虚证病理的逆向重演律.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、定义：,重演律（recapitulation law）是指生物个体胚胎发育重演生物进化过程的规律。,虚证病理的逆向重演律（retro-recapitulation law）指虚证（包括生理条件下的衰老）的病理以逆向重演生物个体发育和生物进化过程为主要特点。,二、虚证病理逆向重演律的表现：,一方面有序度高（高层次）的结构、功能强度减弱；,另一方面有序度低（低层次）的结构、功能强度相对或绝对增强。甚至胚胎型基因重新激活和表达，导致蛋白质、抗原、酶等产物和功能的胚胎化。,（一）胃粘膜肠化：,1,胃粘膜长期劳损后，会产生以肠上皮化生为主要归宿的萎缩性改变。,2,胃粘膜肠化是胃粘膜的逆向重演：,对肠化的生物学本质研究较少，一般认为它只是一种非特异性适应性变化。我们提出如下观点：肠化不是简单地由一种消化道上皮代替另一种，而是一种去分化现象，其过程也即胃粘膜逆向重演律性的演变。,（1）胃、肠进化程度比较,从器官发育来看，肠早于胃发育形成。,进化学上，胃的出现在鱼类才开始，是为吞咽大块食物所需；低等脊索动物如海鞘目类似胃的结构其细胞尚有呼吸功能；,胚胎学上胚13周14周胃才最后形成；,胎胃粘膜上皮有肠和胃两种抗原，肠上皮抗原只维持到出生后数月，后则只剩下胃上皮抗原。,十二指肠及回肠上皮膜抗原(EMA)均阳性，结肠上皮EMA为阴性，EMA存在于人体正常上皮细胞表面及起源于上皮的高分化肿瘤细胞，不合成EMA 的肿瘤细胞分化较低，这提示结肠上皮比小肠上皮分化低。,从腺体发育来看，,进化学上，大肠腺于脊椎动物亚门软骨鱼纲出现，小肠腺于硬骨鱼纲出现，胃腺于两栖纲出现。十二指肠腺主要在哺乳动物出现。,胚胎学上，胎9周11周从十二指肠至结肠依次形成肠腺原基，13周胃形成胃腺原基，并开始形成贲门腺和幽门腺，1415周出现十二指肠腺。,从细胞发育来看，,进化学上，肠吸收细胞出现较早，从两栖类至鸟类胃腺主细胞分泌盐酸和胃蛋白酶原，至哺乳动物才有主细胞和壁细胞的分化。,胚胎学上，胎9至11周出现肠杯状细胞，然后柱状上皮开始分化为吸收上皮，胎15周胃腺原基中可见主细胞，壁细胞和分泌细胞。,从粘液发育来看：,大肠杯状细胞含硫酸粘液和氧乙酰基唾液酸粘液为主，小肠杯状细胞含氮乙酰基唾液酸粘液为主，胃被复上皮细胞、胃腺上部粘液细胞、贲门腺、幽门腺、十二指肠粘液细胞均分泌中性粘液。,硫酸粘液是一种胚胎性粘液。胚胎期胃肠道上皮均分泌酸性粘液，随胚胎的发育在出现胃上皮的同时也开始分泌中性粘液。,胚胎期十二指肠粘膜分泌硫酸粘液，M3C抗原在胚胎十二指肠粘膜及成人结肠粘膜杯状细胞均可见到。幼稚型十二指肠杯状细胞分泌中性，氮乙酰基唾液酸、氧乙酰基唾液酸、硫酸粘液，但成熟后则失去分泌后两种粘液的功能。,胃粘膜被复上皮和腺上皮两种上皮成份比较：被复上皮原始于腺上皮，,进化学上胃出现于鱼类，而胃腺在两栖类才出现；,胚胎学上胚9周形成胃小凹，13周小凹底部才出现胃腺原基。,被复上皮代谢形成与肠上皮完全相同，即增殖带位于上皮底部，细胞更换方式是同步的。与胃腺完全不同。,综上所述，胃肠道粘膜上皮组织按进化程度由低到高,排列约为：,结肠被复上皮和腺上皮,小肠被复上皮和腺上皮,胃被复上皮,胃中性粘液腺（如贲门腺和幽门腺）上皮和胃体腺上部粘液细胞,胃体腺中下部由壁细胞、主细胞等组成的腺上皮和十二肠腺上皮。,张氏也认为，胃粘膜上皮是肠道上皮发育过程中的高级组织细胞。,（2）所以说：,胃粘膜肠化的过程（包括从小肠上皮化生到大肠上皮化生的过程），就是胃粘膜上皮去分化和逆向重演律的过程。,这一假说比之单纯的代替说，更符合组织再生修复的一般规律。,（二）恶性肿瘤,（以及相关的良性肿瘤、癌前疾病、癌前病变）,：,1恶性肿瘤往往在衰老、虚损、慢性疾病的基础上发生。,美A.C.布朗，癌生物学：70岁男子尸检时发现有前列腺癌浸润性病灶的例数就比临床发现因此癌而致死的人数要多大约100倍。在人群中，老年人的癌症发病率最高。,孙即昆，逐步致癌：,“人类肉瘤的发生率大体上随年龄的平方而增加。”,“大多数上皮癌发生率随年龄而增加的现象比肉瘤更明显。”,2大量证据表明，恶性肿瘤细胞及细胞癌变过程在形态、繁殖力、分化程度、行为、组化、酶学、代谢、抗原、基因等各方面均以胚胎化为主要特点。,美A.C.布朗，癌生物学：动物细胞在转化成肿瘤细胞后也可能使正常时受阻抑的生物合成系统发生持久的激活，如肝癌细胞产生甲胎蛋白，胃肠道肿瘤产生的癌胚抗原。