恩格列净灌胃对高血压大鼠心室舒张功能障碍的改善作用及其机制.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 30 期恩格列净灌胃对高血压大鼠心室舒张功能障碍的改善作用及其机制姚卫杰1，2，3，4，于翔1，2，3，41 天津医科大学朱宪彝纪念医院心内科，天津300134；2 天津市内分泌研究所；3 国家卫健委激素与发育重点实验室；4 天津市代谢性疾病重点实验室摘要：目的观察恩格列净灌胃对高血压大鼠心室舒张功能障碍的改善作用，并探讨其可能作用机制。方法25只雄性SD大鼠，其中5只分离腹主动脉后关闭腹腔（假手术组），另20只采用腹主动脉缩窄术制备高血压心室舒张功能障碍模型（术后第8周末测量血压、超声心动图检测大鼠心室结构及功能指标，评价模型是否成功，结果造模成功15只）。15只高血压心室舒张功能障碍模型大鼠随机分为A、B、C三组（各5只）并再次实施超声心动图检查（给药前）：A组大鼠恩格列净10 mg/（kg d）灌胃，1 次/天，连续灌胃 4 周（给药后）；B 组大鼠生理盐水灌胃，1次/天，连续灌胃4周；C组不做特殊处理。A组和B组大鼠给药结束即刻超声心动图检查后、C组同期脱颈处死并留取心肌组织，分别采用ELISA法及WESTERN Blotting法检测三组大鼠心肌组织炎症因子、氧化应激指标、胶原纤维指标。结果与B组比较，A组大鼠左心室等容舒张时间（IVRT）短、左心室质量（LVM）及左室收缩末期内径（LVIDs）下降（P均0.05）。与给药前比较，第28天时A组大鼠IVRT短、LVM及LVIDs下降（P均0.05）。与B组比较，给药后A组心肌组织型胶原、型胶原、丙二醛（MDA）、转化生长因子（TGF-）含量低，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）含量高，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）相对表达量低（P均0.05）。结论恩格列净灌胃可减轻高血压大鼠的心室舒张功能障碍，其机制可能为恩格列净降低心肌组织MDA、TGF-、型胶原、型胶原及NLRP3表达，促进SOD、GSH-PX表达。关键词：恩格列净；高血压；心室舒张功能障碍；氧化应激；炎症因子；间质纤维化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.30.010 中图分类号：R542.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）30-0044-05Effect of intragastric administration of empagliflozin on ventricular diastolic dysfunction in hypertensive ratsYAO Weijie1，YU Xiang1 Department of Cardiology，Tianjin Medical University Chu Hsien-I Memorial Hospital，Tianjin 300134，ChinaAbstract：Objective To observe the therapeutic effect of intragastric administration of empagliflozin on ventricular diastolic dysfunction in hypertensive rats and to explore its possible mechanism.Methods Among 25 male SD rats，5 underwent abdominal aortic dissection and then the abdominal cavity was closed（sham operation group），the other 20 underwent abdominal aortic coarctation to make hypertensive ventricular diastolic dysfunction models（blood pressure was measured at the 8th weekend after surgery，and echocardiography was performed to detect the ventricular structure and function indexes of rats to evaluate whether the model was successful，and 15 were