肾素—血管紧张素系统抑制药2010.11.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一节 肾素血管紧张素系统,renin-angiotensin system RAS,一、,RAS,的构成,二,、,局部组织的,RAS,三,、,RAS,的功能,相 关 知 识,血管紧张素原,血管紧张素,(,Ang,),肾素,Ang,糜酶,组织蛋白酶G,血管紧张素转化酶,AT,1,、AT,2,、AT,、,AT,一、,RAS,的构成,属于 G蛋白偶联受体,AT,2,生理功能不清楚,二,、,局部组织的,RAS,80,年代发现：,除循环中的,RAS,外，,心脏、血管、脑、肾等组织中也存,在肾素血管紧张素系统,。,RAS的功能主要是通过Ang,而实现的。Ang,对多种组织器官的生理功能均有重要影响,。,包括：,脏心、血管,肾脏、肾上腺,中枢、垂体,此外，Ang,还具有重要的病理生理作用。,三,、,RAS,的功能,Ang,收缩血管平滑肌,升高血压,易化外周交感神经冲动的传递,促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺,作用于中枢神经系统,三,、,RAS,的功能,(一)对血管、血压的影响,Ang,主动脉血管平滑肌细胞DNA和蛋白质的合成速度,促进血管平滑肌细胞肥大和增生,血管壁顺应性降低，引起重构,AT,1,受体介导,激活多种信号转导通路,促进血管平滑肌细胞肥大与增生,诱导激活血管平滑肌的NADH和 NADPH 氧化酶,增加超氧阴离子生成,促进血管蛋白质合成与细胞肥大,三,、,RAS,的功能,(一)对血管、血压的影响,(二)对心脏的影响,1、正性肌力作用和正性频率,Ang,经,AT,1,受体介导，对心肌有明显的,正性肌力作用和正性频率,作用。,2、延长钙电流,Ang,能增强和延长豚鼠心室肌细胞,L-,型钙通道的钙电流。,三,、,RAS,的功能,3、,促进心肌肥厚与重构,增加心肌细胞DNA和蛋白质合成，促进基因重组，使心肌胚胎型基因表达增强如：,肌球蛋白重链,(-MHC),骨骼肌-肌动蛋白,心房利钠因子基因,Ang,也促进心脏成纤维细胞增生。,三,、,RAS,的功能,Ang,增加肾小球毛细血管压,(三)对肾脏的影响,低浓度,近曲小管对,Na,的再吸收,高浓度,近曲小管对,Na,的再吸收,增加,抑制,在正常情况下,肾小球滤过率稍降低,肾动脉低压时,使肾小球滤过率增加,对,Na,的再吸收,肾小球滤过率,肾出、入球小A,收缩,三,、,RAS,的功能,(四)对肾上腺皮质的影响,三,、,RAS,的功能,Ang,皮质球状带,促进醛固酮释放,增加水钠潴留,可促进心肌间质纤维化,心肌肥厚心肌重构,AT,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素I,angiotensin I,Ang II,糜蛋白酶,chymase,兴奋中枢作用,促交感递质释放,促醛固酮分泌,促进细胞增殖,血管紧张素II,Angiotensin II,（Ang II）,ACE,RAS,的构成与功能,肾素,血管收缩,血管重构,正性肌力、正性频率、心脏,重构,抑制排钠利尿,引起水钠潴留,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素I,angiotensin I,糜蛋白酶,chymase,ACE,肾素,AT,Ang II,血管紧张素II,Angiotensin II,（Ang II）,RAS,的构成与功能,第二节,ACE,抑制药,自,1981,年卡托普利（,captopril,）用于临床以来，,ACE,抑制药的发展很快，,ACE,抑制药已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。,(,一,),降压作用,ACE,有明显的降压作用。降压特点：,不引起反射性心率增快。,较少引起直立性低血压。,不出现水钠潴留现象。,不易产生耐药性。,一、ACE抑制药的药理作用,(,二,),对血流动力学的影响,一、ACE抑制药的药理作用,扩张,A和V,外周阻力降低,血压下降,醛固酮,减少水钠潴留,降低血容量,对心功能正常者,对慢性心功能不全者,不影响心率、心输出量和肺毛细血管楔压,通过降低前后负荷，使心率减慢、心输出量增加和心功能改善,ACE抑制药能扩张冠状动脉和脑部的大血管，降低心脑血管阻力，增加心、脑血流量。