这类结果表明胚胎时期所表现的遗传信息的细胞分化以后受到阻抑，但在肿瘤中又重新表现出来。,德Mller.W.A，发育生物学：“总之，癌细胞恢复并再活化了许多胚胎细胞所特有的能力，因此，癌不仅是一个严峻的医学问题，也是发育生物学问题。”,蔡文琴，发育神经生物学：“从发生学观点来看，肿瘤细胞和胚胎细胞在细胞的增殖、生长和分化等方面都有许多共同特点，尤其是它们都具有惊人的分裂能力和受原癌基因的调控。”,蔡文琴，发育神经生物学：,“早在1829年，法国生物学家Lobstein 和Recamier便提出了肿瘤的胚胎性起源的概念。他们认为，肿瘤的发生是由于持续存在于成体内的胚胎细胞的增殖。,1884年，Durante也提出类似的见解,近二三十年来，随着细胞生物学、分子肿瘤学、实验胚胎学、实验肿瘤学以及免疫胚胎学的发展，累积了不少资料，说明肿瘤是胚胎性基因产物的表现，或者是人体中癌基因的激活与大量表达的结果。,由此看来，胚胎与肿瘤之间确实存在着密不可分的关系。”,董郡，病理学：“瘤细胞形态呈不同程度的异型性，表现在它与其起源细胞有形态上的差异，甚至细胞好似幼稚的发育阶段，出现一系列幼稚细胞特点，似乎细胞退回到未发育成熟的阶段。通常将这种形态变化称为间变（anaplasia,nan：退回，plasia：发育）。”,美A.C.布朗，癌生物学：自主性（不受机体控制）是肿瘤细胞的最重要特征；另一个特征是可移植性（这部分取决于自主性程度）；其它特性还有侵犯性和转移性。对肿瘤问题而言生长速度不是重要的，真正重要的是产生不受限制的也就是自主的生长能力。,董郡，病理学：细胞外基质降解的结果产生一个有利于肿瘤浸润的局部环境。同时还合成新的基质，相当于胚胎性结缔组织。许多事实证明肿瘤浸润与胚胎细胞迁移过程相似。组织重建和修复也有类似的改变。多种瘤细胞株能刺激宿主的纤维母细胞和平滑肌细胞合成糖胺聚糖，刺激因子只存在于癌和胚胎性上皮细胞。,蔡文琴，发育神经生物学：“肿瘤播散的机制可能也与胚胎细胞迁移的机制相同。Nicolson和Winkelhake也提出从原发性肿瘤脱落下来的癌细胞在特殊部位形成继发性肿瘤是因为它们在这一特定区域有最佳的附着因此，正如粘附识别控制了胚胎细胞迁移至胚胎特定部位一样，它也控制了继发性肿瘤形成的部位。”,蔡文琴，发育神经生物学：“有报道证明，肿瘤细胞与某些胚胎细胞都具有可移动的细胞表面受体位点（mobile cell surface receptor site）。运用荧光标志的植物凝集素可与细胞表面受体位点相结合的原理，可观察到受体的移动。由于肿瘤细胞与某些胚胎细胞表面都不会限制特异性受体的运动，因此使得肿瘤细胞与胚胎具有迁移的能力。”,章静波，胚胎发育与肿瘤：“肿瘤细胞的播散与胚胎细胞的迁移。就某些方面来说，肿瘤细胞从原发部位脱离下来，然后播散到机体的其它部位与胚胎细胞的迁移颇为相似胚胎细胞迁移的机制可能也与肿瘤播散的机制相同正如粘附识别控制了胚胎细胞迁移至胚胎特定部位一样，它也控制了继发性肿瘤形成的部位由于肿瘤细胞与某些胚胎细胞表面都不会限制特异性受体的运动，因此使得肿瘤细胞与胚胎细胞具有迁移的能力。”,江希明，肿瘤生物学：“肿瘤细胞中同工酶谱改变的主要倾向是胚胎化（fetalism）其中，初级同工酶的胚化倾向尤其明显。”,董郡，病理学：,肿瘤的酶活性改变的规律是：,涉及细胞结构成分合成的酶活性增加，包括参与核苷酸合成、参与DNA和RNA合成、参与蛋白质合成的酶。,涉及细胞结构成分分解代谢的酶活性降低，包括参与核苷酸分解和氨基酸分解的酶。,涉及供应核苷酸合成原料的酶活性增强，例如核苷酸合成所必需的磷酸核糖，其代谢途径中的磷酸戊糖通路的酶活性增强，还原核糖核苷酸转变成脱氧核苷酸所必需的NADPH一般也增强。,肿瘤组织酶活性另一特点是同工酶的异常表达，这是由于癌细胞的基因表达失控，使已关闭的胎儿型或胎盘型同工酶基因重新活动所致。,武忠弼，超微结构病理学基础：恶性肿瘤细胞主要是依靠无氧糖酵解来获得能量的。,美A.C.布朗，癌生物学：癌瘤细胞特别显示出在有氧条件下大量产生乳酸的有氧酵解作用。有氧酵解看来也似乎是某些正常细胞特别是胚胎中存在的某些细胞所特有的一个特点。,董郡，病理学：,正常组织在有氧时是氧化抑制酵解，此现象称为Pasteur效应。,恶性肿瘤的糖代谢则是酵解抑制氧化，即Crabtree效应，无论在有氧或无氧的条件下均有活跃的糖酵解，肿瘤合成代谢所需的能量（ATP），在很大程度上来自糖酵解。