恶性胃肠道神经外胚层肿瘤临床病理分析.pdf

现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 2 期消化肿瘤【Gastrointestinal Oncology】恶性胃肠道神经外胚层肿瘤临床病理分析MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.22:4179.聂佳,杨洁”,张仕勇,刘倩,袁风菊,董旭,杨志蓉!1德阳市人民医院病理科；肝胆胰外科；3影像科，四川德阳6 18 0 0 0【摘要】目的：研究恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（malignantgastrointestinal neuroectodermal tumor，M G NET）的临床病理学和分子特征、诊断、鉴别诊断和预后,以提高对该病的认识。方法：报道2 例我院诊断的恶性胃肠道神经外胚层肿瘤,分析临床和影像学特征、组织形态学、免疫表型、分子遗传学和预后，并回顾相关文献。结果：病例1、2 分别为2 8 岁、45岁女性，CT提示盆腔占位及肠壁增厚。大体表现为肠壁肿块，显微镜下短梭形肿瘤细胞排列成片状、巢状、腺泡状和假乳头状,伴有散在的多核巨细胞。2 例肿瘤都表达 S-100,伴有 EWSR1(22q12)易位,诊断为恶性胃肠道神经外胚层肿瘤。病例1术后6 个月,CT考虑术后复发。病例2 术后16 个月,PET-CT提示肝脏腹腔多发肿瘤转移,19个月后去世。结论：恶性胃肠道神经外胚层肿瘤是一种罕见且高侵袭性的软组织肿瘤。在临床工作中应考虑到此类罕见肿瘤，并合理选用免疫组化指标及基因检测。目前手术切除是主要的治疗方法，手术切除后的化疗尚无共识。【关键词】恶性胃肠道神经外胚层肿瘤；胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤;EWSR1;ATF1;CREB1【中图分类号】R735.2【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 2 -417 9-0 5Clinicopathological observation of malignant gastrointestinal neuroectodermal tumorNIE Jia,YANG Jie,ZHANG Shiyong,LIU Qian,YUAN Fengju,DONG Xu,YANG ZhirongDepartment of Pathology;Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery;Department of Radiology,Deyang Peoples Hospital,Si-chuan Deyang 618000,China.AbstractObjective:To investigate the clinicopathological and molecular characteristics,diagnosis,differentialdiagnosis and prognosis of malignant gastrointestinal neuroectodermal tumor(MGNET),in order to improve the abilityto diagnose of this disease.Methods:Two cases of MGNET diagnosed in our hospital were reported.The clinical andimaging features,histomorphology,immunophenotype,molecular genetics and prognosis were analyzed,and the relevantliterature was reviewed.Results:Case 1 and case 2 were women aged 28 and 45 years old.CT showed pelvic mass andannular thickening of the ascending colon wall.Pathologically,both tumors were mainly located in the intestine.Micro-scopically,the short fusiform tumor cells arranged into flake,nest,acinous,and pseudo-papllary forms were mixedwith scattered osteoclast-like multinucleated giant cells.Immunohistochemistry showed S-100(+)in both tumors.Fluorescence in situ hybridization(FISH)showed EWSR1(22q12)translocations in both tumors.MGNET was even-tually diagnosed in 2 cases.At 6 months after surgery,CT showed nodular thickening of peritoneum in case 1.In case2,PET-CT showed multiple tumor metastases in the liver and abdominal cavity at 16 months after surgery,and shedied 19 months later.Conclusion:MGNET is a rare and highly invasive soft tissue sarcoma.This kind of rare tumorshould be taken into account in clinical work.The immunohistochemical indexes and genetic tests should be reasona-bly selected in combination with histological morphology to make accurate diagnosis.At present,surgical excision isthe main treatment method,and there is no consensus on chemotherapy after surgical excision.Key words)malignant gastrointestinal neuroectodermal tumor,gastrointestinal clear cell sarcoma(CCS)like tumor,EWSR1,ATF1,CREB1Modern Oncology 2023,31(22):4179=4183恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（malignant gastrointestinal【收稿日期】202305 23【基金项目】四川护理职业学院自然科学课题（编号：2 0 2 3ZRY29）【作者简介】聂佳（198 9一），女，四川中江人，主治医师，主要从事消化系统病理学研究。E-mail:【通信作者】杨志蓉（197 2 一），女，四川雅安人，主任医师，主要从事妇科、消化系统病理学研究。E-mail：47 7 8 410 8 【文献标识码】A【修回日期】2 0 2 3-0 7-13D0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.22.015neuroectodermal tumor,MCNET）是一种发生于胃肠道的具有神经外胚层分化特征的恶性间叶源性肿瘤。该病罕见，多为案例报道，最初由ZAMBRANO等 1发现，并报道了6 例，他们高表达神经元标记S-100蛋白，且CD117、CD 34、H M B-45和Melan-A阴性,因此认定这种肿瘤为一类特殊类型的胃肠道肿瘤,将其称为透明细胞肉瘤样肿瘤。2 0 12 年,.4180.STOCKMAN等2 用免疫组化的方法对16 例具有透明细胞肉瘤样形态的胃肠道肿瘤进行抗原抗体标记，证实其神经来源,且不同于透明细胞肉瘤的黑色素细胞分化。从而将其独立命名。原位杂交证实其存在EWSR1A T F1或EWSR1-CREB1基因融合。有研究显示3,我们可以通过二代测序的方法将具有这类基因改变的软组织肿瘤识别归类。1资料与方法1.1临床资料收集我院2 0 12 年至2 0 2 2 年诊断的恶性胃肠道神经外胚层肿瘤2 例,回顾分析其临床病理资料。例1:2 8 岁,女性,因腹胀4天人院。降低体重减轻,腹水。CT提示盆腔前份大小8.8 cm8.3cm7.9cm肿块，密度不均,明显不均匀强化，肠系膜及大网膜多发结节，影像学考虑肠系膜恶性聂佳,等恶性胃肠道神经外胚层肿瘤临床病理分析肿瘤并转移可能。血红蛋白58 g/L。肿瘤标志物：糖类抗原CA125363.4U/mL、神经元特异性烯醇化酶(NSE)29.63ng/mL、异常凝血酶源（PIVKAI）38 m A U/m L。完善术前检查后行腹腔镜下小肠肿瘤切除术。术后6 个月，复查腹部CT:小肠术区未见明显异常密度及强化;结肠肝区前方、盆腔子宫直肠陷凹左侧腹膜结节状增厚，考虑术后复发（图1AB）。例2:45岁,女性，无明显诱因出现腹痛、腹泻1+周人院。影像提示升结肠肠壁环形增厚，厚度约1.8 cm。内镜示结肠4cm隆起型病变,表面肠黏膜糜烂。血红蛋白7 6 g/L,肿瘤标志物不高。完善术前检查后开腹行右半结肠切除术。术后16个月,复查腹部cT:肝内多发低密度影,直径0.3 2.6 cm不等,部分系软组织影,增强后轻度强化。腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大。