successfully made）.Fifteen hypertensive ventricular diastolic dysfunction model rats were randomly divided into three groups：groups A，B，and C（with 5 rats in each），and then underwent echocardiography again（before administration）.Rats in the group A were orally administered 10 mg/（kg.d）of empagliflozin for 4 consecutive weeks（after administration），rats in the group B were treated with normal saline once a day for 4 consecutive weeks，and rats in the group C were not treated.The rats in group A and group B underwent echocardiography immediately after the administration of medication，while the rats in the group C were euthanized and the myocardial tissues were separated.The inflammatory factors，oxidative stress indicators，and collagen fiber indicators in the myocardial tissues of rats in the three groups were detected by ELISA and Western blotting，respectively.基础研究 基金项目：天津医科大学朱宪彝纪念医院科研基金（ZXY-YJJ2020-9）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-032A）。通信作者：于翔（E-mail：）开放科学（资源服务）标识码（OSID）44山东医药2023 年第 63 卷第 30 期Results Compared with the group B，rats of the group A had shorter left ventricular isovolumic relaxation time（IVRT），decreased left ventricular mass（LVM），and decreased left ventricular end systolic diameter（LVIDs）（all P0.05）.The IVRT of rats in the group A was short，LVM and LVIDs decreased in comparison with those before administration（all P0.05）.Compared with the group B，the content of collagen type，collagen type，malondialdehyde（MDA）and transforming growth factor-（TGF-）was lower，the content of superoxide dismutase（SOD）and glutathione peroxidase（GSH-PX）was higher，and the relative expression of NLRP3 was lower in the group A after administration（all P0.05）.Conclusion Intragastric administration of empagliflozin can alleviate hypertensive ventricular diastolic dysfunction in rats，and the mechanism may be that empagliflozin reduces the expression of MDA，TGF-，collagen type，collagen type and NLRP3 in myocardial tissues，and promotes the expression of SOD and GSH-PX.Key words：empagliflozin；hypertension；ventricular diastolic dysfunction；oxidative stress；inflammatory factor；interstitial fibrosis流行病学研究1显示，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是 65 岁以上人群中最常见的心衰形式，老年妇女中大于 80%的新发心衰类型为 HFpEF。