,还能增加大血管顺应性，有利于降低高血压患者的收缩压。,扩张肾脏出球小动脉，增加肾血流量，一般不影响肾小球滤过率。,一、ACE抑制药的药理作用,(三),抑制和逆转心血管重构,一、ACE抑制药的药理作用,降低高血压、慢性心功能不全病人心脏的前、后负荷,ACE抑制药,减少Ang的生成，抑制Ang对心、血管平滑肌细胞的促增生作用,减轻醛固酮促进心肌间质纤维化作用,抑制和逆转心血管重构,减轻左室重量和心肌硬度,改善心脏的收缩和舒张功能,增加冠脉血流量,降低动脉壁中层厚度及中层/管腔直径比率,增加动脉的顺应性,改善组织血流动力学,抑制和逆转心血管重构,(,三,),抑制和逆转心血管重构,一、ACE抑制药的药理作用,在高血压、动脉粥样硬化时，血管内皮受损，对Ach的扩张反应明显降低。,ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽（,bradykinin,）降解，促进NO及PGI,2,生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能，对血管内皮细胞产生保护作用。,一、ACE抑制药的药理作用,(,四,),保护血管内皮细胞,ACE抑制药通过减少Ang,的生成及抑制bradykinin降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低。在糖尿病性肾病时，由于肾脏入球小动脉血流量和出球小动脉阻力均增加而使肾小球毛细血管压力增加。,一、ACE抑制药的药理作用,(,五,),对肾脏的保护作用,ACE抑制药因能降低肾小球毛细血管压力及容积，从而延缓糖尿病性肾病进展，长期应用时对肾脏有保护作用，能降低肾小球对蛋白的通透性，减少尿蛋白。肾小球血管间质细胞对肾小球滤过率有重要影响，是肾小球损伤、肾小球硬化病变中的关键细胞。,一、ACE抑制药的药理作用,(,五,),对肾脏的保护作用,肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋白积聚是糖尿病性肾病等肾脏疾病的共同特征。ACE抑制药能减少Ang,的生成，抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACE抑制药还有延缓肾衰发展的作用，ACE抑制药用于高血压合并肾功能衰竭患者，能使血清肌酐浓度降低。,一、ACE抑制药的药理作用,(,五,),对肾脏的保护作用,(六),抗动脉粥样硬化作用,Ang,促进LDL氧化及巨噬细胞的吞噬，增加血管壁泡沫细胞形成及胆固醇积聚，加速AS病变进程。,ACE抑制药可降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能，产生,抗动脉粥样硬化作用,。,一、ACE抑制药的药理作用,Zn,2+,H,+,ACE,captopril,二、ACE抑制药的作用机制,ACE抑制剂与含Zn,2,结合位点结合,通过以下机制作用,ACE抑制药通过以下机制作用,(一)抑制循环及局部组织中的ACE,(二)减少,bradykinin,的降解,(三),抑制交感神经递质的释放,(四),自由基清除作用,二、ACE抑制药的作用机制,抑制循环中ACE,使Ang,和醛固酮浓度降低,使血管扩张和血容量降低,这是用药初期外周阻力降低、血压下降的主要原因,局部组织中的ACE,(,一,),抑制循环及局部组织中的,ACE,二、ACE抑制药的作用机制,抑制作用持续时间长是ACEI长期降压的主要原因,激肽原,缓激肽,失活肽,ACE（激肽酶II）,激肽释放酶,PLA,PLC,NO,扩张血管、抑制血小板聚集,前列腺素,ACEI,二、ACE抑制药的作用机制,(,二,),减少,bradykinin,的降解,(三),抑制交感神经递质的释放,二、ACE抑制药的作用机制,ACE,抑制药,减弱,Ang,对突触前膜,AT,受体的作用,减少去甲肾上腺素释放,ACE抑制药,清除氧自由基(O,2,-,),增加,NO,对心肌缺血再灌注损伤起保护作用,减少Ang,的生成,使NO降解减慢,心肌缺血再灌注时，释放氧自由基，导致脂质过氧化和加重心肌损伤。