细胞通讯与细胞信号转导-(1).ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,细胞信号转导的重要性,贝时璋教授：根据生物物理学的观点，无非是自然界三个量综合运动的表现，即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化，这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用。,薛定谔：“生命的基本问题是信息,问题”,细胞通讯与细胞信号转导,生物所处的环境时刻在变化，机体功能的协调统一要求细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制称作,细胞通讯(Cell Communication),。,细胞或者识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号(来自于周围或远距离的细胞)，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。这种针对外源性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为,信号转导(Signal,Transduction),信息与信号,信息是认识主体（人、生物、机器）所感受的或所表达的事物运动的状态和运动状态变化的方式。信息的特征为：,（1）接收者在收到信息之前，对它的内容是不知道的，所以信息是新知识、新内容。,（2）信息是能使认识某一事物的未知性或不确定性减少的有用知识,（3）信息可以产生，也可以消失，同时信息可以被携带、贮存及处理（,4）信息是可以量度的，信息量有多少的差别。,信号是信息的载体，它是物理性的。,通过相邻细胞的直接接触；,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能。,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。,细胞信息传递方式,细胞通讯方式,三种方式:,胞间隙连接,表面分子接触通讯,化学通讯,细胞信息传递方式,间隙连接(Gap Junction),两个相邻的细胞间存在着一种特殊的由蛋白质构成的结构,连接子(Connexon),。连接子两端分别嵌入两个相邻的细胞，形成一个亲水性孔道。这种孔道允许自由交换分子量为1500道尔顿以下的水溶性分子。这种直接交换的意义在于相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆地促进相邻细胞对外界信号的协同反应。,连接子,为一个多基因家庭，现已发现12个成员。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对细胞的生长、分化、定位及细胞形态的维持具有重要意义。,膜表面分子接触通讯,细胞都有众多的分子分布于膜的外表面。这些分子或为蛋白质，或为糖蛋白。这些表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式,称为膜表面分子接触通讯,。膜表面分子接触通讯也属于细胞间的直接通讯，最为典型的例子是T淋巴细胞与B淋巴细胞的相互作用。,化学通讯,细胞可以分泌一些化学物质蛋白质或小分子有机化合物至细胞外，这些化学物质作为,化学信号(chemical signaling),作用于其它的细胞(靶细胞)，调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。化学通讯是间接的细胞通讯，即细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号为介质来介导的。根据化学信号分子可以作用的距离范围，将其分为三类,细胞,信号,1、生物大分子的结构信号：,蛋白质、多糖、核酸的结构信息,2、物理信号：电、光、磁,3、化学信号：,细胞间通讯的信号分子,：激素、神经递质与神经肽、局部化学介导因子、抗体、淋巴因子,细胞内通讯的信号分子,：cAMP,cGMP,Ca,2+,IP,3,DG、NO,化学信号分类,根据分子作用的距离,内分泌(endocrine)系统,以激素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。,旁分泌(paracrine)系统,以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。,自分泌(autocrine)系统,神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在100nm以内。,根据分子作用的距离分类,化学信号,根据其溶解性分类,脂溶性化学信号,:,脂溶性化学信号可以通过膜脂双层结构进入胞内，其受体位于胞浆或胞核内。,水溶性化学信号:,水溶性化学信号不能进入细胞，其受体位于细胞外表面。,所有的化学号都必须通过与受体结合方可发挥作用.,信 息 物 质,Signal Molecules,凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间信息物质(extracellular signal molecules)，或第一信使。,一、细胞间信息物质,类固醇衍生物：如肾上腺皮质激素、性激素等；,氨基酸衍生物：如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；,多肽及蛋白质：如生长因子、细胞因子、胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等；,脂类衍生物：如前列腺素。,气体分子：如NO，CO等。,细胞间信息物质可按照其化学本质的不同分为五类：,根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，又可将细胞间信息物质分为：,神经递质；,内分泌激素；,局部化学介质；,气体信号。,神经递质：,由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱、,去甲肾上腺素等,等。,激素(hormone),是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。,在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能。,2内分泌激素：,激素被分泌后，可以三种不同的方式作用于靶细胞：,内分泌(endocrine)：激素分泌后作用较远的靶细胞，其传递介质为血液。,旁分泌(paracrine)：激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。,自分泌（autocrine)：激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。