原因是参与糖酵解的关键酶活性增强和同工酶谱的改变（如胎儿型同工酶增高）。,钟慈声，细胞和组织的超微结构：线粒体嵴的形状和排列直接反映出细胞氧化代谢率的高低，氧化代谢率高者线粒体数量多，嵴长而密；氧化代谢率低者，线粒体细长，嵴短而疏。癌细胞的线粒体嵴不发达，这与其无氧糖酵解作用超过呼吸作用有关。,辽宁中医学院，病理学：“肿瘤组织以糖酵解过程增强，氧化过程降低为其特点无论在有氧或无氧情况下都是以酵解为主一般认为糖酵解增强的程度与肿瘤的恶性程度成正比。”,董郡，病理学：主要的肿瘤相关抗原是胚胎抗原，在胚胎发育时期合成，出生后逐渐消失或仅有微量，但在细胞转化时重新出现或增加。,皮门特尔，癌基因：,“转化细胞中产生过量的肿瘤胚胎抗原是一种常见的现象，这是由于基因组在基因表达的调控形式上趋向于类似胚胎和胎儿期而引起的。这种现象称为逆分化(retrodifferentiation)。”,“肿瘤中原癌基因之外某些基因的表达：在肿瘤细胞中常可见到这样一种现象，即一套在相应组织发育的胚胎时期正常活化的基因出现再度表达或增强表达。这种现象的一个典型例子便是各种自发性或实验肿瘤中癌胚抗原的再度表达。”,蔡文琴，发育神经生物学：,“一般认为肿瘤或多或少地由于去分化而回到胚胎的形式。例如几乎所有的肝细胞瘤，某些胰腺癌、胃癌、肺腺癌都可以产生AFP，这些肿瘤的来源和胚胎卵黄囊内胚层有关，而卵黄囊内胚层则是AFP产生的胚胎位置。,肿瘤形成过程中有胚胎性基因表达的另一个强有力的证据是：肿瘤与早期胚胎组织往往具有共同的抗原性及免疫现象。迄今在肿瘤中发现的胚胎抗原已有癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白、硫糖蛋白、胎铁蛋白、T球蛋白、乙胎蛋白、波形蛋白（vimentin）、结蛋白（desmin）等。”,皮门特尔，癌基因：,“至少在有些情况下，肿瘤细胞中出现癌基因产物水平的提高可能只是一种去分化或逆分化的一般现象。,因此，它们可能类似于在许多种人体肿瘤和组织及器官再生过程中出现的癌胚抗原与其它生化变化。”,章静波，胚胎发育与肿瘤：,“肿瘤细胞有胚胎性基因的表达,现已证明许多恶性肿瘤可以分泌某些异位激素。目前认为异位激素的产生是正常失活的基因去抑制的缘故，也可能是由于编码异位蛋白的mRNA增多所致。,肿瘤的表型可能就包括了许多胚胎早期发育结构的基因产物。这些结构包括滋养细胞、胚胎细胞以及卵黄囊等。肿瘤形成过程中有胚胎性基因表达另外一个强有力的证据是：肿瘤与早期胚胎组织往往具有共同的抗原性及免疫现象。迄今在肿瘤中发现的胚胎抗原已有癌胚抗原、甲胎蛋白、甲胎蛋白、硫糖蛋白、胎铁蛋白、T球蛋白、乙胎蛋白等。,肿瘤组织具有胚胎性抗原，以及胚胎细胞与肿瘤细胞表面的相似性，提示肿瘤细胞与胚胎细胞具有共同的免疫逃脱机理肿瘤中有胚胎性基因的重现。”,江昌新，胰腺内分泌细胞增生性疾病的形态发生学研究：,用组织化学,免疫组织化学,电镜和形态计量学等方法研究胰岛母细胞增生症、胰岛细胞增生、胰岛细胞腺瘤样增生和胰岛细胞瘤。,结果显示：这四种疾病所表现的形态特点与胰腺的发育有关,重演胚胎的发育过程。支持是胰腺内分泌细胞增生性疾病谱系中的不同形态表现的观点。,陈丽荣，结直肠粘膜癌变与凝集素受体关系的研究：,人大肠粘膜花生凝集素(PNA)受体阳性率明显低于小鼠粘膜，人正常结直肠粘膜PNA受体阳性率明显低于管状腺瘤、管状腺癌和粘液腺癌。人胚胎结直肠粘膜PNA受体分布不同于正常成熟粘膜，而类似于腺癌呈腺腔缘阳性。,提示人结直肠粘膜分化幼稚或去分化时，PNA 受体双糖基合成增强活跃，并向腺腔缘移动。与国外结果、观点相似。,左敏，肺癌组织中神经内分泌细胞的胚性重演：,“肺神经内分泌癌、腺癌、鳞癌及大细胞癌中神经内分泌细胞的阳性率分别为95%、55%、45%和 50%。GRP阳性细胞在小细胞癌、低分化腺癌及鳞癌的表达高于高分化癌组织，CgA阳性细胞在类癌、高分化腺癌的表达高于低分化癌组织。肺癌分化程度与神经内分泌细胞表达的种类有显著相关性；,神经内分泌细胞在肺癌组织发生过程表现出胚性重演的特点，胎肺发育与肺癌发生在一定程度可能存在相同的调节因素。”,张庆慧，髓母细胞瘤中间丝蛋白及神经内分泌标志物表达的研究：,采用免疫组化ABC法对82例髓母细胞瘤(MB)进行中间丝蛋白(GFAP、NF、Vim)和神经内分泌标志物(SYN、CgA)检测。