乙酰CoA,ATP,AMP PPi,ATP柠檬酸裂解酶,CoA,草酰乙酸,H,2,O,柠檬酸合酶,苹果酸,CO,2,CO,2,柠檬酸-丙酮酸循环,（1）乙酰CoA转化成丙二酸单酰CoA：,3.软脂酸的合成过程（,胞液,）,丙二酸单酰CoA+ADP+Pi,ATP+HCO,3,-,+乙酰CoA,乙酰CoA羧化酶,生物素,变构激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,变构抑制剂：软脂酰CoA、长链脂肪酰CoA,限速酶：乙酰CoA羧化酶,单体：无活性,多聚体:有活性,（2）软脂酸经7次缩合、还原、脱水、再还原基本反应循环合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次（,缩合-还原-脱水-再还原,）循环延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,3.软脂酸的合成过程（,胞液,）,有,7种,酶蛋白（乙酰转移酶、转酰基酶、-酮脂酰合成酶、-酮脂酰还原酶、-羟脂酰基水化酶、烯脂酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成,多酶体系,。,大肠杆菌,脂肪酸合酶复合体,其辅基是,4,-,磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。,酰基载体蛋白(ACP),高等动物,三个结构域：,7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,底物进入缩合单位,还原单位,软脂酰释放单位,底物进入,乙酰CoA,CE-S-乙酰基,(缩合酶),丙二酸单酰CoA,ACP-S-丙二酸单酰基,脂肪酸合酶,乙酰基,（第一个）,丙二酸单酰基,软脂酸的合成过程,缩合,CO,2,还 原,NADPH+H,+,NADP,+,脱水,H,2,O,再还原,NADPH+H,+,NADP,+,丁酰基由E,2,-泛-SH（,ACP,上)转移至 E,1,-半胱-SH（,CE,上）。,A,C,P,S,C=O,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,HS,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,A,C,P,HS,转 位,转位,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酸单酰基，增加两个碳原子，最终释出软脂肪酸。,C,E,S,O=C,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,O,-,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,C,E,A,C,P,HS,HS,+,4H,+,+4e,-,CO,2,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,4H,+,+4e,-,CO,2,4H,+,+4e,-,CO,2,软脂酸的生物合成,缩合,加氢,脱水,加氢,软脂酸合成的总反应,:,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+,6H,2,O,+,8HSCoA,+,14NADP,+,（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行,以,丙二酰CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢,经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子,，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,1.内质网中脂肪酸的延长途径,2.线粒体中脂肪酸的延长途径,以,乙酰CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢，过程,与-氧化的逆反应基本相似,，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：,有,9,、,12,、,15,去饱和酶,（三）不饱和脂肪酸的合成需多种去饱和酶催化,H,+,+NADH,NAD,+,E-FAD,E-FADH,2,Fe,2+,Fe,3+,Fe,2+,Fe,3+,油酰CoA+2H,2,O,硬脂酰CoA+O,2,NADH-cytb,5,还原酶,去饱和酶,Cytb,5,1.代谢物的调节作用,乙酰CoA羧化酶的变构调节,抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA,激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂肪酸合成的调节,2.激素调节,胰高血糖素,肾上腺素,生长素,脂酸合成,TG合成,胰高血糖素：,激活AMPK，使之,磷酸化而失活,胰岛素：,通过磷蛋白磷酸酶，使之,去磷酸化而复活,+,脂酸合成,胰岛素,乙酰CoA羧化酶、脂酸合成酶、ATP-柠檬酸裂解酶、脂蛋白脂酶,+,TG合成,乙酰,CoA,羧化酶的共价调节：,3.脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点,脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。,三、甘油三酯氧化分解产生大量的ATP供机体需要,（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始,脂肪动员(fat mobilization),是指储存在脂肪细胞内的脂肪在脂肪酶作用下，逐步水解，释放游离脂肪酸和甘油供其他组织氧化利用的过程。,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),关键酶：,脂肪动员的过程：,脂解激素,-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSLb(无活性),HSLa(有活性),TG,甘油二酯,（DG）,FFA,甘油一酯,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油,FFA,甘油一酯脂肪酶,HSL,+,胰高血糖素、肾上腺素、去甲,肾上腺素、ACTH,-,胰岛素,（二）甘油转变为3-磷酸甘油后被利用,肝、肾甘油激酶,ATP,ADP,甘 油,3-磷酸甘油,NAD,+,NADH+H,+,磷酸甘油,脱氢酶,磷酸二羟丙酮,糖原或葡萄糖,糖异生,氧化分解,CO,2,+H,2,O+能量,糖酵解途径,（三）-氧化是脂肪酸分解的核心过程,部位：肝、心肌、骨骼肌（主要）,亚细胞定位：胞液和线粒体,脂酰CoA合成酶,ATP AMP PPi,+CoA-SH,1,.,脂肪酸活化为脂酰CoA（,胞液,）,2,.,脂酰CoA进入线粒体,限速酶：肉碱脂酰转移酶,关键酶,长链脂酰CoA,进入线粒体的机制,基 质,膜间腔,3.,脂酰CoA分解产生,乙酰CoA、FADH,2,、NADH,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,脂酰CoA,脱氢酶,反,2,-烯酰CoA,L(+)-羟脂酰,CoA脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-烯脂酰CoA,水化酶,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰CoA,硫解酶,CoA-SH,5,NADH+H,+,FADH,2,H,2,O,琥珀酸氧化呼吸链,1.5ATP,H,2,O,NADH氧化呼吸链,2.5ATP,乙酰CoA,彻底氧化,三羧酸循环,生成酮体,肝外组织氧化利用,脂酰CoA,脱氢酶,L(+)-羟脂酰,CoA脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,-烯酰CoA,水化酶,2,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰CoA,合成酶,肉碱转运载体,ATP,CoASH,AMP,PPi,H,2,O,呼吸链,1.5ATP,H,2,O,呼吸链,2.5ATP,线粒体膜,TAC,4.脂肪酸氧化是机体ATP的重要来源,以16碳软脂酸的氧化为例,活化：,消耗2个高能磷酸键,-氧化：,每轮循环,四个重复步骤：,脱氢、水化、再脱氢、硫解,产物：,1分子乙酰CoA,1分子少两个碳原子的脂酰CoA,1分子NADH+H,+,1分子FADH,2,7 轮循环产物：,8分子乙酰CoA,7分子NADH+H+,7分子FADH2,能量计算：,生成,ATP,810+72.5+71.5=,108,净生成,ATP 108,2=106,能量计算公式：,n/2 10 +（n/2-1）4 2,n为碳原子数目,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,软脂酸(1mol),葡萄糖(1mol),ATP数目(mol),106,32,能量利用效率,33%,33%,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,1,.,不饱和脂肪酸的-氧化需转变构型,不饱和脂酸,氧化,顺,3,-烯酰CoA,顺,2,-烯酰CoA,反,2,-烯酰CoA,3,顺-,2,反烯酰CoA,异构酶,氧化,L(+),-羟脂酰CoA,D(-),-羟脂酰CoA,D(-)-羟脂酰CoA,表构酶,H,2,O,亚油酰CoA,（,9,顺，,12,顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA,（,3,顺，,6,顺）,十二碳二烯脂酰CoA,（,2,反，,6,顺）,3顺,2反-烯脂酰,CoA异构酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA,（,2,顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,3次氧化,-羟脂酰CoA,表构酶,烯脂酰CoA,水化酶,1,2,C,H,3,c,O,H,O,SCoA,3,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,2,.,超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸,长链脂酸(C,20,、C,22,),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶,（FAD为辅酶）,较短链,脂酸,（线粒体）,氧化,3,.,丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化,Ile Met Thr Val,奇数碳脂酸,胆固醇侧链,CH,3,CH,2,COCoA,羧化酶,（ATP、生物素）,CO,2,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,消旋酶,变位酶,5,-脱氧腺苷钴胺素,琥珀酰CoA,TAC,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,4,.,脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,与内质网紧密结合的脂肪酸-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP,+,、,NAD,+,及细胞色素P-450（cytochrome P,450,Cyt P,450,）等组成。