,(,四,),自由基清除作用,二、ACE抑制药的作用机制,根据ACE抑制剂中与Zn,2,结合的化学基团，可将ACE抑制剂分为三类：,三、ACE抑制药的分类,(1),含有,巯基,(,SH):,卡托普利,captopril,(2),含有,羧基,(COO,):,赖诺普利,lisinopril,(3),含有磷酸基,(P00,),：,福辛普利,fosinopril,四、常用ACE抑制药,卡托普利,Captopril,依那普利,Enalapril,雷米普利,Ramipril,赖诺普利,lisinopril,福辛普利,fosinopril,Captopril,在体内及体外均能抑制,ACE,。,ACE,被抑制后，血浆中,Ang,和,aldosterone,的含量减少，对肾素释放负反馈作用减弱，从而使血浆肾素活性增高。,除阻碍,AngI,转化为,Ang,外，也减少缓激肽的降解，使血中缓激肽浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。,卡托普利,Captopril,【,药理作用,】,降低肾血管阻力，增加肾血流量。,不影响正常人肾小球滤过率，但增加低钠、高血浆肾素活性者的肾小球滤过率。,能扩张肾脏出球小动脉，降低肾小球囊内压，改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾功能。,能维持重要器官如脑及冠状血管的血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。,卡托普利,Captopril,【,药理作用,】,【体内过程】,口服吸收快，食物影响其吸收，宜餐前1h服用。,药后lh达峰值。PPBR为30。在体内分布较广，但中枢和乳汁中浓度较低,t,1/2,为2h。,在体内消除较快，其巯基在体内易被氧化而成为二硫化合物。,约4050的药物以原形自肾排出，其余部分则以其代谢物自肾排泄。,卡托普利,Captopril,1,高血压,降低轻中度原发性高血压患者的收缩压和舒张压均，不伴有反射性心率增快；,高血压并发左室肥厚与左室功能不全者，长期用药能逆转左室肥厚及改善心功能，增加每搏量及心输出量；,卡托普利,Captopril,【,临床应用,】,2,充血性心力衰竭,心衰患者口服,给药：,降低外周血管和肺血管阻力，降低肺毛细血管楔压，轻度降低血压；使心脏指数增加、心输出量增加，,降低心衰病人的病死率。,卡托普利,Captopril,【,临床应用,】,3,心肌梗死,心肌梗死后早期应用,卡托普利,，,能改善心功能和降低病死率。,对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血,/,再灌注损伤和由此引起的心律失常。,【,临床应用,】,卡托普利,Captopril,1.长期用药后出现频繁干咳。,2.可见皮疹、搔痒、酸性粒细胞增多、味觉缺失等，较短暂，可自行消失。,3.少数患者出现中性粒细胞减少，当肾有实质性病变时较易发生蛋白尿。,【,不良反应,】,卡托普利,Captopril,较少，,另有少数患者(约0.10.2)出现血管神经性水肿，表现为咽喉、唇、口腔等部位急性水肿，常发生于用药后最初几小时内，但停药后症状常会迅速减轻或消失，必要时可用Adr、抗组胺药、激素作对症治疗,。,卡托普利,Captopril,【,不良反应,】,心衰或重度高血压患者在应用利尿药基础上，首次应用药时可引起血压降低，应予注意。,Captopril禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾动脉狭窄患者依靠Ang,收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率，captopril减少Ang,的生成，取消了这一适应性自动调节机制，可使肾小球滤过率显著降低而致肾功能衰竭。,卡托普利,Captopril,【,不良反应,】,重度心衰患者或心衰患者应用大量利尿药时，同时服用,卡托普利,也可使肾小球滤过率降低。,Captopril用于肾功能不全患者应适当调整剂量，并在用药后经常检查患者的血象和尿液。