,结果显示MB82例中，GFAP阳性74例(90.24%)、NF阳性17例(20.73%)、Vim阳性33例(40.24%)、SYN阳性62例(75.61%)、CgA阳性22例(26.83%)。有8例肿瘤5种标志物均有表达,其余也有2种或2种以上标志物表达。标志物表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、分化及预后等因素之间无关。,提示髓母细胞瘤是具有不同中间丝蛋白及神经内分泌标志物表达的异质性肿瘤。这种表达可能是幼稚的原始神经外胚层组织胚胎发育过程中标志物表达的重演。,德G.卡尔，植物肿瘤的分子生物学：,冠瘿瘤组织含章鱼碱，赖章鱼碱，胭脂碱，农杆菌碱（特有或较为特有）。,章鱼碱以前曾从章鱼肌肉中，后来在许多软件动物中分离出来过。它是肌肉无氧工作的产物。,冠瘿碱细胞产生冠瘿碱的功能性意义是什么？现已充分肯定，在软件动物内章鱼碱脱氢酶的作用是随肌肉突然进行剧烈工作而造成暂时性的缺氧症，使得细胞NAD得到再生。如果正象Lippincott和Lippincott假定的那样，冠瘿瘤都处在某种“极度缺氧的状态下”，那么冠瘿碱脱氢酶是不是起着某种同样的作用？,综合357篇文献，恶性肿瘤呈逆向重演改变的指标已知有：,（1）细胞或组织：形态（不典型增生），增殖能力，细胞运动形式（阿米巴样运动），自主性，侵犯性，转移性及转移方式，免疫逃逸机制，多种化生，有氧酵解，氧化过程减弱，上皮细胞间质转化（EMT）现象，重力密度，等；,（2）抗原：甲胎蛋白（AFP），甲胎蛋白，白蛋白（ALB），碱性胎儿蛋白（BFP），嗜异性胎儿抗原，癌胚抗原（CEA），ABO（H）血型抗原，M、N血型抗原，Lewis血型抗原，胰胚抗原（POA），胚胰腺泡蛋白（FAP），人胚肝去组蛋白染色质抗原（DHCAg），酸性同功铁蛋白（AIF），胚胎前白蛋白（EPA1），胎儿血红蛋白（HbF），“T”抗原，胎儿硫糖蛋白抗原（FSA），,2,癌胚糖蛋白（,2,GP），阶段特异性胚胎抗原1（SSEA1），,Sialy1期特异性胚胎抗原（SLX），组织多肽抗原（TPA），涎酸化Tn，涎酸化Le,X,，涎酸化糖蛋白Y，胃癌单抗MG,7,、MG,9,、MGd,1,相应抗原，大肠癌单克隆抗体Hb,3,相应抗原（CAHb,3,），中性（鞘）糖脂（NGSLs），癌抗原125（CA,125,），肿瘤相关抗原血型抗原，S100蛋白，黑色素瘤抗原（MAGE），结蛋白（desmin），高迁移率蛋白I（HMGI）家族，癌胚纤维连接蛋白（onfFN），Survivin蛋白，成纤维细胞激活蛋白（FAP），细胞角蛋白7（CK7），角蛋白KT19、KT5、KT14、KT1、KT10，肿瘤/胎盘抗原（PLAC1/CP1），中间丝蛋白（胶质酸性蛋白（GFAP）、神经丝蛋白（NF）、波形蛋白（Vim），nucleostemin细胞核蛋白，环核苷酸，等；,（3）酶：乳酸脱氢酶（LDH）同功酶，碱性磷酸酶（ALP）同功酶，醛缩酶（Ald）同功酶，谷氨酰转移酶（GT）同功酶，肌酸激酶同功酶BB（CKBB），酪氨酸转氨酶（TAT），5核苷酸磷酸二酯酶（5NPDase）同功酶，葡萄糖：ATP磷酸转移酶同功酶，丙酮酸激酶（PK）同功酶，胎盘型谷胱甘肽S转移酶（GST），己糖激酶（HK）同功酶，芳香基酰胺酶（AAD）同功酶，碳酸酐酶（CA）同功酶，基质金属蛋白酶（MMPs），岩藻糖苷酶（AFU），母源性胚胎亮氨酸拉链激酶，磷酸丝氨酸磷酸酶，端粒酶，等；,（4）异位激素：人绒毛膜促性腺激素（HCG），促红细胞生成素（EPO），垂体促肾上腺皮质激素（ACTH），黑色素细胞刺激素（MSH），抗利尿素（ADH），甲状旁腺激素（PTH），促甲状腺激素（TSH），降钙素（CT），胃泌素释放肽（GRP），嗜铬素A（CgA），等；,（5）生长因子及其受体：胰岛素样生长因子（IGF），血管生成因子，型成纤维细胞生长因子受体（FGFR1），等；,（6）生长调控途径：Wnt/-catenin信号传导通路，SH,2,途径，Notch途径，等；,（7）基因：各种癌基因的表达，胚胎发育相关基因（EDAG1基因），等；,（8）基质：细胞外基质，细胞外基质受体整合素（integrin）家族，等。,（三）中枢神经系统：,李澈，老年生物学：与成年人相比，老年人的脑电图出现与脑波成熟过程相反的某些变化。,蔡文琴，发育神经生物学：,老年性记忆障碍主要表现为外显记忆下降，而内隐记忆基本完好。与发育次序相反。并可能与前额叶皮层的发育晚，衰退早有关。