,脂肪酸-甲基碳原子在脂肪酸-氧化酶系作用下，经-羟基脂肪酸、-醛基脂肪酸等中间产物，形成,-二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行,-,氧化。,-氧化（-oxidation）,特征 脂肪酸的分解 脂肪酸的合成,进行部位 线粒体内 胞液中,中间代谢物 乙酰CoA 乙酰CoA、丙二酰CoA,硫酯键 CoA-SHACP-SH,辅酶 FAD、NAD,+,NADPH+H,+,HCO,3,-,不需要需要,ATP/ADP比 低高,柠檬酸的激活作用 无 有,脂酰CoA抑制作用 无 有,膳食状况 禁食或饥饿高糖饮食,脂肪酸分解与合成代谢间的区别,（五）脂肪酸在肝分解可产生酮体,酮体是脂肪酸在肝细胞代谢过程中产生的特有的中间产物，包括,乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮。,代谢定位：,生成：,肝细胞线粒体,利用：,肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,合成原料,乙酰CoA（脂肪酸-氧化生成）,CO,2,CoASH,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,-羟丁酸,脱氢酶,HMGCoA合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA,裂解酶,1.酮体在肝生成,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.酮体在肝外组织氧化利用,琥珀酰CoA转硫酶,（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,2乙酰CoA,HMG CoA,合酶,3.酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，,是肌肉尤其是脑组织的重要能源,。,酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,4.酮体生成受多种因素调节,（1）食状态影响酮体的生成（主要通过激素的作用）,抑制脂解，脂肪动员,饱 食,胰岛素,进入肝的脂酸,脂酸氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等,脂解激素,酮体生成,脂酸氧化,（2）糖代谢影响酮体生成,糖代谢,旺盛,FFA主要生成TG及磷脂,乙酰CoA,+,乙酰CoA羧化酶,丙二酰CoA,反之，,糖代谢减弱，,脂酸-氧化及酮体生成均,加强。,4.酮体生成受多种因素调节,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶,，,抑制脂酰CoA进入线粒体，,脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,（3）丙二酸单酰CoA抑制酮体生成,4.酮体生成受多种因素调节,合成部位,合成原料及辅因子,（一）甘油磷脂的合成的原料来自糖、脂质和氨基酸代谢,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,一、磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物,第四节 磷脂的代谢,CTP为合成CDP-乙醇胺、CDP-胆碱、CDP-甘油二酯等活化中间物所必需。,（1）磷脂酰胆碱和磷,脂酰乙醇胺通过甘油二,酯合成途径,（二）甘油磷脂合成有两,条途径,PC,是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂，在细胞增殖和分化过程中具有重要作用，对维持正常细胞周期具有重要意义。肿瘤、阿尔茨海默病和脑卒中等的发生与,PC,代谢异常密切相关。,PC,可由,PE,从,S-,腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。但这种方式合成量仅占人,PC,合成总量,10%15%,。,哺乳类动物细胞,PC,的合成主要通过甘油二酯途径完成。该途径中，胆碱需先活化成,CDP-,胆碱，,CTP:,磷酸胆碱胞苷转移酶（,CCT,）是关键酶，它催化磷酸胆碱与,CTP,缩合成,CDP-,胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成,PC,。,（2）磷脂酰肌醇、,磷脂酰丝氨酸及心,磷脂通过CDP-甘油,二酯合成途径,二软脂酰胆碱,R,1,、,R,2,为软脂酸,X为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,PLA,1,PLA,2,PLC,PLD,PLB,2,PLB,1,磷脂酶(phospholipase),二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解,鞘氨醇的合成,合成部位,全身各细胞内质网，脑组织最活跃。