第7章-细胞信号转导与疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Chapter 7细胞信号转导与疾病,(Dysfunction of cellular signal transduction in disease),细胞信号转导系统概述,与信号转导异常有关的疾病,信号转导异常发生的环节和机制,细胞信号转导与疾病,细胞信号转导系统概述,受体介导的细胞信号转导通路,细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式,细胞信号转导,（,signal transduction,）：,指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。,Nobel prizes awarded for research,in signal transduction,基本概念,细胞膜受体：跨细胞膜的分子,细胞核受体：,(Nuclear receptor),配体,:,化学信号分子,细胞因子、粘附分子、激素,致病因子（脂多糖、血凝素）、,NO,受体,:,能接受配体的分子,位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。,核受体,类固醇激素受体家族,甲状腺素受体家族,基本概念,细胞膜受体的分类,1.G蛋白偶联受体 GPCR,配体：,激素（GH等）、神经递质、光、气味、药物,特点：,7个穿膜区；迄今发现的最大的受体超家族，1000多个,与配体结合后通过激活G蛋白发挥作用,2.酪氨酸蛋白受体 RTK,配体,：IGF/IGF-1、表皮生长因子(EGF)、NGF、HGF、,特点：,胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区（PTK）:,3.与PTK连接的受体 PTK（蛋白酪氨酸激酶）,配体：,细胞因子受体、抗原-抗体等通路,特点：,胞内无PTK，但可激活具有PTK活性的下游分子,基本概念,细胞膜受体的分类,4.Ser/Thr蛋白激酶型受体,配体：转化生长因子TGF,B,受体超家族、活化素、BMP家族,受体：胞内区丝氨酸/苏氨酸激酶活性,5.肿瘤坏死因子(TNF)受体,配体：TNF、FasL,特点：胞内死亡结构域（DD）,下游Caspase,6.离子通道型受体（配体门控通道),配体：神经递质（如乙酰胆碱,Ach、,谷氨酸、甘氨酸等,）,特点：离子通道,蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径：,蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径,蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去,第二信使(second messenger),指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。,包括：3,5-环腺苷酸(cAMP)、3,5-环鸟苷酸(cGMP)、钙离子、DAG、IP,3,及一氧化氮(NO)等,sutherland,发现第二信使而获得,1971,诺贝尔奖,cAMP,细胞信号通路之间存在,Cross talk,不同的信号通路可作用与一个分子，产生共同的效应,细胞信号级联放大,各种不同的受体及相关的信号通路,FLASH见第四军医大网站,Ras/MAPK信号通路,Ras,Raf,(MAPKKK),MEK,(MAPKK),ERK,(MAPK),,RTK,信号+受体（单体）,受体二聚体化,3.,与PTK连接的受体,PTK,（蛋白酪氨酸激酶）,JAK-STAT信号通路,（需要募集JAK，STAT3入核）,4.Ser/Thr蛋白激酶型受体,能使正常表型细胞变成转化态,TGF,B,SMAD入核,促进细胞基质形成,细胞凋亡,纤维化,肿瘤,EMT,转变,5.肿瘤坏死因子(TNF)受体,细胞凋亡,炎症反应,6.离子通道型受体（配体门控通道),囊泡与前膜融合,递质释放,入突触间隙,Ach与通道结合,Na+通道打开，内流,后膜或者运动终板产生动作电位,神经或肌肉兴奋,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,Gene,Cortisol,HSP,R,R,HSP,R,R,R,HSP,HSP,R,核受体,以G,蛋白偶联受体,GPCR及信号通路为例细胞信号的具体过程,GPCR,GH,Grab2,Ras,ERK,MEK,生长激素受体,Ac类神经递质的受体,Alfred G.Gilman,Martin Rodbell,1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者,G蛋白,概念：,细胞信号跨膜转导的“分子开关”，由,三个亚基组成。当,G,蛋白偶联受体与配体结合后，,G,解离，非活化形式的,G,-GDP,转变成活化的,G,-GTP,，活化之后激活下游的信号转导途径。