,“一百多年前，J.H.Jackson提出神经系统疾病发生与进化背道而驰的功能解体(dissolution)理论。他认为，当神经系统受到损伤时，在系统发育中最迟出现的高级神经中枢最先出现功能障碍。”,（四）植物神经系统：,1,虚证和衰老时，副交感神经功能亢进，交感神经功能低下：,冷压试验是一种研究人体血管反射的极其简便的方法。人的血管反射非常活跃，它能反映出植物神经中枢及大脑皮层的血管调节机能状态。林果为等从1960年底到1961年夏对正常人13例次及45例肾虚病人进行110例次冷压试验，结果表明，肾虚患者的冷压反应与正常人显然不同，肾阳虚为低反应或反常反应，因而设想肾阳虚可能与交感神经功能不足有关。,1962年广州中医学院等采用卧立、立卧、爱平氏试验，对53例慢性痢疾患者进行测定，结果72%有植物性神经紧张度的改变，且以副交感紧张度增高者占大多数。这与临床所见痢疾患者肠蠕动增强等症状相符。由此设想，脾虚（主要是脾阳虚）与交感紧张度相对降低，与副交感紧张度相对偏高有关。,2交感神经与副交感神经功能比较，进化和发育层次较高：,交感神经在进化上较副交感神经高级。人类副交感神经属于胆碱能神经，交感神经节后神经元属肾上腺素能神经。在种系发生上，胆碱能神经比肾上腺素能神经出现的早。,在低等动物如某些鱼类的交感神经属胆碱能；爬行类和鸟类的交感神经既释放Ach也释放NE；哺乳类则以 NE为主，说明NE作为交感神经的介质，是种族发展的晚期才出现的。,从个体发生来看，兔、狗等许多动物初生时交感神经是胆碱能的。到二周后神经末梢才能摄取儿茶酚胺的前体，开始合成并释放NE。看来个体发育过程基本上重现了种族发展漫长历程中交感神经由胆碱能神经过渡为肾上腺素能神经的转变过程。,（五）自身免疫：,1衰老时，自身免疫功能亢进：,衰老时机体免疫系统对外界抗原识别能力降低，对体内抗原的识别反而升高，导致自身免疫病的发生。,夏廉博，衰老生物学长寿与衰老的探索：,“在老年时IgG值上升，IgM明显下降。一般认为IgG是一种能够引起自身免疫疾病的抗体，而IgM的功能还不十分清楚。”,“Walford（瓦尔福特）、Burnet（勃纳脱）认为免疫影响衰老的原因不是免疫功能的下降，而在于免疫系统的失效。他们认为衰老是一种自身免疫现象。”,范志明，老年微生态学：老年人主要是细胞免疫功能减退，体液免疫也有不足，但自身免疫却较高，表现为对外源性抗原的应答性降低，对自身抗原的应答性升高。,日长谷川和夫，老年心理学：“另外，有一种自身免疫理论。这种理论把年老归于破坏正常细胞的抗体的发展。早就知道自身免疫疾病随年龄增长而增加。”,2,自身免疫功能相关于个体发育的早期阶段：,刘燕明，免疫系统的原始功能：,“本文通过分析动物免疫系统的功能，认为其原始功能为调控变态发育，即免疫细胞原为对幼体进行改造使其完成变态而在成体形成后被诱导自灭的某些细胞。”,“实际上已有人指出淋巴细胞可能参与低等脊椎动物的变态发育，这应是其最初功能的显现。”,刘燕明，从进化角度看免疫功能揭开其神奇面纱的捷径：,“初始淋巴细胞可能承担对幼体组织进行选择性的清除或发育调节功能，它们主要完成对幼体阶段细胞进行选择性发育调控任务，在变态发育完成后出现的成体细胞则可诱导与自身反应的对应淋巴细胞死亡或失活（这是个体完成变态发育并存活所需要的）。”免疫系统对外界抗原的识别起源于对体内抗原的识别。,德Mller WA，发育生物学：发育过程中淋巴细胞的程序性死亡与自身免疫性疾病。“大部分人体自身反应淋巴细胞在出生时已被清除。由于重组后紧接着清除，免疫系统才能更可靠地识别外来物质在生命后期，对自身抗原的非耐受性有可能即是由于干细胞不断地产生自身反应的淋巴细胞造成的。”,刘燕明，进化视角下的特异性免疫：,“免疫应答的基本模式显示了以下特点：免疫效应最初是针对自身细胞的，可能是由不同发育阶段或类型的细胞开关的某种活动；免疫有特异性，并可形成记忆。尽管早已明确免疫具有自稳调控的机能，但直到80年代末才有人提出，T细胞可能参与脊椎动物的变态发育。近年来已积累了一些实验证据，如爪蟾变态时幼体尾的清除，即有免疫细胞诱导凋亡的机制存在。,这方面的研究不仅丰富了对免疫功能的认识，也支持了有关其起源的猜测：免疫系统可能是脊椎动物为完成渐趋复杂的阶段（变态）发育调控，选择性地清除影响发育的组织细胞而发展起来的功能系统。至于免疫记忆现象，可能是防止变态发育逆转的进化压力之结果。”,“脊椎动物特有的变态发育初见于无颌类，同步也出现了最初的淋巴系统。”