,软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H,+,及FAD,三、鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物,合成原料,合成过程,脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶(属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,四、神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解,含量,：,约,140,克,分布,：,广泛分布于全身各组织中,大约,分布在脑、神经组织；,肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；,肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式,：,游离胆固醇、胆固醇酯,第五节 胆固醇代谢,一、体内胆固醇来自食物和内源性合成,（一）体内胆固醇合成的主要场所是肝,组织定位,细胞定位,胞液、光面内质网,除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。,（二）乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成基本原料,1,分子胆固醇,18,乙酰CoA+,36,ATP+,16,(NADPH+H,+,),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过,柠檬酸-丙酮酸循环,出线粒体,（三）合成基本过程,合成胆固醇,的限速酶,由乙酰,CoA,合成甲羟戊酸,甲羟戊酸经,15,碳化合物转变成,30,碳鲨烯,鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇,1.HMG-CoA还原酶具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性,（四）胆固醇合成通过HMG-CoA还原酶调节,2.HMG-CoA还原酶活性受到别构调节、化学修饰调节和酶含量调节,酶的活性具有昼夜节律性,(,午夜最高，中午最低）,可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性,3.细胞内胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素之一,受胆固醇的反馈抑制作用,（四）胆固醇合成通过HMG-CoA还原酶调节,4.餐食状态影响胆固醇合成,5.胆固醇合成受激素调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。,摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胰岛素 胆固醇合成,胰高血糖素,皮质醇 胆固醇合成,甲状腺素,胆固醇合成,胆固醇转变为胆汁酸,血胆固醇,1.在肝中转化成胆汁酸（主要去路）,2.胆固醇可转化为类固醇激素,器官,合成的类固醇激素,肾上腺,皮质球状带,醛固酮,皮质束状带,皮质醇,皮质网状带,雄激素,睾丸,间质细胞,睾丸酮,卵巢,卵泡内膜细胞,雌二醇、孕酮,黄体,3.胆固醇可转化为维生素D,3,的前体,二、转化为胆汁酸是胆固醇的主要去路,7-脱氢胆固醇,血浆所含脂质统称,血脂,，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,外源性,从食物中摄取,内源性,肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,来源：,第六节 血浆脂蛋白代谢,一、血脂是血浆所有脂质的统称,组成,血浆含量,空腹时主要来源,mg/mL,mmol/L,总 脂,400700(500),甘油三酯,10150(100),0.111.69(1.13),肝,总胆固醇,100250(200),2.596.47(5.17),肝,胆固醇酯,70250(200),1.815.17(3.75),游离胆固醇,4070(55),1.031.81(1.42),总磷脂,150250(200),48.4480.73(64.58),肝,卵磷脂,50200(100),16.164.6(32.3),肝,神经磷脂,50130(70),16.142.0(22.6),肝,脑磷脂,1535(20),4.813.0(6.4),肝,游离脂酸,520(15),脂肪组织,正常成人12-14小时空腹血脂的组成及含量,注：括号内为均值,血脂,食 物,消化吸收,脂肪动员,其它物质的转变,氧化分解,CO,2,+H,2,O,脂库贮存,构成生物膜,转变为其它物质,血脂的来源和去路,1.电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以,脂蛋白(lipoprotein),形式而运输。,CM,前 ,（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类,血浆脂蛋白琼脂糖凝胶电泳示意图,二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式,2.