,激素的作用方式：,局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。,体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸（AA）、生长因子等。,3,局部化学介质：,4.气体信号：,NO,合酶（,NOS,）,通过氧化,L-,精氨酸的胍基而产生,NO,；,血红素单加氧酶氧化血红素产生,CO,。,二、细胞内信息物质,在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为,细胞内信息物质(intracellular signal molecules)。,细胞内信息物质主要包括：第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶等。,1第二信使：,在细胞内传递信息的小分子化学物质称为,第二信使(secondary messenger),。,第二信使主要包括：,环核苷酸类：如,cAMP,和,cGMP,；,脂类衍生物：如甘油二酯（,DAG,）；,神经酰胺，花生四烯酸；,无机物：如,Ca,2+,、,NO,；,糖类衍生物：,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）。,细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质或酶分子，常与其他蛋白质或酶构成复合体以传递信息。包括：,G,蛋白及其调节蛋白，如,GEF,、,GAP,等；,信号连接蛋白，如,SOS,，,GRB2,等；,具有酪氨酸激酶活性的胰岛素受体,底物,-1/2,（,IRS1/2,）；,各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等。,2信号转导蛋白或酶：,3.第三信使：,负责细胞核内、外信息传递的物质称为,第三信使(third messenger),，又称为DNA结合蛋白。,第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质。,细胞间信息物质影响细胞功能的途径,细胞外信号通讯通常包括六个步骤,：,1、合成,2、信号细胞释放信号分子,3、信号分子运输到靶细胞,4、通过特定受体蛋白的信号检测,5、细胞内由受体-信号复合体触发的代谢、功能和发育的改变,6、信号的消除，终止细胞响应,受体(receptor),是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。,绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称,配体(ligand),。,受 体,受体的功能有三个方面：,识别与结合；,信号转导；,产生相应的生物学效应,。,一、受体的分类、结构与功能,（一）膜受体,这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。,多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递。,当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。,膜 受 体,根据受体的分子结构可将膜受体分为：,即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。,此型受体的共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有4-6个跨膜区。,1.环状受体：,此型受体包括:烟碱样乙酰胆碱受体(N-AchR)、A型,-氨基丁酸受体(GABA,A,R)、谷氨酸受体、甘氨酸受体及5-羟色胺受体(5-HTR)等。,其中:,GABA,A,R及甘氨酸受体对Cl,-,、HCO,3,-,离子的通透性具有选择性，,5-HTR对Na,+,、K,+,离子的通透性具有选择性，,N-AchR和谷氨酸受体对Na,+,、K,+,及Ca,2+,离子的通透性具有选择性。,Chemical synapse,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,Three,conformation of,the acetylcholine receptor,G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)又称,蛇型受体。,此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。,受体的跨膜区由7个,螺旋结构组成；多肽链的N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜,螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。,大多数常见的激素受体和慢反应神经递质受体是属于G蛋白偶联型受体。,2.G蛋白偶联受体：,G蛋白偶联受体的分子结构,G蛋白即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由,、和,三种亚基构成的异三聚体。其中,亚基可与GTP、GDP结合，并具有GTPase活性。,G蛋白(guanylate binding protein),G蛋白异三聚体的分子结构,G蛋白有许多种类，不同的G蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶联起来，将特异的信息传递到细胞内。,现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的,亚基有20余种，,亚基有5种，,亚基有12种。,信息传递过程中的蛋白,G蛋白存在有活性和无活性两种状态。当,亚基与GDP结合，并构成,异三聚体时呈无活性状态。,当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与,亚基的C-端相互作用，促使GDP从,亚基上脱落下来，而GTP结合上去，G蛋白被激活。此时，,亚基与,亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。,接着，,亚基的GTPase将GTP水解为GDP，,亚基重新与,亚基结合而失活。,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,GTP-binding regulatory protein,3.单个跨膜,螺旋受体：,此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜,-螺旋区只有一个，通常由2226个氨基酸残基构成，具高度疏水性。,受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。