,“自身免疫在某种意义上是免疫的原始功能。”,（,六,）细胞免疫与体液免疫：,1虚证和衰老时，细胞免疫功能降低：,尹光耀，慢性胃炎脾虚证分型的病理生理学基础：脾虚证本虚的共性表现是血cAMP和细胞免疫水平降低。,夏廉博，衰老生物学长寿与衰老的探索：,“衰老时T淋巴细胞功能，淋巴细胞的酶系都有改变，这是老年人的细胞免疫功能下降可以认为，老年人的体液免疫变化无甚规律。”,“免疫功能随龄下降，以T细胞随龄变化最为突出，老年动物及老人T细胞免疫功能下降，且数量减少。B细胞随龄变化则不明显。”,范志明，老年微生态学：老年人主要是细胞免疫功能减退，体液免疫也有不足，但自身免疫却较高，表现为对外源性抗原的应答性降低，对自身抗原的应答性升高。,林水淼，现代中医药应用与研究大系第15卷老年病科：衰老过程中细胞免疫功能下降。,轩小燕，细胞的免疫衰老：“衰老主要影响获得性免疫，尤其是细胞免疫，体液免疫的改变主要是由于细胞免疫改变的结果。”,2细胞免疫功能相关于进化和个体发育的较高级阶段：,程一棹，615系小鼠脾细胞的E、EA、EAC及D玫瑰花环试验结果：,一般认为：E花环形成是人类T淋巴细胞的标志，而C,3,受体则是B淋巴细胞的标志，并可借以区别T、B淋巴细胞。,但近年发现E受体和C,3,受体的这种特异性仅具有相对的意义，淋巴细胞的表面标志往往因分化阶段、细胞周期、功能状态、培养条件的不同而变化。例如前T细胞可能有E受体阴性阶段，部分正常T细胞，特别是经激活后或再生时，也可显示C,3,受体，在小鼠中也是如此。,虽然如此，E和EAC花环试验仍能大体上反映出机体细胞免疫和体液免疫的状况，有着一定的实用意义。,韩景献，快速老化模型小白鼠(SAM)的老化诸特征：,“正常的免疫系统进化为巨噬细胞NK细胞和其相同相似细胞群浆细胞的出现和IgM型抗体的产生专门性T细胞。,免疫系统的老化似为这一进化过程的逆转。”,李彦，环境胁迫因子对鱼类免疫功能的影响：鱼类是水生低等脊椎动物，更易受外界环境影响。鱼类T细胞密度低于B细胞密度，人类T细胞密度则高于B细胞密度。低温介导的免疫抑制是由于T细胞免疫应答受抑制，B淋巴细胞未受抑制。,（七）男性性激素：,1,虚证和衰老时，男性睾酮水平降低、雌二醇水平增高：,王文健，肾阳虚患者和老年人（男性）的下丘脑垂体性腺轴功能初步观察：虽有性功能减退但尚未见肾阳虚见证者，其生殖激素水平水平仍属正常。老年人（男性）以血清T水平降低为主，肾阳虚患者（男性）以血清E,2,水平上升为主，这两者变动的结果都是使E,2,/T值趋于上升。肾阳虚的本质之一是生殖内分泌功能的提前衰老。,1982年张风山等测定了76例男性血浆睾丸酮含量。结果6例肾阴虚为3883毫微克，16例肾阳虚为4763毫微克。均显著低于正常对照组5964毫微克和非肾虚组5122毫微克。,1986年全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会修订的“中医虚证辨证参考标准”：“在用现代科学方法研究虚证的过程中，许多单位观察了辨证分型与某些实验室检测项目的关系，现将部分结果附录如下：肾阳虚证患者常有24小时尿17OHCS含量（Reddys修改法）降低。男性肾虚患者常有E,2,/T比值（放射免疫测定法）上升。”,2男性睾酮水平降低、雌二醇水平增高为逆向重演性改变：,关瑞锦，增龄与性激素变化规律的对照研究：结合胚胎性分化特点探讨了性激素变化规律对衰老的意义：“胚胎时期，原始生殖腺和原始生殖管道具有不依赖其他条件、不需干预而自动发育成女性的固有趋势。如果胚胎某个阶段出现T，它刺激（去雌、雄化作用）迫使胚体改变方向而发育成男性。从这个意义上讲，E,2,是一种基本的背景激素，T是一种后加激素。”“女性更年期后雌激素下降表现一种衰老趋势，似乎必要进行雌激素替代，而男性更年期后T逐渐下降、E,2,逐渐上升，表现出某种向胚胎时期的复归趋势。”,（八）环核苷酸：,1虚证和衰老时，cAMP/cGMP比值下降：,1980年邝安堃等在以往研究的基础上又从原发性高血压病进行进一步探讨中医分型病人的血浆环核苷酸变化规律。结果表明：高血压患者气阴两虚组的cAMP较正常人为低，cGMP较正常人为高，cAMP/cGMP的比值较正常人为低。符合其它疾病时的阳虚证表现规律，以及和我们过去也曾观察到的气阴两虚或阴阳两虚的情况符合。,1983年邝安堃等报道6例甲减阳虚患者治疗前，血浆cAMP偏低，cGMP高于正常，cAMP/cGMP比值显著低于正常，P005。