CT提示肝脏腹腔多发肿瘤转移（图1C-E）。AC图1恶性胃肠道神经外胚层肿瘤影像学改变A-B为病例1,C-E为病例2。A:盆腔前份约8.8 cm8.3cm7.9 cm大小肿块;B:小肠肿瘤术后,术区未见明显异常密度及强化;C:升结肠肠壁环形增厚，局部管腔狭窄；D：术后6 个月，未见复发；E：术后16 个月，肝脏查见转移灶。Fig.1Characteristics features of MGNET on imagingA-B belong to case 1.C-E belong to case 2.A:The anterior pelvic mass was 7.9 cm x 8.8 cm x8.3 cm in size.B:No abnormal density or enhance-ment was observed in the operative area.C:The ascending colon was annular thickening and local lumen stenosis.D:Six months later,no recurrence wasobserved.E:Sixteen months later,metastatic lesion was found in the liver.1.2方法标本经4%中性甲醛固定,石蜡包埋,4m切片,苏木素依红染色,光镜形态学观察。免疫组化操作采用EnVi-sion两步法。枸橡酸抗原修复液、DAB显色剂及所用抗体均购自福州迈新生物技术有限公司。采用荧光原位杂交(FISH)方法检测EWSR1断裂基因（红绿信号分离即为阳性），使用着丝粒探针,购自康录生物。2结果2.1肉眼观例1:灰红不整形组织1块，大小11cm4.5cm2.5cm，表面似有部分包膜，切面灰白灰红质朽,部分区域坏死。例2:送检右半结肠,结肠肠壁见4cm4cm1.5cm肿块，凸向肠腔，黏膜面糜烂，切面灰白实性质嫩，与周围组织分界不清，肉眼侵及肠壁全层。2.2镜下观2例镜下形态大致相同，肿瘤位于肠壁、侵犯肠壁全层，D呈巢团状、片状，部分区域呈小腺泡样，肿瘤细胞卵圆形、短梭形,胞质透明、略嗜酸性、核浆比大、核仁明显,均未见多核巨细胞样细胞，核分裂象4 6 个/10 HPF。例1部分区域肿瘤细胞核呈小圆细胞样改变,胞核均质、浓染，围血管样生长(图2)。2.3免疫组织化学2例瘤细胞均呈Vimentin（+）、S-10 0（+）、CK（）、EMA(-）、M e l a n -A（-）、H M B-45（-）、D e s m i n（-）、CD34(-）、CD 117(-）、D O G 1（-）、Cg A（-)。例1 SOX-10(+)、Sy n(+）、CD 56（+）、CD 99（-）、SA LL-4（-）、Bc l -2（-）、K i -6 7(+,50%)。例2 Ki-67(+,15%)(图 3)。2.4 FISH 检测荧光显微镜下:2 例患者肿瘤细胞核均查见EWSR1基因（2 2 q12)分离断裂信号（图4）说明检测结果阳性。病理诊断：恶性胃肠道神经外胚层肿瘤。E现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 2 期MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.22:4181:图2 恶性胃肠道神经外胚层肿瘤组织学特点A-B为病例1,C-D为病例2。A:上皮样肿瘤细胞,腺泡状排列(HE200);B：小圆形肿瘤细胞,围绕血管生长(HE200);C:有细胞稀疏区及密集区（HE200);D：短梭形肿瘤细胞（HE200);E：箭头示散在多核巨细胞（HE400）。Fig.2The histological features of MCNETA-B belong to case 1.C-D belong to case 2.A:Epithelium like tumor cells arranged in the alveolar pattern(HE 200).B:Tumor round cells aroundblood vessels(HE 200).C:There are sparse areas and dense areas of cells(HE 200).D:Short spindle tumor cells(HE 200).E:Arrow shows thescattered multinucleated giant cells(HE 400).B图3恶性胃肠道神经外胚层肿瘤免疫组化特点(IHC200)A：肿瘤组织中SOX-10弥漫核强阳性表达;B肿瘤组织中S-100部分细胞核弱-中等强度阳性表达;C:肿瘤组织中CD56弥漫强阳性表达;D：肿瘤组织中Syn弥漫强阳性表达。