生长抑素与肺癌.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,SST与SSTR的结构特征,生长抑素（,SST,）为促生长激素抑制素，是一种环形肽，有两种活性形式：,14,肽生长抑素（,SST-14,）和,28,肽生长抑素（,SST-28,）。两者结构相似，但,SST-14,降解速度快于,SST-28,。故,SST-28,是血浆中,SST,存在的主要形式。,SST,广泛分布于与生长激素调节有关 或无关的组织中，包括中枢神经系统、下丘脑及肠、胰等外分泌、内分泌系统，也有少量分布于甲状腺、肾、肾上腺及前列腺等处。,生长抑素受体（,SSTR,）有,5,种不同的分子亚型，,SSTR1-5,。其中,SSTR2,有,2,种不同的异构体（亚基），既,SSTR2A,和,SSTR2B,。根据氨基酸序列同源性的高低及与此相关配体的选择性及功能应答的相似性，将,SSTR,家族分为两个大的亚族，一为,SSTR1,、,4,组成的亚族，二为,SSTR2,、,3,、,5,组成的亚族。,3）磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR2、SSTR4及SSTR5与SSTA结合后激活酪氨酸磷酸酶SHP-1，通过去磷酸化中止生长因子及细胞因子丝裂原作用，使细胞阻滞于G/S期。,4）有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径：当SSTR5与SSTA结合后可通过抑制鸟氨酸环化酶而使细胞内cAMP水平下降，从而抑制cGMP依赖的蛋白激酶G，引起细胞分裂停止，并诱导产生Rb抑癌蛋白和P21,。,1,、,2,间接抗增殖作用：研究发现：,Octreotide,对,SSTR,阴性的肿瘤细胞亦存在抑制作用，生长抑素及其类似物对肿瘤的这种间接作用是通过抑制促肿瘤生长的细胞因子或激素的合成与分泌而实现的，这些因子有：表皮生长因子（,EGF,）、转化生长因子,-a,（,TGF-a,）、胰岛素样生长因子,-1,（,IGF-1,）、肿瘤自分泌生长因子及胃泌素、胰岛素、,CCK,等。,1、3 诱导肿瘤细胞凋亡：这种作用主要是由SSTR3介导，SSTA可使肿瘤细胞阻滞于G,0,-G,1,期，S期和G,2,-M期细胞数量明显减少，细胞分裂受到抑制，凋亡率增加。亦可影响凋亡相关基因的表达来诱导肿瘤细胞凋亡。,1、4 抗肿瘤血管生成：SST或SSTA与肿瘤血管内皮细胞上的SSTR3结合后，可通过抑制血管内皮细胞氮氧化合物合成酶与MAPK活化的级联反应，或间接通过抑制IGF-1、VEGF等生长因子的分泌及减弱单核细胞的趋化性，从而抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长及转移瘤的形成。,SSTR在肺癌中的表达和意义,临床已有报道无论小细胞肺癌或非小细胞肺癌，70%以上都有SSTR表达，其中SCLC及鳞癌以SSTR2为主。,小细胞肺癌：,小细胞肺癌起源于基底层的神经内分泌细胞或嗜银细胞，已经证实小细胞肺癌具有神经内分泌属性，且大多数小细胞肺癌细胞株中的神经内分泌标志物（AUPD酶、胃泌素释放肽、NSE等）表达异常增高，这些神经多肽均能在小细胞肺癌中发挥生长调节作用。由于SST是神经系统分泌的激素，它在多种神经内分泌系统肿瘤中的作用已得到证明。近年来，有研究表明体外培养细胞及体内肿瘤细胞的细胞膜均高水平表达SSTR。生长抑素及其类似物不仅能够明显抑制多种体外培养的肿瘤细胞增殖，而且能够抑制荷瘤裸鼠的肿瘤生长。,Kiaris将H-69小细胞肺癌的细胞株移植到裸鼠体内，发现其与SST有高度亲和性。并且在肿瘤细胞内发现人SSTR2型受体（hSSTR2）的高表达和人SSTR5型受体（hSSTR5）的弱表达。