中药治疗23月后，cAMP上升，cGMP下降，cAMP/cGMP比值升高。,1983年柯微君等测定了29例再障性贫血病人的血浆cAMP含量，并与30名正常人的血浆cAMP作了对比。29例病人中，属脾肾阳虚型9例，阴阳两虚型4例，血浆cAMP含量分别为13337和170506毫微克分子/毫升，均明显低于正常值2386098毫微克分子/毫升，P001。,高亮等1997年综合37家阳虚环核苷酸含量试验结果，其主要趋势是，阳虚cAMP降低，cGMP升高，cAMP/cGMP比值降低。见下表。,表 阳虚环核苷酸含量试验结果统计,cAMP,cGMP,cAMP/cGMP,结果统计,20降2平8升,16升1平2降,18,低,1,平,2,高,主要趋势,降,升,低,尹光耀，慢性胃炎脾虚证分型的病理生理学基础：,临床慢性胃炎患者胃粘膜cAMP的量,随健康对照组、F脾气虚证组、F脾阳虚证组、有病无证组、G脾气虚证组、G脾阳虚证组、脾阴虚证组和脾虚气滞证组的顺序递减；,随健康对照组、CSG组和CAG组的顺序递减；,随健康对照组、IM、IM、IM和IM的顺序递减。,脾虚证本虚的共性表现是血cAMP和细胞免疫水平降低，胃粘膜组织cAMP水平降低。,（注：无器质性病变存在型（F）和有器质性病变存在型（G）。肠化（IM）。,2,cAMP与cGMP比较，进化和发育层次较高：,苗青，癌症的发生机理与cAMP：cGMP与细胞增殖有关，cAMP与细胞分化有关，二者分别相关于地球生命发生的早期和晚期阶段。,（九）心肌肥厚：,长期心肌负荷增加导致心肌肥厚情况下，心肌出现胚胎化改变：,汤健，原癌基因与心血管疾病：“近年来的研究证明，癌基因与心肌肥厚的发生有着密切的关系。它在心肌肥厚的发生过程中，起着允许或触发作用。心肌肥厚可能是一些癌基因表达的最终结果。”,汤健，原癌基因与心血管疾病：,“心室肌细胞在胚胎期心钠素的表型高，可以合成大量的心钠素，在生后心室心钠素mRNA明显减少，在心肌肥厚后，又复增加。,这种变化，与fos和myc基因的变化十分相似，最近有人报告，在胚胎期fos和myc基因表达水平高，心室心钠素mRNA的含量亦高；生后fos和myc基因明显减少或消失，心室心钠素mRNA的水平亦低。,结扎主动脉，增加心肌负荷，fos和myc基因被激活，心室心钠素mRNA的水平亦增加。只是fos和myc基因变化在先，心钠素mRNA的变化在后。,因而提示，心肌肥厚时心钠素合成和分泌的增加亦可能是癌基因触发的(Izumo et a1 1988)。”,曾治宇，心肌梗塞后左室重构的研究进展：,“左室重构时心肌细胞肥厚伴有长宽比例的增加，结果形成一种细长的结构不良的细胞，这种心肌细胞收缩功能下降。,现已发现，胎儿和早期新生儿的基因控制细胞向细长的方向生长，有人认为心肌细胞的肥厚正是这一基因程序的再现。,最近发现，在重构早期，骨骼细胞肌动蛋白即有异构的改变。然而，急性心肌细胞梗塞后的这种胚胎心肌细胞表型不象胚胎心肌细胞那样出现分裂，不能进入细胞周期。,人的正常心肌细胞虽也不能分裂，但可存活90100年，而这种胚胎型异构蛋白易于疲乏，加速心肌细胞的衰竭，使心肌细胞的寿命缩短至45年，这也是心力衰竭病人的平均生存时间。,这种肥厚的心肌细胞虽不能分裂，但可以逆转。有实验表明，心肌细胞重构后，逆转就象正常心肌细胞由新生儿阶段向成人阶段发育一样。”,王振涛，活血、益气法及其方药治疗心衰大鼠心气虚证的实验研究：,左室重构可分为两期。晚期主要表现为进行性左室扩大。此期组织学表现主要为非梗塞区心肌肥厚。,从细胞和分子水平看，心肌细胞的肥大主要是一种胎儿程序的再现。这种细胞表型的改变使心肌细胞能耗低，但肌肉最大收缩速度和张力发展速度缓慢，不可能高效持续地作功（以减慢最大收缩速度来节省能量）。,离心性心肌肥厚的启动机制是机械性超负荷所引起的心肌细胞机械性拉长，作为触发因素通过细胞信号传导的磷酸肌醇途径作用于DNA靶点，诱导异构基因的胎儿型表达。,韩清华，心肌梗塞后左室重构的研究进展：“MI（心肌梗塞）后心肌细胞表型由成人型转向胚胎型以及肌动蛋白发生异构改变，这种胚胎型异构蛋白易于疲乏，加速心肌细胞的衰竭使心肌细胞寿命缩短。”,韩丽华，心肌梗塞后左室重构的研究进展：,“研究证明，交感神经系统（）和肾素血管紧张素醛固酮系统（）与心梗后左室重构密切相关，,除本身作用外，还可通过增加机械刺激如室壁张力及氧化应激或促进其他内分泌因子的生成和释放，促进心室重构。