Fig.3 The immunohistochemistry of MGNET(IHC 200)A:Tumor cells show strongly and diffusely nuclear positivity for SOX-10.B:Tumor cells show weak-moderate positivity for S-100 in some nuclei.C:Tumor cells show strong and diffuse positivity for CD56.D:Tumor cells show strong and diffuse positivity for Syn.2023年5月。例2 术后行氟尿嘧啶化疗，术后16 个月复发，19个月后去世。3讨论3.1临床特点本文复习目前报道的6 4例MGNET,男女比例1:1.0 6，患者年龄在10 岁至8 1岁之间，但肿瘤最常见于中年人4。肿瘤通常位于小肠,其次是胃和结肠。也可以发生在食管5,ALLANSON及SBARAGLIA等6-7 报道了2 例发生在口腔、舌发生的MGNET,KUO等8 分享了2 例分别发生在喉图4恶性胃肠道神经外胚层肿瘤的荧光原位杂交试验结果（10 0 0）部和颅内的MGNET病例。记录数量最多的是分别由使用着丝粒分离探针（EWSR122q12易位），肿瘤细胞显示阳性。STOCKMAN2和CHANG9报道的16 例及19例。Fig.4The FISH result of MCNET(1000)MGNET是一种高复发率、高死亡率的侵袭性肿瘤,很大Fluorescence in situ hybridization test used centromere-enumerationbreak-apart probe(EWSR1 22q12 translocation).Tumor cells showedpositivity.2.5治疗及随访例1术后给予特瑞普利单抗治疗，6 个月后复发，随访至一部分病例在初诊时已出现腹膜、大网膜、肝脏等部位的转移10 ,本文中例1 在初次就诊时已有肠系膜转移,例2 在术后16 个月出现了肝脏、腹膜的广泛转移。临床症状多为腹痛、腹胀、腹部肿块及肠梗阻,常伴有贫血症状,有的患者可以体重减轻、腹水,表现不特异。:41823.2病理特征大体形态上,肿瘤沿肠道管壁生长，形成结节状肿块，实性、质软到质中、切面可见血性、坏死和囊性变。组织学上病变位于黏膜下层和固有肌层，由弥漫性片状或巢状的上皮样或椭圆形到梭形瘤细胞组成，多数肿瘤细胞表现为上皮样，细胞核圆形或椭圆形、细胞核深染、边缘不规整，核仁可见、偶有核内包涵体，核分裂数量不等，细胞质略嗜酸性细胞质。可以有散在或者局灶分布的破骨细胞样巨细胞。部分区域也可形成假乳头状结构2 。所有MGNET均显示S10 0、SOX-10、V im e n tin 不同程度的阳性，黑色素细胞标志物（H M B-45、M e l a n A）、神经内分泌标志物（CgA、Sy n 和CD56）、肌源性标志物（SMA、D e s m in）、胃肠道间质瘤(CD117、D O G-1、CD 34)及上皮标志物（CK、EM A)阴性。我们的2 个病例,均通过 FISH 检测到 EWSR1 基因断裂,这与MGNET中最常检测到的结果一致。该类病例均能检测到EWSR1基因重组,通常50%的病例中伴有ATF1基因,2 5%的病例中伴有 CREB1基因的融合11。需要注意的是,伴有EWSR1基因重排的肿瘤还有尤文肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、黏液样脂肪肉瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、透明细胞肉瘤、原发性肺黏液样肉瘤、肌上皮瘤和低级纤维黏液样肉瘤12 。因此,必须结合病理形态改变、免疫组化结果给出诊断。3.3鉴别诊断由于MGNET的诊断需要结合形态学、免疫组织化学和分子检测，没能认识到这一类肿瘤的很容易将其误诊,因此其诊断非常具有挑战性。需要与多种具有上皮样形态的肿瘤进行鉴别诊断：胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromaltumor,GIST),由于大多数胃肠道间叶源性肿瘤属于胃肠道间质肿瘤的范畴,临床诊断工作中必须首先纳人鉴别，尤其是上皮样 GIST,但是后者特征性表达 CD117、D O G-1,C D 34部分阳性,加以 c-Kit、PD G FR-、SD H B基因突变检测有助于与MGNET的鉴别。软组织透明细胞肉瘤，透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma,CCS）通常出现在年轻人的下肢，少见于胃肠道，组织学形态可与MGNET重叠，分子改变上通常与t(12;22)易位有关,导致EWS（EW SR1）与ATF1或CREB融合13,但是MGNET不表达CCS 特征性的黑色素标记（HMB-45、M e l a n A）。血管周上皮样细胞肿瘤（perivascularepithelioid cell tumor,PEComas），肿瘤细胞以上皮样细胞为主，胞质丰富，透明或嗜酸，偶见梭形细胞，缺乏破骨细胞样巨细胞。