,受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。,含TPK结构域的受体,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因子受体,(,EGF-R)。,此型受体包括：,4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH,GC,GC,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构,PKH：激酶样结构域,GC：鸟苷酸环化酶结构域,胞内受体(intracellular receptor),位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。,此型受体主要包括类固醇激素受体，如糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)；维生素D,3,受体(VDR)以及甲状腺激素受体(TR)。,这些激素进入细胞以后，能与特异性受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。,（二）胞内受体,雌激素受体的分子结构,胞内受体通常为单体蛋白，含400-1000个氨基酸残基，分为四个功能区域：,1.高度可变区：,位于受体N-端，不同受体间无同源性，具有转录激活作用，也是抗体结合区。,2.DNA结合区：,含66-68个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为DNA结合所必需。,3.绞链区：,为DNA结合区与配体结合区之间 的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。,4.配体结合区：,位于C-端，不同受体有3060%的同源性，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；与HSP结合；使受体二聚化和激活转录。,二、受体作用的特点,1高度的亲和力(high affinity)：,激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（Kd）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为10,-11,10,-9,mol/L。,2高度的特异性(high specificity)：,指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。,3可逆性(reversibility)：,配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的方法将二者分离开。,4可饱和性(saturability)：,由于存在于细胞膜上或细胞内的受体数目是一定的，因此配体与受体的结合也是可以饱和的。当全部受体被配体占据以后，就可使其效应达到最大。,5特定的作用模式：,在不同细胞中，受体的种类和含量分布均不同，表现为特定的作用模式,。,三、受体活性的调节,受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。,如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，,则称为向上调节（up regulation）；,反之，则称为向下调节（down regulation）。,影响受体活性的因素主要有：,1受体的修饰,：如磷酸化或脱磷酸化修饰。,2膜磷脂代谢的影响：,质膜脑磷脂被甲基化为卵磷脂后，可明显增强某些受体的活性。,3.受体的内在化,：受体与配体结合后，可被内吞入细胞，然后被溶酶体所降解。,4.受体的二聚化,：受体与配体结合后，形成聚合体，降低与配体的结合能力。,5.G蛋白的调节,：活化后的G蛋白影响受体与配体的结合能力。,信息的转导途径,STransduction Pathways of Signal,一、膜受体介导的信息转导,1信号转导途径的组成：,胞外信息分子（第一信使）,膜受体,G,蛋白,腺苷酸环化酶,(adenylate,cyclase,，,AC),第二信使,-,cAMP,蛋白激,酶,A(protein kinase A,，,PKA),（一）,cAMP-蛋白激酶A途径,cAMP信号途径,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。,主要组分：,激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）；,活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；,G-protein linked receptor,胞外信息分子及其受体：,通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。,参与这一信息转导途径的受体大部分为G蛋白偶联型膜受体。,G蛋白偶联型受体,G蛋白及其效应酶：,参与这一途径的G蛋白主要是两类，即激活型G蛋白（G,s,）和抑制型G蛋白（G,i,）。,G蛋白（G,s,或G,i,）的效应酶主要是,腺苷酸环化酶,（AC），可催化第二信使cAMP的产生，从而将胞外的信号传递到细胞内。,Gs调节模型:,激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和。,亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。,亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。,霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na,+,和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,Gs,调节模型:,第二信使：,第二信使为AC催化生成的cAMP，可被磷酸二酯酶（PDE）降解为AMP而失活。,PPi,ATP,AC,Mg,2+,cAMP,5,-AMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Mg,2+,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),cAMP的产生与分解,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg,2+,或Mn,2+,的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,环腺苷酸磷酸二酯酶cAMP,phosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,Degredation of cAMP,蛋白激酶A（PKA）：,这是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。,PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而酶的催化活性或蛋白质的生理功能。,cAMP activate protein kinase A,which phosphorylate CREB（CRE binding protein）protein and initiate gene transcription.,CRE is cAMP response element in DNA.,cAMP的作用与PKA的激活,R,R,cAMP,蛋白激酶A的激活机制（演示）,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,底物蛋白磷酸化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜,2cAMP-蛋白激酶A的信息转导过程：,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,结构基因,DNA,蛋白质,PKA对基因表达的调节作用（演示）,磷酸化酶激酶,磷酸化酶激酶,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP,Pi,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,H,2,O,Pi,PKA,抑制物,a,抑制物,b,ATP,磷蛋白磷酸酶,Pi,PKA对代谢的调节作用,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活,蛋白,激活,AC,ATP,cAMP,PKA,Gi调节模型,通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；,通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。,百日咳毒素抑制Gi的活性。,cAMP-蛋白激酶A信息转导途径及其调节作用,（二）Ca,2+,依赖性信息转导途径,1信息转导途径的组成：,胞外信息分子及其受体,G,蛋白,磷脂酶,(PLC),甘油二酯,(DAG),和三磷酸肌醇,(IP,3,),IP,3,受体,Ca,2+,钙调蛋白,(calmodulin,CaM,）,依赖,CaM,的蛋白,激酶,(,CaMPK,),蛋白激酶,C(PKC),通过此途径传递信号的第一信使主要有：,激素：儿茶酚胺、血管紧张素、抗利尿激素、生长激素等。,生长因子：血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、集落刺激因子（CSF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。,神经递质：乙酰胆碱、5-羟色胺等。,这些胞外信息分子的受体可为G蛋白偶联型，也可为单跨膜催化型。,胞外信息分子及其受体：,钙调蛋白（calmodulin，CaM）,可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。,蛋白激酶C,位于细胞质，Ca,2+,浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。,IP,3,信号,的终止是通过去磷酸化形成IP,2,、或磷酸化为IP,4,。,Ca,2+,被质膜上的钙泵和Na,+,-Ca,2+,交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。,DG通过两种途径终止其信使作用,：,一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。,也是由,、,三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相同,。,G蛋白,：,通过Gp蛋白介导，存在于细胞膜上的PLC,可被激活；而PLC,则是在受体的酪氨酸蛋白激酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。,PLC激活后，可催化质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP,2,）水解产生两种第二信使，即甘油二酯（,DAG,）和1,4,5-三磷酸肌醇（,IP,3,）。,磷脂酶C（PLC）：,PLC催化DAG和IP,3,的生成,DAG和IP,3,：,DAG：,在磷脂酰丝氨酸和Ca,2+,协同下激活PKC。,IP,3,：,与内质网和肌浆网上的IP,3,受体结合，促使细胞内 Ca,2+,释放。,存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚基的羧基端部分构成钙通道。,当受体与IP,3,结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的Ca,2+,释放进入胞液，引起胞液中Ca,2+,浓度升高。,IP,3,受体与Ca,2+,：,Controls on Cytosolic Calcium,钙调蛋白（calmodulin,CaM）,是一种分子量为17kD，耐热、耐酸的蛋白质，由148个氨基酸残基构成。,一分子的CaM可结合四分子的Ca,2+,。当其与Ca,2+,结合后，可发生变构，从而激活依赖CaM的蛋白激酶。,钙调蛋白：,钙调蛋白的分子结构,CaMPK是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，目前已知能被该酶催化磷酸化的酶或蛋白质达数十种。通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用。,依赖CaM的蛋白激酶（CaMPK）：,存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，有12种同工酶。,经典的蛋白激酶C需在,Ca,2+,，,DAG,和,磷脂酰丝氨酸（PS）,的存在下才能被激活。,蛋白激酶C：,结构与分型：,PKC的氨基酸序列有四个保守区（C,1、,C,2、,C,3、,C,4,)和可变区（），分为调节域和催化域。