高血压是 HFpEF 的常见致病因素。60%89%的高血压患者可发生HFpEF2，表现为运动后的血压过度升高和高血压性肺水肿3。降压治疗可有效改善HFpEF患者的预后。临床应用过程中发现，ACEI/ARB、受体阻滞剂的应用并没改善HFpEF 患者的预后或降低病死率4。最新研究5发现，高血压合并 HFpEF 患者可同时存在肌联蛋白磷酸化依赖性和胶原依赖性的心肌僵硬度增加，提示心室舒张功能障碍是其重要的病理生理改变，因此，恢复高血压患者心室舒张功能可能有助于改善其心脏临床结局。恩格列净是一种钠葡萄糖共转运体 2 抑制剂（SGLT2i）。一项恩格列净的心血管结局试验6发现，恩格列净可降低糖尿病患者的心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率。新近发表的 EMPEROR-Preserved 研究9已证实，恩格列净可降低HFpEF患者心血管死亡和因心衰住院风险。恩格列净可以改善糖尿病患者的心肌氧化应激和间质纤维化水平，改善心室舒张功能8。另有研究9提示，恩格列净可以通过改善心肌细胞肌丝磷酸化水平，降低心肌细胞僵硬度，改善心肌舒张功能。恩格列净是否可以改善高血压大鼠的心室舒张功能障碍，目前尚无相关研究。为此，我们观察了恩格列净灌胃对高血压大鼠心室舒张功能障碍的改善作用，并进一步探讨其可能作用机制。现报告如下1 资料与方法 1.1大鼠分组、高血压心室舒张功能障碍模型制备及恩格列净给予方法8周龄雄性SD大鼠25只（购自北京华阜康公司），体质量200220 g。所有动物实验均经天津医科大学朱宪彝纪念医院动物伦理委员会批准。1.1.1高血压心室舒张功能障碍模型制备25只大鼠中20只（模型组）参照文献10行腹主动脉缩窄术（abdominal aortic coarctation，AAC）构建高血压致压力超负荷心室重构模型：以 2.5%戊巴比妥钠2 mL/100 g腹腔注射麻醉大鼠，在无菌环境下于剑突下23 cm，腹正中切口切开皮肤，暴露腹腔，将腹部脏器一并推向右侧，在右肾动脉上方1.5 cm处用两只弯镊剥离并充分暴露腹主动脉，取出置于生理盐水的7号针头，将针头与大鼠腹主动脉平行放置，再用4-0手术线一并结扎，随后抽出7号针头，剪去过长的手术缝线，手术后所有大鼠腹腔注射5 000 U青霉素防止感染，关闭腹腔。另外5只大鼠在手术时仅将腹主动脉分离后关闭腹腔（假手术组）。模型组大鼠术后死亡4只、超声检测时因麻醉过深死亡1只。术后第8周，检测大鼠血压，对大鼠行超声心动图检查，评估大鼠心室收缩及舒张功能。相较于假手术组，模型组大鼠血压明显升高，E峰减速时间（EDT）明显延长，E/A值明显下降，左心室质量明显增加，舒张期左室前壁厚度（LVAWd）明显增厚，LVIDs 明显增大，舒张期左室后壁厚度（LVPWd）明显增厚（P均0.05），最终 15只大鼠建模成功。1.1.2大鼠分组及恩格列净给予方法15只模型大鼠随机分为A、B、C三组（每组各5只），即刻实施超声心动图检查（给药前），观察并记录大鼠心室结构参数、心室舒张功能参数、心室收缩功能参数。A组大鼠检查后予恩格列净10 mg/（kg d）灌胃，1次/天，连续灌胃4周（给药后）；B组大鼠第同时间予生理盐水灌胃，1次/天，连续灌胃4周；C组大鼠于给药前脱颈处死留取心肌组织备用。45山东医药2023 年第 63 卷第 30 期1.2各组大鼠心室结构、心室舒张功能及心室收缩功能检查采用超声心动图检查。超声图像采集及测量均有专业医师操作，各项心脏结构及心功能指标测量5个心动周期，计算平均值。大鼠吸入异氟烷麻醉后，使用小动物超声系统（Visual Sonics Vevo 2100）进行超声心动图检查。检测内容包括心脏结构 参 数：室 前 壁 厚 度（LVAW）、左 室 后 壁 厚 度（LVPW）、左室舒张末期内径（LVIDd）和 LVIDs；舒张功能参数：左室等容舒张时间（IVRT）、EEDT、舒张早期最大峰值速度（E）及舒张晚期最大峰值速度（A），测算 E/A；收缩功能参数：根据 LVDd及 LVDs计算LVEF和左室短轴缩短率（LVFS）评价大鼠的收缩功能。各指标均重复测算3次，取平均值。1.3各组大鼠心肌组织氧化应激指标、炎症指标及间质纤维化指标检测A、B组大鼠给药后再次行超声心动图检查，检查后脱颈处死取心肌组织。