应用AN-238 200nmol/Kg静脉推注，26天后观察肿瘤体积与对照组比较缩小大约55%（P0.05）。对肿瘤产生明显抑制作用。SSTR在肺癌，特别是小细胞肺癌和支气管类癌中呈现高表达，而SSTR1mRNA在小细胞肺癌和肺鳞癌中的表达高于肺腺癌。,非小细胞肺癌：,对于SSTR是否在非小细胞肺癌中的表达，报道结果不尽一致。在1992年发现SSTR亚型以前，国外多采用放射自显影或活体闪烁显像术，其所观察到的是标记SSA肺癌中总SSTR而非SSTR亚型的分布情况。如Sagman等用放射自显影法检测SSTR，3例SCLC中有2例为阳性，而5例NSCLC均为阴性。因此，认为NSCLC中无SSTR的表达和分布。,1994年OBynre等用“In-pentetmotide受体闪烁显像成功地探测出3例NSCLC呈SSTR阳性。比较SSTR各亚型在SCLC和NSCLC的分布率及表达密度，发现NSLC中以SSTR1分布为主；从表达密度的半定量结果来看，NSCL中SSTR的含量高于SCLC（P0.01）。,Szereday用H-838人非小细胞肺癌的裸鼠模型证实AN-238对肿瘤产生明显抑制作用。应用AN-238 150nmol/Kg 静脉推注 每周一次，共三次，发现肿瘤体积只有对照组的40%，肿瘤倍增时间为（17.53.3）d，而对照组肿瘤倍增时间为（9.60.6）。证明生长抑素杂合物AN-238对小细胞肺癌和非小细胞肺癌均有治疗作用。,SST及其类似物在肺癌的应用：,1、诊断标志物：肿瘤受体显像已经成为分子核医学影像的一个主要领域，可利用放射性核素标记的SST及其类似物与存在于肿瘤表面的特异性受体结合而使肿瘤显像。由于肿瘤组织中的SSTR密度及其对SSTA的亲和力远高于正常组织，因而肿瘤组织SSTR在结合放射性生长抑素衍生物后，可通过放射自显影成像，使肿瘤区域扫描信号与正常组织相比，并对其进行定位和诊断。,In-DTPA-奥曲肽已被应用于SSTR阳性的神经内分泌瘤的临床常规检查。临床已有报道使用,123,I和,111,In标记奥曲肽来诊断小细胞肺癌，它可检测出直径小于2cm的病灶，且灵敏度和特异性较高。同时标记过的奥曲肽和小细胞肺癌表面的SSTR结合后，可诱导肿瘤细胞释放肿瘤坏死因子，并且可抑制激素的高分泌。,Tc-99mDepreotide 与SSTR2、SSTR3及SSTR5具有很高的亲和力，它用于非小细胞肺癌的诊断较FDG-PET更精确。采用标记SSA进行活体肿瘤SSTR闪烁显像对一些肿瘤进行定位显像诊断，已显示出令人鼓舞的临床意义。,2、,特异性靶向治疗：众所周知，采用Octreotide类SSA来抑制SSTR表达阳性的肿瘤（如GH型肿瘤、胰岛细胞瘤及转移性类癌等）的过度激素分泌，已显示出肯定的疗效并已广泛用于临床。目前以SSTR为靶向的肿瘤治疗主要有靶向化疗和靶向放疗两个方向。,放射性生长抑素类似物证明SST和SSTA可与表达有相应SSTR产生特异性结合，由此奠定了细胞毒性SST杂和物进行靶向化疗的基础。细胞毒性SST杂和物AN-238主要通过与SSTR-2A和SSTR-5结合后发挥抗肿瘤作用。应用AN-238注射对非小细胞肺癌的裸鼠模型证实肿瘤的倍增时间较对照组明显延长且毒副作用小。,临床已有报道,111,In闪烁显像在肺癌治疗前后的定位及分期中都发挥了重要作用，且生长抑素类似物在肺癌的治疗中可增加化学治疗和放射治疗的疗效。肿瘤细胞表面SSTR高表达是放射性生长抑素类似物靶向放疗的基础，放射性生长抑素类似物与肿瘤的SSTR某些亚型结合后，可通过体内转化机制将放射性带入细胞内而起到肿瘤的靶向放疗作用。,111,In-DTPA-Octreotide和,111,In-DTPA-Lanreotide是两种与SSTR受体亲和力很高的配体。都适合于受体介导的放射性核素治疗。,谢谢！,