,C,1,：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位,C,2,：Ca,2+,结合部位,调节域,C,3,：ATP 结合部位,C,4,：结合底物并进行磷酸化转移的场所,催化域,分 类,Ca,2+,依赖型,：,，,，,Ca,2+,非依赖型,：,、,调节域,催化域,C,1,C,2,C,3,C,4,，,C,1,C,3,C,4,、,C,3,C,4,C,1,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,2.Ca,2+,依赖性信息转导过程：,酶蛋白磷酸化物质代谢改变,离子通道蛋白磷酸化膜通透性改变,信息转导蛋白磷酸化信息传递改变,转录因子磷酸化基因表达改变,H+R,G,p,PLC,PIP,2,DAG,IP,3,PKC,内质网IP,3,受体,胞液Ca,2+,CaM,CaMPK,靶酶/蛋白质磷酸化,生理效应,TPK的磷酸化,PS,此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶A途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通过激活蛋白激酶G（PKG）而传递信息。,目前已知心房肽（心房利钠因子）是通过此途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。,NO可激活GC，从而激活该途径。,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,cGMP的合成和降解,GTP,G,Mg,2+,PPi,cGMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Ca,2+,或 Mg,2+,5,-GMP,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。,PKG的功能,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,G蛋白,GTP,cGMP,激素,R,胞 膜,（四）受体-酪氨酸蛋白激酶途径,已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。,组成：,催化性受体，GRB,2,SOS,Ras蛋白,MAPK激酶系统。,1受体TPK-Ras-MAPK途径：,当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为,自身磷酸化(autophospho-rylation),。,催化性受体的自身磷酸化,GRB2(growth factor receptor bound protein 2),SH2,SH3,SH2 域 (,src,homology 2 domain),：,细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因,src,编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合,。,SH,3,结构域：,能与富含脯氨酸的肽段结合。,PH结构域(pleckstrin homology domain)：,识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的,复合物结合,还能与带电的磷脂结合。,SOS(son of sevenless,)：,富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：,原癌基因产物，类似与G蛋白的G,亚基。,MAPK系统(,mitogen-activated protein kinase system,)：,是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括：,MAP,激酶激酶激酶,(,MAPKKK)，,如,Raf-1,激酶。,MAP,激酶激酶,(,MAPKK)，,如,MEK1/2。,MAPK，,如,ERK1/2。,信息转导过程：,细胞外信号,EGF、PDGF,等,具,PTK,活性的受体,GRB,2,P,SOS,P,Ras-GTP,P,Raf,调节其他蛋白活性,MAPKK,MAPK,P,P,P,细胞核,反式作用因子,调控基因表达,细胞膜,二聚化,受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径(演示),信息转导途径的组成：,胞外信息分子，包括一部分生长因子和大部分细胞因子。,非催化性受体。,JAKs,(,janus,kinases),。,信号转导子和转录激动,子,(signal,transductors,and activators of transcription,，,STAT,),2JAK-STAT途径：,信息转导过程：,细胞因子或生长因子,+,R,受体二聚化,JAK STAT,基因转录活性改变 细胞生理功能改变,干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制,促红细胞生成素的信息转导过程,该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。,NF,B通常与胞液中的抑制性蛋白（如I,B）结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与NF,B分离，从而使NF,B活化；活化的NF,B进入细胞核，调节特定基因的转录表达,。,（五）核因子,B途径：,NF-,B的激活过程示意图,（六）TGF-,途径,SMAD最早被证实的T,R-激酶的底物,是,Drosophila Mother against dpp(,Mad,)和C elegans,(Sma,)两个基因的名字的融合。,已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类：,受体调节的,SMADs,(receptor-regulated-SMAD,，,R-,SMADs,),；,共同的偶配体,SMADs,(common-partner-SMAD,，,Co-,SMADs,),；,抑制,性,SMADs,(inhibitory-SMAD,，,I-,SMADs,),。,二、胞内受体介导的信息转导,1信息转导途径的组成：,第一信使：,通过细胞内受体传递信息的第一信使有：,类固醇激素：包括糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、盐皮质激素等。,维生素：1,25-(OH),2,D,3,、视黄酸。,甲状腺激素：三碘甲腺原氨酸（T,3,）和四碘甲腺原氨酸（T,4,）。,胞内受体：,存在于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。,在与相应的配体结合以后，受体被活化而发生核转位，作为转录因子调控特异基因的表达。,2胞内受体的信息转导过程,：,信息转导途径的交互联系,The Cross-talks of Signaling Transduction Pathways,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径；,2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用；,3.一种信息可分别作用于几条信息传递途径。