第2章-药物溶液的形成理论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,溶液形成理论,胡海燕,第二章 药物溶液的形成理论,中山大学药学院 胡海燕,Phone:[phone] Address:Room120,SPS Building,Email:lsshhy,主要内容,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度,药物的溶解速度,在新制剂研究发中，溶解度至关重要,各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收,.,药品分析,有效成分分离提取,研究溶解度的重要意义,药用溶剂的种类及性质,种类,水,非水溶剂,7,类，注意适用范围。比如适用于注射、口服、外用？,醇类（乙醇、丙二醇、,PEG400,）,油类（植物油）,介电常数,（相反电荷在溶液中分开的能力）,溶剂,越大极性越大。表,2-1,弱极性溶质在极性混合溶剂中，溶解度与,呈负相关，极性溶质在弱极性和非极性混合溶剂中，溶解度与,呈正相关。,溶解度参数,（同种分子的内聚力）,溶剂,越大极性越大。,两溶剂,越接近越互溶。比如生物膜的,平均值约为,21,，很接近正辛醇的,值，这就是为什么常用其作为药物分配系数的油相。,药用溶剂的种类及性质,溶解度,定义,溶解度,(Solubility),反映药物溶解性的重要指标，是指物质在饱和溶液中的浓度。,表示方法,一般的化学手册或溶解度手册用“,100g,溶剂或饱和溶液中溶解该物质的最大克数,”表示,咖啡因,1.46%,注意是，是溶剂还是溶液，,注意压力和温度,极易溶解系指溶质,1g(ml),能在溶剂不到,1ml,中溶解；,易溶系指溶质,1g(ml),能在溶剂,1,不到,10ml,中溶解；,溶解系指溶质,1g(ml),能在溶剂,10,不到,30ml,中溶解；,略溶系指溶质,1g(ml),能在溶剂,30,不到,100ml,中溶解；,微溶系指溶质,1g(ml),能在溶剂,100,不到,1000ml,中溶解,;,极微溶解系指溶质,1g(ml),能在溶剂,1000,不到,10000ml,中溶解；,几乎不溶系指溶质,1g(ml),在溶剂,10000ml,中不能完全溶解。,近似描述,溶解度,High solubility,在胃肠道相应的,pH,环境下,250 ml,介质能完全溶解的一日剂量。,（,1mg/ml,，剂量,300mg,和,30mg,）,溶解度,特性溶解度,intrinsic solubility,特性溶解度指纯药物在溶剂中不发生解离与缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。,口服药物的,IS,小于,1mg/ml,就可能出现吸收问题。,表观溶解度,apparent solubility,不考虑溶解度受药物的,pKa,、纯度或溶液中其它成分、同离子效应、药物表面对空气的吸附程度等多种因素的影响，所测得的称表观溶解度,表观溶解度的测定,取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为,25,或,37,）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和,测定药物溶液浓度即得。,t,c,c,t,c,*,*,*,*,*,*,溶解度,特性溶解度的测定,在不同过量程度下,测定,平衡溶解度,得右图,+,表示在该溶液中药物发生解离；,杂质成分对药物有复合及增溶作用,-,发生抑制溶解的同离子效应,S,M,+,-,S,0,无解离与缔合，无相互作用,溶解度,t,c,c,t,c,*,*,*,*,*,*,影响药物溶解度的因素及增加的方法,药物分子结构,分子间作用力,氢键作用力,可溶性盐,引入亲水基团,溶剂化作用和水合作用,使药物在溶剂中和水中的溶解度降低,影响药物溶解度的因素及增加的方法,多晶型,同一药物，由于结晶条件不同,(,溶剂温度冷却速度,),，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同晶型。其,熔点、溶解度和溶解速度,都可能不同。其中无定形无晶格结构，无明显晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶大。,结晶形,r,2,表面张力，,固体药物的密度，,M,分子量,Ostwald-Freundlich,方程,随粒径的减小溶解度增大。,影响药物溶解度的因素及增加的方法,pH,对于弱碱性药物，有,pH=p,K,a,+lg,S,0,/,(,S-S,0,),对于弱酸性药物，有,pH=p,K,a,+lg(,S-S,0,)/,S,0,pH,变化一个单位，表观溶解度呈,10,倍的变化。,同离子效应,药物的解离型或盐是限制溶解的组分，加入相关离子会降低药物溶解度，称同离子效应。盐酸黄连素,混合溶剂,与水以任意比混合，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。与种类比例有关。,潜溶,cosolvency,潜溶剂,cosolvent,90%,乙醇 是苯妥英钠的潜溶剂,影响药物溶解度的因素及增加的方法,温度的影响,H,S,0,吸热,影响药物溶解度的因素及增加的方法,添加物的影响,助溶剂,hydrotrope,有机酸及钠盐；,酰胺类化合物。,与药物形成可溶性络合物、复盐、缔合物等，多为,低分子化合物,，不包括胶体电解质和表面活性剂。,I,2,+KIKI,3,（,络合物,）,茶碱在水中的溶解度为,1:120,，用乙二胺助溶形成氨茶碱可达到,1:5,。,影响药物溶解度的因素及增加的方法,增溶剂,solubilizer,增溶机理,-,形成胶束。,利用包合技术,/,固体分散技术,环糊精,/,固体分散体,影响药物溶解度的因素及增加的方法,表面活性剂,药物溶出速度,溶出速度表示方法,溶出过程包括两个连续的阶段，药物在表面溶解成饱和层，然后在扩散作用下形成扩散层。,可用,Noyes Whitney,方程描述：,C,为时间,t,时的药物浓度，,S,为固体药物表面积，,D,为药物扩散系数，,h,为扩散层厚度，,V,为溶出介质体积，,C,S,为药物饱和溶液浓度。,Cs,h,C,药物溶出速度,饱和层,扩,散层,影响因素和增加方法,减小粒径 增大,S,增大扩散系数,D,体积,大,，达到漏槽条件,加快搅拌速度 减少,h,溶出介质的种类和体积 增大,C,S,-C,药物溶出速度,为何浸渍法比渗漉法提取效率低？,问题,