超速离心法：,乳糜微粒,chylomicron(CM),极低密度脂蛋白,very low density lipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白,low density lipoprotein(LDL),高密度脂蛋白,high density lipoprotein(HDL),超速离心法分离血浆脂蛋白示意图,血浆脂蛋白的分类、组成和功能,分类,CM,VLDL,LDL,HDL,密度,0.95,0.951.006,1.0061.063,1.0631.210,组成,脂类,蛋白质,99%,其中,含TG最多,90%95%,含TG较多,75%80%，其中,含胆固醇及其酯最多,50%，,含磷脂最多,最少,1%,510%,2025%,最多,，约50%,合成,部位,小肠粘膜,肝,血浆,肝、肠、血浆,功能,转运外源性甘油三酯与胆固醇,转运内源性甘油三酯,转运内源性胆固醇,逆向转运胆固醇,载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A:A、A、A、,AV,apo B:B100、B48,apo C:C、C、C、,C,apo D,apo E,（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体,种类（,20,多种）,1.血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性；,A激活LCAT(卵磷脂胆固醇酯酰转移酶),C激活LPL(脂蛋白脂肪酶),A辅助激活LPL,C抑制LPL,A激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别；,A识别HDL受体,B100，E 识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构；,载脂蛋白的功能,疏水性较强的,TG及胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团的,载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,2.不同载脂蛋白具有相似基本结构,小肠合成的TG和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A、,A、A,（一）乳糜微粒主要转运外源性甘油三酯及胆固醇,三、不同来源脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径,来源：,CM,的生理功能：,运输外源性甘油三酯及胆固醇。,CM的代谢过程,食物脂类,消化吸收入,小肠粘膜细胞,合成TG，与apoAs、B48等,组装形成新生CM,经淋巴管入血,成熟CM,（含apoC）,HDL,apoCs,apoE,由肝apoE受体,识别并摄取降解,LPL,甘油,脂肪酸,进入组织细胞,氧化供能,CM残体,释出apoCs，apoAs，,磷脂，胆固醇等,组成新生HDL,+apo B100、E,肝细胞合成的TG,磷脂、胆固醇及其酯,（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯,来源：,以肝脏为主，小肠可合成少量。,VLDL,的生理功能：,运输内源性甘油三酯。,肝细胞,合成TG,与ApoB100，ApoE，,磷脂，胆固醇等组装,形成新生VLDL,成熟VLDL,（含ApoC）,ApoCs,胆固醇酯,HDL,组装形成,新生HDL,IDL,释放出ApoCs，,磷脂，胆固醇等，,LpL,脂肪酸,甘油,进入组织细胞,氧化供能,肝细胞,ApoE,受体识别,并摄取,VLDL的代谢过程,肝脂酶,脂肪酸,甘油,LDL,释放出ApoE,LDL,受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别、结合含apoE或apo B100的脂蛋白，故又称apo B/E受体。,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇,来源：,由,VLDL,转变而来,。,代谢：,VLDL,受体代谢途径：,LDL受体途径的生理意义在于：,该途径能反馈抑制内源性胆固醇的合成(,抑制内质网Ch合成的限速酶HMG-CoA还原酶活性,)，并反馈抑制LDL受体合成（,抑制其基因表达，称负调节,），使细胞避免胆固醇酯的过量堆积；,受体对LDL具有高度亲和性，使,细胞,在血浆低浓度胆固醇条件下能得到所需的胆固醇。,激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶(,ACAT,)的活,性，加快胆固醇的酯化。,LDL,的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的,巨噬细胞,及,血管内皮细胞,清除。这两类细胞膜表面具有,清道夫受体(scavenger receptor,SR),，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL,的生理功能：,转运肝合成的内源性胆固醇。,ACAT脂酰CoA,胆固醇脂酰转移酶,主要在肝合成；小肠亦可合成。,CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,HDL,1,HDL,2,HDL,3,（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇,来源,分类（按密度）：,第一步是,胆固醇,从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞,及巨噬细胞等的,移出,，,HDL,是不可缺少的接受体。,ABCA1,可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，,在RCT中发挥重要作用。,胆固醇逆向转运（RCT）,ABCA1，即,ATP结合盒转运蛋白A1,，又称为,胆固醇流出调节蛋白(CERP),，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。,2261个氨基酸残基,含有由12个