,信息转导与疾病,Signal Transduction and Diseases,家族性高胆固醇血症：,LDL受体缺陷。,非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍。,其他:,如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关。,细胞的生长、增殖、分化、衰老、死亡,激素和体内分泌系统,激素（hormones）,又,是生物体的特定细胞内合成的能使生物体发生一定反应的有机分子。,调节有机体各种生理活动，维持内环境相对稳定。,激素作用的一般特征,1、相对特异性,2、激素的高效能作用,3、激素间相互作用,（1）竞争作用,（2）协同作用,（3）拮抗作用,（4）激素的“允许作用”,激素的种类,植物激素：,生长素、赤酶素、细胞分裂素、多胺、乙烯、脱落酸等,动物激素,无脊椎动物,脊椎动物,种类较多；特异性远比植物激素的特异性高；有专门产生激素的器官，即内分泌腺、内分泌细胞,激素的分类,1、含氮的激素,（1）氨基酸衍生物：,Trp褪黑激素和5-HT,Tyr甲状腺激素、肾上腺素等,（2）肽类和蛋白质激素：,胰岛素、神经激素,2、类固醇类激素（甾体激素）：,皮质醇、性激素,3、脂肪酸衍生物：前列腺素,激素的作用,1、调节物质代谢和水盐平衡，维持内环境稳态,2、促进细胞分裂与分化，保证组织、器官发育、成熟和生长，并影响衰老过程,3、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆以及行为有关,4、促进生殖器官的发育与成熟，调节包括受精、受精卵运行、着床、怀孕以及泌乳等生殖过程,5、与神经系统密切配合使机体能更好的适应环境变化，增强应激能力和适应能力。,器 官,甲状腺、甲状旁腺,胰岛,肾上腺,性腺,脑垂体,下丘脑,松果体,胸腺,1、甲状腺（thyroid gland）与甲状腺素,甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），滤泡细胞，是酪氨酸的碘化衍生物。作用是提高糖类代谢和氧化磷酸化中多种酶的活性。,甲状腺机能亢进（hyperthyroidism）,甲状腺机能减退（hypothyroidism）,甲状腺肿（goiter）,降钙素（calcitonin）：滤泡旁细胞，32aa，使血液和体液中钙的浓度降低，防止骨骼中Ca,2+,过多逸入血液。,2、甲状旁腺（parathyroid glands）,甲状旁腺素（parathormone）:84aa，与降钙素互相拮抗。提高血钙含量、减少磷酸含量的作用。一方面能抑制肾及肠的排钙能力，另一方面又能使骨骼中的钙释放到血液中。,3、胰岛（islets of Langerhans）,细胞：,胰高血糖素（glycagon）:肝脏,细胞：胰岛素（insulin),细胞：生长激素抑制素（somatostatin）,胰岛素,1886年，G.Mering、O.Minkowski将狗的胰脏切除。,1926年，J.J.Abel提纯得到胰岛素结晶,1954年F.S.Anger测出了aa序列，第一个确定了aa序列的蛋白质。,降低血糖浓度，促进机体利用血糖或将血糖转化为糖原和脂肪,促进蛋白质的合成,糖尿病（diabetes mellitus）,4、肾上腺（adrenal glands）,(1)髓质（medulla）,肾上腺素（adrenaline,epinephrine）,去甲肾上腺素（norepinephrine）,氨基酸的衍生物，功能极相似。,引起动物或人体兴奋激动。血压上升、心跳加快、代谢率提高、细胞耗氧量增加、血管舒张、脾脏中的红细胞大量进入血液循环、骨骼肌和心脏中的血流量加大，瞳孔放大、毛发直立，同时抑制消化管蠕动，肠壁平滑肌中血管收缩、血流量减少。,（2）皮质（cortex）激素,类固醇类物质，,糖皮质激素,（glucocorticoids）:cortisone,corticosterone,使蛋白质和氨基酸转化为葡萄糖，使肝脏将氨基酸转化糖原，并使血糖含量增多。此外还有解除身体紧张状态，加强免疫功能，抵抗感染的作用。,盐皮质激素,（mineralocorticoids):aldosterone,促进肾小管对Na,+,的重吸收，抑制对K,+,的重吸收，,性激素,：雌激素、雄激素,垂 体,垂 体,腺垂体：,内分泌系统的中心,至少能分泌7种激素，都是蛋白质分子,（1）催乳素（prolactin）,（2）生长激素（growth hormone,GH）,（3）黑素细胞激素（melanocyte-stimulation hormone）,（4）促激素（tropic hormones）:TSH、ACTH、FSH,垂体后叶：,催产素（oxytocin）和后叶加压素（vasopressin）,非后叶分泌，而是下丘脑分泌，由下丘脑与垂体后叶之间的神经传送给后叶的。,受体及信号转换,受体的定义：,是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。,两个功能：,1、识别特异的配体；,2、把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，产生特定的细胞反应。,结合特点,1、同一配体可能有两种或两种以上的不同受体,2、配体与受体结合的饱和性,受体数目恒定；但是相对的,膜表面分子,细胞内受体,脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素-受体复合物的形式进入核内。,转录因子,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,跨膜信号转导的一般步骤,受体的分类,1、离子通道型受体,共同特点是：,是有多亚基组成受体/离子通道复合体，除本身有信号接受部位外，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒,（1）配体（非电压）依赖性复合体；NA CHR,（2）电压依赖性复合体,离子通道型受体及其信号转导,离子通道型受体是自身为离子通道的受体。这种离子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同，它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亚基构成，包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd，约由500个氨基酸残基构成。推测跨膜部分为四条螺旋结构，其中一条螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位位于亚基上,。,离子通道型受体,2、G蛋白偶联型受体,如,2,与肾上腺素受体，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR）和视网膜视紫红质(Rh)受体等,与G蛋白偶联后产生胞内信使如cAMP、cGMP、DG、IP,3,等，将信号传导胞内。,典型结构：一个单肽