取三组大鼠心肌组织，分离冲洗心室组织，离心制成心肌匀浆，采用商业 ELISA 试剂盒分别检测丙二醛（MDA）、总超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、型胶原、型胶原、TGF-。另取部分心肌组织，采用WESTERN Blotting法检测心肌细胞 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3），分别用非标记大鼠NLRP3单克隆抗体及辣根过氧化物酶标记的二抗对其进行孵育、检测。微管蛋白作为内参，用Image J软件分析蛋白条带灰度值，以蛋白条带灰度值代表目的蛋白的相对表达量。实验重复测算3次，取平均值。1.4统计学方法采用SPSS24统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以x s表示，两组均数比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。P0.05为差异具有统计学意义。2 结果 2.1各组大鼠心脏结构参数、心室舒张功能参数、心室收缩功能参数比较给药前各组大鼠心脏结构参数见表1，给药前各组大鼠心室舒张功能参数、心室收缩功能参数见表2。由表1、2可见，给药前各组大鼠心脏结构参数、心室舒张功能参数、心室收缩功能参数间差异均无统计学意义。给药后A、B组大鼠心脏结构参数见表3，给药后A、B组大鼠心室舒张功能参数、心室收缩功能参数见表 4。与 B 组比较，给药后 A 组大鼠 IVRT短、LVM 及 LVIDs 下降（P 均0.05）。与给药前比较，给药后A组大鼠IVRT短、LVM及LVIDs下降（P均0.05）。2.2两 组 大 鼠 心 肌 组 织 MDA、SOD、GSH-PX、型胶原、型胶原、TGF-含量及 NLRP3相对表达 量 比 较 给 药 后 两 组 大 鼠 心 肌 组 织 MDA、SOD、GSH-PX、型胶原、型胶原、TGF-含量及 NLRP3相对表达量见表5。与B组比较，给药后A 组大鼠心肌组织型胶原、型胶原、MDA、TGF-含量低，SOD、GSH-PX 含量高，NLRP3 相对表达量低（P均0.05）。表1给药前各组大鼠心脏结构参数（mm，x s）组别A组B组C组LVAWd2.80 0.732.21 0.292.51 0.54LVAWs4.32 0.903.37 0.263.91 0.64LVIDd7.27 0.947.66 0.257.31 1.08LVIDs3.78 1.204.52 0.544.27 0.97LVPWd2.87 0.392.73 0.382.76 0.40LVPWs4.07 0.273.77 0.513.91 0.54表2给药前各组大鼠心室舒张功能参数、心室收缩功能参数（x s）组别A组B组C组IVRT（ms）23.88 3.5922.82 4.1719.19 2.32EDT39.05 4.1238.10 5.1740.75 4.64E/A1.00 0.091.04 0.111.04 0.19LVEF（%）76.14 9.6270.05 6.2371.9 7.84LVFS（%）47.47 10.4341.37 5.4242.79 6.65LVM（%）1 506.82 165.721 368.30 84.461 375.63 286.44表3给药后各组大鼠心脏结构参数（mm，x s）组别A组B组LVAWd2.43 0.362.47 0.19LVAWs4.04 0.243.64 0.14LVIDd7.38 0.0.717.97 0.46LVIDs3.76 0.694.74 0.41LVPWd2.67 0.382.90 0.57LVPWs3.72 0.353.97 0.38表4给药后两组大鼠心室舒张功能参数、心室收缩功能参数（x s）组别A组B组IVRT（ms）16.76 2.8325.91 1.90EDT33.98 4.1243.28 4.00E/A1.16 0.201.03 0.15LVEF（%）76.93 5.0270.01 6.25LVFS（%）47.73 4.8441.59 5.38LVM（%）1 287.48 111.021 455.39 54.7946山东医药2023 年第 63 卷第 30 期3 讨论 长期高血压引起以心肌纤维化及心肌细胞肥大为特征的心脏重塑，促使心肌僵硬度增加，进而增加心力衰竭或猝死的发生风险11。因此，高血压患者心脏保护应以改善高血压心肌重塑为重点。既往高血压性心肌病的治疗主要依赖于良好的血压控制及神经激素抑制剂的应用。ACEI/ARB类降压药物已被证实可通过阻断RAAS系统介导的心室重塑更好的改善患者预后12。