,Captopril对胎儿(妊娠中期及末期)有损害，孕妇禁用。,卡托普利,Captopril,【,不良反应,】,依那普利 Enalapril,药动学特点：,口服易吸收，不受食物影响。口服后在肝酯酶作用下，生成二羧酸活性代谢物依那普利拉(,enalaprilat,)，后者对ACE的抑制作用比,卡托普利,强约10倍。,作用缓慢，口服后46h作用达高峰，但作用维持时间可达24h以上，可每日给药1次。体内分布较广，t,1/2,约11 小时，经肾排泄。,药效学特点：,降压时不影响心率、心输出量和肾小球滤过率,可降低肾血管阻力，增加肾血流量。,主要用于治疗高血压及慢性心衰患者。长期用药，能逆转左室肥厚和改善大动脉的顺应性。,不良反应较少而轻，可见干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。,因其化学结构不含巯基，少见白细胞减少、蛋白尿、味觉障碍等，对血糖和脂质代谢影响很小。禁忌证同captopril。,依那普利 Enalapril,雷米普利 Ramipril,特点：,口服易吸收，t,1/2,为918 h，主要经肾排泄。部分药物随胆汁及粪便排出体外。,降压作用较依那普利强，且起效较快,，,降压,的同时可,增加肾血流量,。,抑制ACE作用时间超过24h,，作用持久。,可用于轻度至中度高血压患者，也可用于慢性心功能不全患者。,第三节 血管紧张素,受体阻断药,AT受体阻断药能在受体水平阻断RAS，与ACE抑制剂相比，有如下特点：,对AT,1,受体选择性高，亲和力强,专一性强，作用持久,可口服，使用方便,氯沙坦,(,losartan,),缬沙坦,(,valsartan,),厄贝沙坦,(,irbesartan,),坎替沙坦,(,candesartan,),依普沙坦,(,eprosartan,),替米沙坦,(,telmisartan,),常 用 药 物,第三节 血管紧张素,受体阻断药,选择性阻断AT,1,受体,降压作用,持,续,24 h,抑制左室肥厚和血管壁增厚,【,药理作用,】,拮抗,Ang,所致肾小动脉的收缩作用,对高血压和糖尿病合并肾功能不全有保护作用,促进尿酸排泄,氯沙坦 Losartan,口服易吸收，但吸收率抵，仅为33。,大部分药物在体内被肝细胞色素P450系统代谢，其中14在肝脏内代谢为5羧酸代谢物EXP3174，,氯沙坦,与 EXP3174均不易透过血脑屏障。,少量,氯沙坦,与EXP3174以原形随尿排泄。,【,体内过程,】,氯沙坦 Losartan,【临床应用】,可用于高血压的治疗。,【不良反应】,少数患者出现眩晕，干咳发生率比服用ACEI明显少，对血中脂质及葡萄糖含量无影响，也不引起直立性低血压。,禁用于孕妇、哺乳期妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补钾或留钾利尿药合用。,氯沙坦 Losartan,缬沙坦 Valsartan,特点：,对AT,1,受体的亲和力比对AT,2,受体的亲和力强24000倍。,可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。药,后46h,达高峰,，作用持续24,小时,。长期给药也能逆转左室肥厚和血管壁增厚。,不良反应发生率较低，有头痛、头晕、疲乏等，咳嗽发生率低，且不引起首剂低血压反应。,用药期间应慎用留钾利尿药与补钾药。孕妇与哺乳期妇女禁用。,厄贝沙坦 Irbesartan,特点：,厄贝沙坦,是强效、长效的AT,1,受体阻断药，其对AT,1,受体的选择性比AT,2,受体高10,000倍，比,氯沙坦,强约10倍，但其作用仅稍强于,氯沙坦,活性代谢物EXP3174。,原发性高血压病人一次口服150mg，用药后34h降压作用达峰值，持效24h以上。,可单用或与其他降压药合用治疗高血压。,坎地沙坦 Candesartan,特点：,对AT,1,受体选择性较高，阻断AT,1,受体作用具有强效、长效的特点。,高血压患者口服4mg16mg/次，1次/日，能剂量依赖性地降低收缩压、舒张压，其降压效果可持续 24 小时以上。长期应用能逆转左室肥厚，并且对肾脏也有保护作用。,不良反应较少，咳嗽发生率低于,依那普利,。,下课,