,、血管紧张素（）分泌增多可导致醛固酮（）、内皮素（）的分泌增多，,它们均可使心肌细胞肥大并胎儿化（此种心肌细胞耗能低，收缩力低下，不能迎合长期高效率的心功能工作）”,（,十,）,高血压动脉改变,：,长期高血压致动脉硬化情况下，动脉壁出现癌基因过度表达改变：,汤健，原癌基因与心血管疾病：,“高血压亦是一种以平滑肌细胞增生为主要病变的疾病，它与癌基因亦有密切的关系。”,“综上所述，我们可以认为，癌基因的激活或表达过盛，是产生高血压平滑肌细胞和成纤维细胞增生的一个重要原因，它在高血压发病中可能具有重要意义。,原发性高血压可能有癌基因序列的变异，因此有遗传性；,继发性高血压，可能是一些癌基因表达过盛和对致高血压因子反应性增加所引起的。”,张梅，原癌基因与高血压：,“原癌基因在生物进化过程中大都表现有高度保守性，故亦称为管家基因（house keeper genes）。”,“胎鼠和新生大鼠平滑肌细胞处于合成状态，其myc和fos癌基因的表达高；成年大鼠平滑肌细胞处于收缩状态，其myc和fos基因的表达少。”,“有人测定自发性高血压大鼠（SHR）的心脏和平滑肌内myc基因转录水平的变化，结果表明SHR的心脏内myc mRNA较WKY大鼠增加30%，血管平滑肌细胞内myc mRNA增加了14%100%，除myc基因外，SHR的sis基因的表达亦高于WKY大鼠。”,（十一）动脉粥样硬化：,动脉粥样硬化时，动脉壁出现癌基因过度表达改变：,汤健，原癌基因与心血管疾病：,“尽管有许多因素都可影响肿瘤和一些心血管疾病的发病，它们的发病和临床表现亦有各自的特征。但是就其细胞病理变化来讲，它们都是以细胞增生为主的疾病。,鉴于癌基因在细胞增殖、分化中的作用，就其本质来讲，我们可以认为这两类疾病都是癌基因异常表达的结果，其差别可能在于肿瘤是癌基因不可遏制的表达，引起细胞无限制的增生；而一些心血管病(如高血压、动脉粥样硬化)则是癌基因有限制的表达。,有人提出，动脉粥样硬化本身可能就是一种良性肿瘤。”,汪浩川，癌基因及抗癌基因在实验性动脉粥样硬化斑块中的转录表达：,“AS是一种以动脉SMC和单核/巨噬细胞增殖为主的疾病，就其本质而言，它的发生与肿瘤有相似之处，可能是癌基因异常表达的结果。”,“Gorden，Thomas和Barrett等均发现人颈动脉AS病灶中，编码PDGF-B链的sis基因表达增强，甚至比正常动脉管壁高512倍。”,“本研究首先以高胆固醇膳食灌饲家兔建立了主动脉AS模型。结果表明：sis，fos，和myc癌基因表达增加三倍以上；jun和ras癌基因表达增加二倍；erb-B癌基因表达无改变；Rb抗癌基因表达显著减少。”,李志远，cmyc和P,53,基因在心血管病中的研究：“有人认为成人动脉粥样硬化斑块中cmyc的去甲基化与其表达增强有一定关系。”,张灵，原发性高血压与原癌基因：,“动脉粥样硬化的病理基础是以平滑肌细胞增生为主要病变的。”,“在AS（动脉粥样硬化）斑块部位的平滑肌细胞分别检测到血管内皮生长因子（VEGF）基因，Hras癌基因的表达增加，并伴随平滑肌细胞增生。”,“王禹等报道p53基因突变与AS病变严重程度相关。”,（十二）造血系统：,造血系统耗竭时，出现胚胎化改变：,湖南医学院人体解剖学教研组，人体解剖学：“在幼年时期，全身骨髓均有造血功能，可产生红细胞和颗粒白细胞，名红骨髓。随着年龄增长（5岁到25岁），大部分红骨髓逐渐为脂肪组织所代替，成为黄骨髓，从而失去造血功能在严重出血和某些贫血病时，黄骨髓在一定程度内可转化为红骨髓，又复出现造血功能。”,许廷贵，脾的超微结构研究：“胚胎早期的人脾是一个造血器官，至胚胎5个月后，其造血功能渐被骨髓代替。当骨髓增殖紊乱，严重造血障碍和身患各种白血病及淋巴瘤时，脾便成为一个髓外造血部位。”,黄伟红，骨髓纤维化的发病机理及治疗进展：“骨髓纤维化（MF）是骨髓增生性疾病，其病变包括不同程度骨髓纤维组织增生，及在脾脏、肝脏、淋巴结内的髓外造血组织的髓样化生。”,（十三）黏液腺化生：,1浆液腺长期劳损后，会出现黏液腺化生：,出现虚证生痰的最明显器官是呼吸道。慢性支气管炎症时随着虚证的发展，痰量增加，其原理就在于支气管粘膜固有腺中，浆液腺向粘液腺化生。,慢性萎缩性胃炎中医辨证一般以脾虚证为主，其主要病理也是浆液腺（胃体腺）向粘液腺（幽门腺）化生。,赵明朗，胃肠道癌及癌前病变的粘液变化：慢性疾病中医辨证往往以虚证为本。慢性返流性食管炎时，鳞状上皮常发生柱状化生，即所谓Barrett食管。化生的柱状上皮分泌粘液。,2浆液腺与黏液腺比较，进化和发育层次