,Gs：,激活AC,Gq:激活PLC,Gi：抑制AC,G,12,:激活小G蛋白,RhoGEF,G,G,GDP,G,蛋白激活,:,GTP,与,G,相结合,G,蛋白失活,:,GTP,酶水解,GTP,D,G,S,AC/cAMP/PKA,Gq,G蛋白的下游信号,IP,3,DAG,磷脂酶C,PIP,2,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,cAMP,PKA,靶蛋白 磷酸化,靶基因 转录,腺苷酸环化酶,Gs,Gi,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,促进心肌钙转运,心肌收缩性增强,增加肝脏,糖原分解,进入核内PKA,激活靶基因转录,肾上腺素能受体,2受体 M受体,激活AC,抑制AC活性,抑制型受体,钙通道,靶基因 转录,1,受体,AngII,受体,PIP,2,PKC,Gq,IP,3,DAG,PLC,磷脂酶C信号通路,心肌和平滑肌细胞收缩,（,内)肌质网膜IP3受体,Ca,2+,Ca,2+,第二节,信号转导异常的原因和机制,一、细胞外信号异常,二、受体或受体后信号转导异常,配体 受体 信号的级联放大 效应,X,X,X,细胞外信号分子异常,:,过多,谷氨酸,门冬氨酸,NMDAR,钙内流,激活钙,依赖的酶,脑兴奋性,神经毒作用,（细胞死亡）,癜痫,神经退行性疾病,中枢N-甲基-D-天冬氨酸受体,细胞外信号分子异常,:,缺乏,胰岛,细,胞受损,胰岛素,高血糖,糖尿病,(型),通过,Toll,样受体,(TLR),介导,在病原体感染和炎症反应中起重要作用,理化因素诱导细胞损伤,紫外线、活性氧、创伤等,JNK,、,p38MAPK,、,Fas,/FasL,、,P53,病原体及其产物的刺激,TLR,(,Toll-like Receptor,),哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白，,果蝇Toll受体同源物，属固有免疫中的模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识别,病原体相关分子模式,；胞内段为TIR结构域，参与启动信号转导。,炎症相关信号通路,P65,P50,IkB,NF-kB,受体病：,因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病,高敏：,受体接触激素,/,配体一定时间后其功能增强，对特定配体的,反应性增强,。,脱敏：,受体接触激素,/,配体一定时间后其功能减退，对特定配体的,反应性减弱,。,二、受体或受体后信号转导异常,分类,累及的受体,主要临床特征,遗传性受体病,膜受体异常 家族性高胆固醇血症,LDL受体,血浆LDL升高，动脉粥样硬化,家族性肾性尿崩症,ADH V2型受体,男性发病，多尿、口渴和多饮,c,视网膜色素变性,视紫质,进行性视力减退,cccccccccccccccc,遗传性色盲,视锥细胞视蛋白,色觉异常,11111111,严重联合免疫缺陷症,IL-2受体链,T细胞减少或缺失，反复感染,cccccccccccccccc,II型糖尿病,胰岛素受体,高血糖,血浆胰岛素正常或升高,核受体异常,cc,雄激素抵抗综合征,雄激素受体,不育症，睾丸女性化,Ccccccccc,维生素D抵抗性佝偻病,维生素D受体,佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高,Cccccccc cc,甲状腺素抵抗综合征,甲状腺素受体,甲状腺功能减退，生长迟缓,Cccccccc cc,雌激素抵抗综合征,雌激素受体,骨质疏松，不孕症,Ccccccc c,糖皮质激素抵抗综合征,糖皮质激素受体,多毛症,性早熟,低肾素性高血 压,自身免疫性受体病,cccccccccccccccc,重症肌无力,Ach受体,活动后肌无力,cccccccccc,自身免疫性甲状腺病,刺激性TSH受体抑制性TSH受体,甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退,ccccccccccccc,II型糖尿病,胰岛素受体,高血糖，血浆胰岛素正常或升高,cccccccccccccccc,艾迪生病,ACTH受体,色素沉着，乏力，血压低,继发性受体异常,cccccccccccccc,心力衰竭,肾上腺素能受体,心肌收缩力降低,cccccccccccccc,帕金森病,多巴胺受体,肌张力增高或强直僵硬,ccccccccccccccc,肥胖,胰岛素受体,血糖升高,ccccccccccccccc,肿瘤,生长因子受体,细胞过度增殖,受体异常疾病,1.(1)受体缺陷疾病,受体合成障碍,受体向胞膜运输受阻,受体与胰岛素亲和力降低,受体活性降低,受体降低加快,胰岛素受体基因突变,靶细胞对胰岛素反应性降低(,型糖尿病),遗传性胰岛素抵抗糖尿病,受体异常疾病,1.（2）受体缺陷疾病,中枢性尿崩症：,ADH,分泌减少,肾性尿崩症：肾小管对,ADH,反应性降低,因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。,(,V,2,R减少,或,功能缺陷,）,特点：,性连锁隐性遗传,男性儿童发病,多尿，烦渴，多饮,血浆,ADH,水平无降低也可增高,家族性肾性尿崩症,ADH 的信号转导,(,signal transduction of ADH,),ADH,V,2,受体,激活Gs,AC活性,cAMP ,PKA激活,水通道蛋白移向胞膜,水重吸收,H,2,O,H,2,O,H,2,O,Gs,AC,cAMP,ATP,PKA,V,2,R,ADH,AQP,2,受体异常疾病,1.（2）受体过度激活疾病,组成型激活突变,（constitutively activated mutation）,受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变（缺陷）使细胞内特定信号通路过度激活。,甲状腺机能亢进,促甲状腺激素激素受体组成型突变,多食、消瘦、怕热、多汗、心悸、激动，甲状腺常以肿大为特征,受体异常疾病,2.自身免疫性疾病,刺激型抗体,：,可,模拟,信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。,如Graves病。,阻断型抗体,：,该抗体与受体结合,后，可,阻断受体与配体的结合,，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。,如桥本病、重症肌无力。