肿瘤分子生物标志物.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤分子标志物(Tumor Marker)是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。,近年来已经发现多种肿瘤生物分子标志物,，,已将标志物应用于肿瘤诊断、判定疗效、预测预后和转移等方面,，,且有较大的肿瘤临床和研究的实用价值,，,并在研究癌变的发生和发展机制中引起人们的极大关注,，,特别在癌前期病变肿瘤标志物研究中,，,成为肿瘤防治研究的热点之一,，,已经显示出在癌变研究中具有重要意义。,肿瘤分子标记物可分为：,1,、,肿瘤组织产生,：胚胎抗原,(AFP,CEA),；同工酶,(NSE),；激素,(HCG),；组织特异性抗原,(PSA),；粘蛋白、糖蛋白、糖脂,(CA125),、癌基因及其产物；多胺类 等；,2,、,肿瘤与宿主相互作用后产生,：血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白；同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子 等；,3,、,某些与肿瘤发生密切相关的物质,：,SNP,、,miRNA,等,现选取各代表性肿瘤分子标记物分述如下：,一、,癌胚抗原,(Carcinoembryonic antigen,CEA),最初认为CEA是结、直肠癌的特异性标志物，其后发现在内胚层细胞分化而来的其它恶性肿瘤也可呈阳性。进一步研究发现，在一些良性肿瘤和一些非肿瘤性疾病，血液中CEA浓度也会增高。因此，CEA是一种广谱肿瘤标志物。,临床意义：,(1),血清,CEA,升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、其它恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。,(2)CEA,连续随访检测，可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，也可用于对化疗患者的疗效观察。一般情况下，病情好转时血清,CEA,浓度下降，病情恶化时升高。手术完全切除者，可见下降，但不复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。,(3),肠道憩室、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病,CEA,也有不同程度的升高，但阳性率较低。,(4)98%,的非吸烟者,CEA5ug/L,。,(5),肾功能异常时也可轻度上升。,三、肿瘤抗原,肿瘤抗原（carcinomic antigen，CA）是肿瘤细胞膜的结构成分，各不相同，为糖蛋白或糖脂，也叫糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）中鉴定出来的，所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。,（一）、,癌抗原,125(Cancer antigen 125,CA125),是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于,35U/ml,。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使,CA-125,升高，,CA-125,升高还与肿瘤复发有关。,CA125,加热至,100,时其活性被破坏。正常人血清,CA125,中的阳性临界值为,35KU/L,。女性,40KU/L,，其他人,35KU/L,为阳性。,临床意义：,(1),卵巢癌患者血清中,CA125,水平明显升高。手术和化疗后期水平很快下降。当复发时，在临床确诊前几个月便可呈现,CA125,增高，尤其卵巢癌转移患者的血清,CA125,更明显高于正常参考值。,(2),其它非卵巢恶性肿瘤也有一定阳性率，如乳腺癌,40%,，胰腺癌,50%,，胃癌,47%,，肺癌,41.4%,，结肠癌,34.2%,，其它妇科肿瘤,43%,。,(4),在许多良性和恶性胸腹水中发现有,CA125,升高，羊水中也能检出较高浓度的,CA125,。,(5),早期妊娠的头,3,个月内，也有,CA125,升高的可能。,（二）、,癌抗原,153(Cancer antigen 153,CA153),由分泌性上皮细胞（如乳腺、肺、胃肠道、子宫的）分泌，正常人排泄物中也可检出。此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高（大于30U/ml），可作为监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。在其它乳腺疾病和部分孕妇（约8%）中CA153也有升高。,临床意义：,(1),乳腺癌患者常有,CA153,升高，但在乳腺癌的初期敏感性较低，转移性乳腺癌阳性率可达,80%,。,CA153,可以作为原发性乳腺癌的辅助诊断指标，也可以作为手术后随访，监测肿瘤复发、转移的指标。,(2),其它恶性肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌，原发性肝癌等也有不同程度的阳性率。,(3),肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病，阳性率一般低于,10%,。,（三）,糖链抗原,199(Carbohydrate antigen 199,CA199),CA199,是一种糖脂，正常人血清中小于,37U/ml,，,85%-95%,的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后，,CA199,浓度会下降，如再上升，则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测,CEA,和,AFP,可进一步提高阳性检测率。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织也存在这种抗原，但正常人体组织中含量甚微。,临床意义：,(1),胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌患者血清,CA199,水平明显升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清,CA199,浓度可达,40,万,KU/L,，阳性率约为,74.9%,，是重要的辅助诊断指标。