但既往临床研究4中发现，ACEI/ARB、受体阻滞剂的应用并没改善 HFpEF患者的预后或降低病死率。炎症反应在高血压的发生和进展中不可或缺，表现为炎症细胞的转运、积累和激活，以及激活的先天免疫细胞和内皮细胞产生促炎细胞因子和自由基，并与高血压并发症如心肌梗死、出血性中风和肾损伤有关13。有学者14发现NLRP炎症小体及其下游的炎症因子在心力衰竭的动物模型中表达升高，并参与心室重塑的病理过程。因此，除经典的神经体液机制和交感神经系统机制外，炎症反应在心室重塑中也起着重要的作用15。同时，高血压导致线粒体功能障碍、增强活性氧/RNS的产生，促进了心肌组织损伤和亚临床炎症状态的维持16。研究17表明，高血压导致的心脏重塑可引起活性氧形成增加，通过影响硫氧还蛋白相互作用蛋白与硫氧还蛋白之间的失衡，诱导NLRP3表达上调。NLRP3炎性小体参与炎性细胞释放下游炎症因子如IL-1、IL-18，从而促进更多炎症因子如TGF-、IL-6、TGF-等的释放18。而TGF-通过诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，在组织纤维化的发展中起着核心作用19。心脏成纤维细胞产生的胶原纤维在细胞间过度积累，导致心脏顺应性降低，舒张功能障碍。因此，这种慢性的炎症状态和氧化应激有参与了高血压性心肌重塑过程，并导致心力衰竭的发生、发展20。本研究同样发现，在模型组心肌氧化应激标志物、炎症因子、NLRP3、TGF-水平明显升高，型和型胶原纤维沉积增多，与既往研究相符。这些病理变化与高血压心肌肥厚、舒张功能障碍变化相一致。因此阻断心肌氧化应激、炎症反应通路，有可能逆转高血压性心室重塑，改善高血压患者远期心脏预后。恩格列净是一种SGLT2抑制剂，主要用于改善糖尿病患者的血糖管理，但其用于非糖尿病患者并不增加低血糖风险7。研究21显示，SGLT-2抑制剂可以通过抑制活性氧/NLRP3/半胱氨酸蛋白酶 1（Caspase-1）信号通路来抑制动脉粥样硬化的炎症反应。SGLT-2抑制剂还可以抑制 NLRP3/凋亡相关微粒蛋白（ASC）通路激活，减轻 2型糖尿病小鼠糖尿病性心肌病的发展22。2023ESC对于2021版 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南 更新建议中，将恩格列净推荐用于全射血分数保留型心衰的治疗，特别是指南首次将恩格列净推荐用于射血分数轻度减低型心衰（HFmrEF）和HFpEF心衰的治疗23。本研究发现，模型组左心室质量明显增加、EDT明显延长、E/A明显下降。在药物干预后，与对照组相比，恩格列净组大鼠心脏IVRT明显缩短、左心室质量明显下降，提示恩格列净可以改善心肌重塑及左室舒张功能。同时，与对照组相比，恩格列净组氧化应激、TGF-、NLRP3炎症小体及心肌纤维化水平明显下降。提示恩格列净可以通过改善氧化应激，阻断炎症级联反应过程，逆转心肌纤维化，改善高血压大鼠心肌重塑及心室舒张功能。这可能是恩格列净改善非射血分数减低型心衰患者心衰再入院及心血管死亡结局的潜在病理机制。关于恩格列净改善炎症反应及氧化应激的机制，可能来源于以下途径：阻断 NHE：一些炎症因子可以激活细胞 NHE（Na/H exchanger）交换体，增加细胞内钠离子水平，而细胞内钠离子水平的增加会增加活性氧的产生。恩格列净通过阻断 NHE，从而减低炎症反应和氧化应激24。激活AMPK通路：AMPK细胞通路是调节细胞生长、能量代谢、自噬的关键通路，激活AMPK通路可以有效抑制细胞炎症、氧化应激。恩格列净可提高细胞内AMPK蛋白表达水平，改善细胞能量代谢、降低炎症因子水平25。综上所述，恩格列净灌胃可减轻高血压大鼠心室舒张功能障碍，降低心肌组织中氧化应激、炎症因子、纤维蛋白含量，其机制可能与恩格列净抑制心肌组织氧化应激、炎症因子、组织间纤维蛋白含量有关。表5给药后两组大鼠心肌组织MDA、SOD、GSH-PX、型胶原、型胶原、TGF-含量及NLRP3相对表达量（x s）组别A组B组MDA2.14 0.052.40 0.18SOD132.89 10.15103.23 3.58GSH-PX25.24 0.8019.68 1.73型胶原20 973.38 6 529.9654 135.42 7 024.49型胶原32.05 4.5288.56 13.17TGF-355.85 25.13629.31 153.3747山东医药2023 年第 63 卷第 30 期参考文献：1江雪，张树龙.射血分数保留型心衰：机制与治疗的新视点J.实用心电学杂志，2019，28（2）：131-135.2CHIONCEL O，LAINSCAK M，SEFEROVIC 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