,自身免疫性甲状腺病,因,抗TSH,(thyroid-stimulating hormone),受体,的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体,模拟,TSH,的作用,促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长,女性,男性,甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,刺激性抗体,弥漫性甲状腺肿,(Gravesdisease),Graves 病,70%85%,典型的Graves 病人面容,桥本病,(Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与,TSH,受体,结合,减弱或消除,了,TSH,的作用,抑制甲状腺素分泌,甲状腺功能减退、黏液性水肿,重症肌无力,（Myasthenia Gravis）,因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,机制(mechanism),Ach,运动神经末梢,Na,+,内流,肌纤维收缩,Ach,受体,抗N型Ach受体的抗体,阻断型抗体与,Ach,受体结合,阻断,Ach,与其受体的结合,受体异常疾病,3.受体后的信号通路异常,霍乱,(Cholera),烈性肠道传染病,严重：休克,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化，使,GTP酶活性丧失,，,不能将GTP水解成GDP，从而使,Gs处于不可逆激活,状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,GTP,GDP,AC,cAMP,外毒素使Gs精aa,201,核糖化,ATP,Cl,-,、H,2,O,细胞信号转导系统概述,与信号转导异常有关的疾病,信号转导异常发生的环节和机制,细胞信号转导与疾病,I,型糖尿病：,胰岛素依赖型糖尿病,胰岛,B,细胞破坏，胰岛素绝对不足,II,型糖尿病,由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,1.糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病,胰岛素抵抗性疾病,(1.)遗传性胰岛素抵抗糖尿病,受体基因改变（突变）,受体数量减少,受体与胰岛素的亲和力降,受体,TPK,活性降低,(2.)自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病,阻断性抗体,(3.)继发性胰岛素抵抗,高胰岛素血症(糖耐量异常)（控制饮食）,血糖过高 胰岛素水平增高,受体减少,原发性G蛋白异常2.,肢端肥大症,(acromegaly),和巨人症,(gigantism),垂体腺瘤,Gs基因突变,GTP酶活性,Gs持续激活,肢端肥大,身材高大,面容丑陋,1.促细胞增殖的信号转导过强,生长因子产生增多,多种肿瘤组织能分泌生长因子,受体的改变,某些生长因子受体表达异常增多,如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达,突变使受体组成型激活,如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,3.肿瘤,细胞内信号转导蛋白的改变,如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失,受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,4.高血压性心肌肥厚,促增殖信号增多：,牵张刺激,激素信号：,NE,、,AngII,、,ET-1,局部体液因子：,TGF,，,FGF,参与的信号途径：,细胞内,Na,+,、,Ca,2+,等阳离子浓度增高,PKC,激活,激活,MAPK,家族的信号通路,激活,PI3K,通路,钙通道,靶基因 转录,1,受体,AngII,受体,PIP,2,PKC,Gq,IP,3,DAG,PLC,磷脂酶C信号通路,心肌和平滑肌细胞收缩,（,内)肌质网膜IP3受体,Ca,2+,Ca,2+,5.交感神经心衰发病中作用,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,cAMP,PKA,靶蛋白 磷酸化,靶基因 转录,腺苷酸环化酶,Gs,Gi,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,促进心肌钙转运,心肌收缩性增强,增加肝脏,糖原分解,进入核内PKA,激活靶基因转录,肾上腺素能受体,2受体 M受体,激活AC,抑制AC活性,抑制型受体,5.交感神经心衰发病中作用,心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶,-R,下调；pHR对CA反应,Gs蛋白，功能,G,i,蛋白,，功能,心肌肥大、心衰,正常,1,R,cAMP,Gs,CA,根据细胞信号途径设计药物,格列卫（,Gleevee),抗,ABL,（酪氨酸激酶抑制剂）,慢性髓细胞性白血病、肠间质瘤,易瑞沙（,Gefinitib,),又名吉非替尼,抗,EGGFR,非细胞肺癌（,NSCLC),Sorafenib,抗,RAF/ERK,与,VEGF,：联合靶向药物,晚期肾细胞癌,谢谢,细胞信号转导、配体、受体,G,蛋白、,G,蛋白偶联受体,Toll,样受体,刺激性抗体、阻断性抗体,脱敏、高敏,向下调节、向上调节,掌握,：几个概念,掌握,受体的种类，熟悉每种受体介导的信号通路,掌握,细胞信号分子调节下游信号分子活性的方式,掌握：,以两种疾病为例阐述发病的信号转导异常方式,熟悉高血压性心脏病心肌肥大和心衰的相关信号通路,熟悉,I,型、,II,型糖尿病相关的原理,