,(2),胃癌阳性率约为,50%,，结肠癌阳性率约为,60%,，肝癌阳性率约为,64.6%,。,(3),急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病，,CA199,也有不同程度的升高应注意鉴别。,(4),在乳腺癌、肺癌中也见升高。,（四）糖,链抗原,242(Carbohydrate antigen 242,CA242),CA242,是一种与粘蛋白有关的标志物，也是一种唾液酸化的脂类抗原，所以,CA242,不仅应用于诊断结肠癌，也可用于胰腺癌和肺癌的诊断，,CA242,是一种新的肿瘤指标，当消化道发生肿瘤时，其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌也有一定的阳性检出率。但是食道癌的敏感性仅为,9.09%,，表明该检测不适合于鳞状细胞癌的诊断。,（四）,前列腺特异性抗原,(PSA),和游离型前列腺特异性抗原,(Free-PSA),是一种丝氨酸蛋白酶，为糖蛋白，发现于前列腺和精浆提取物，是前列腺癌的特异性标志物。血清,PSA,有多种分子形式，可以分为两类：复合型,PSA,和游离型,PSA(f-PSA),。总,PSA(t-PSA),在正常男性含量一般小于,5 ug/L,。这个正常值随年龄增加而轻度上升。,临床意义：,(1),前列腺癌患者可见血清,PSA,浓度升高。以血清,t-PSA5 ug/L,判断阳性，则阳性率可达,50%-80%,。,t-PSA,的血清浓度和阳性率随着病程的进展而增高。前列腺癌手术后，,t-PSA,浓度可逐渐降至正常，若手术后其浓度不降或下降后再次升高，应考虑肿瘤转移或复发，因此,PSA,可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标。,(2),前列腺肥大、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病患者，也可见,t-PSA,和,f-PSA,水平轻度升高，必须结合其它检查进行鉴别。,(3),单独使用,t-PSA,和,f-PSA,升高来诊断前列腺癌时很难排除前列腺增生症，特别是当,t-PSA,在,5 ug/L-20 ug/L,时。此时应用,f-PSA/t-PSA,来判断。根据文献报道,f-PSA/t-PSA 80%,。,(4),某些乳腺癌患者也表现出不同程度的,PSA,阳性。据文献报道，,PSA,的分泌可能与乳腺癌神经内分泌细胞分化存在关联。,注意,：采集病人的血清标本前，若进行前列腺按摩，将导致血清,PSA,升高。,（五）神经元特异性烯醇化酶,Neuron-specificenolase,NSE,NSE,是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解，主要作用是催化,2,磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的,NSE,释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。研究发现小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌,NSE,的神经内分泌性质肿瘤。,临床意义：,(1),小细胞肺癌,(SCLC),患者,NSE,水平明显高于肺腺癌、肺磷癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌患者。可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗，化疗后的治疗效果，治疗有效时,NSE,浓度逐渐降低至正常水平，复发时血清,NSE,水平升高。用,NSE,升高监测复发要比临床确诊复发早,4-12,周。,(2),肾脏神经母细胞瘤患者,NSE,异常升高，而,Wilms,瘤则升高不明显，因此,NSE,可以作为神经母细胞瘤和,Wilms,瘤的鉴别诊断，也可用来监测神经母细胞瘤的病情变化，评价疗效和预报复发。,(3),神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清,NSE,也可增高。,注意,：,NSE,也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。,（,五）人绒毛膜促性腺激素（,human chorionic gonagotropin,HCG-HCG),HCG,即人绒毛膜促性腺激素，是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它是由,和,二聚体的糖蛋白组成。,HCG,检测试纸为使用最广泛的检测人绒毛膜促性腺激素的检测工具。,临床意义：,(1)-HCG,在受孕后,9-13,天即有明显升高，妊娠,8-10,周时达到高峰，然后下降，维持较高水平，直至足月分娩，胎儿出生后,2,周降至正常水平。如果怀孕的最初,3-6,周，,-HCG,不能持续以每天,66%,的速度递增，应考虑异位妊娠或先兆流产的可能性，应作进一步检查。,(2),在绒毛膜上皮癌以及生殖系统的恶性肿瘤等中，,-HCG,可见升高，经手术或化疗后降低。因此，,-HCG,可作为临床治疗的监测指标。,(3)-HCG,在胰腺癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、肝癌中、支气管癌、乳腺癌、睾丸癌也有不同程度的阳性率。,(4),当子宫内膜异位症，卵巢囊肿等非肿瘤状态时，,-HCG,含量也会增高。,标志物的应用,1,肿瘤普查、筛选项目的应用；,2,肿瘤诊断与鉴别诊断；,3,疗效与预后判断；,4,生物特点和疾病阶段的判定；,5,手术、化疗、放疗的监测；,6,确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤；,7,多项肿瘤标志物的联合应用，提高检测效 率；,理想标志物的特点：,敏感性高，能早期检测出肿瘤患者；,特异性好，能准确鉴别肿瘤,/,非肿瘤患者；,有器官特异性，方便对肿瘤的定位；,血清中水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，用以判断预后；,半衰期短，可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；,测定方法精密度、准确性高，操作方便。,