肿瘤间质较少，富含血窦及厚壁血管。常表达TFE3、H M B-45、M e l a n -A、D e s m i n 及 SMA,不表达 S-100。无EWSRl基因断裂易位。颗粒细胞瘤（granular celltumor,GCT):恶性颗粒细胞瘤是一种罕见肿瘤,常发生于于食道,其次是大肠和肛门周围区域,纤维背景中肿瘤细胞呈片状或巢状分布,边界不清。细胞含大量嗜酸性细胞质,颗粒粗大,细胞核泡状,核仁明显,免疫组织化学通常 S-100、Nestin、c a lr e t in in 阳性，CD57可阳，富含溶酶体的细胞质CD68 可阳4。张冬梅等15 报道TFE3 是诊断CCT有价值的免疫组化标记物。副神经节瘤（paraganglioma,PGL）：恶性副节瘤可以累及肠道时需要与之鉴别,但副节瘤瘤细胞胞质丰富嗜酸，血窦样结构明显。免疫组化标记肿瘤细胞表达S-100、神经内分泌标志物（CgA、Sy n 和CD56）,电镜观察瘤细胞胞质内富含神经内分泌颗粒16 聂佳，等恶性胃肠道神经外胚层肿瘤临床病理分析3.4治疗及预后手术切除是主要治疗方法。目前的手术方式是切除受累的肠段,然后定期监测复发和转移情况17 。手术切除后放化疗尚无共识。患者远处复发的时间从2 周到9 年不等，有研究显示,患者的预后与基因融合类型无关。与肿瘤大小和肿瘤细胞坏死、是否伴有肝脏或区域淋巴结转移密切相关9,13综上,MGNET是一种极为罕见的胃肠道恶性肿瘤，起源于神经的肿瘤,形态为上皮样或短梭形,S-100蛋白呈弥漫性阳性,缺乏黑色素细胞分化。诊断时应结合临床、大体特征、组织病理学特征、免疫组化和基因检测,有助于做出正确的诊断，避免延误诊断和管理。1 ZAMBRANO E,REYES-MUCICA M,FRANCHI A,et al.An os-teoclast-rich tumor of the gastrointestinal tract with features re-sembling clear cell sarcoma of soft parts:reports of 6 cases of aGIST simulatorJ.Int J Surg Pathol,2003,11(2):75-81.2STOCKMAN DL,MIETTIEN M,SUSTER S,et al.Malignant gas-trointestinal neuroectodermal tumor:clinicopathologic,immunohis-tochemical,ultrastructural,and molecular analysis of 16 cases witha reappraisal of clear cell sarcoma-like tumors of the gastrointesti-nal tractJ.Am J Surg Pathol,2012,36(6):857-868.3RACANELLI D,BRENCA M,BALDAZZI 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neck:two challenging caseswith diverse morphology and different considerations for differentialdiagnosisJ.Virchows,2022,481(1):131-136.9CHANG B,YU L,GUO WW,et al.Malignant gastrointestinal neu-roectodermal tumor:clinicopathologic,immunohistochemical,andmolecular analysis of 19 cases J.Am J Surg Pathol,2020,44(4):456 466.10WOLAK P,WINCEWICZ A,CZAUDERNA P,et al.Malignantgastrointestinal neuroectodermal tumor(clear cell sarcoma-liketumor of the gastrointestinal tract of the small intestine in a 12-year-old boyJ.Dev Period Med,2018,22(4):358-363.11 SIVASUBRAMANIAM P,TIEGS-HEIDEN CA,STURGIS CD,etal.Malignant gastrointestinal neuroectodermal tumor:Cytologic,histologic,immunohistochemical,and molecular pitfalls J.Ann【参考文献】现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 2 期Diagn Pathol,2021,55:151813.12NOUJAIM J,JONES RL,SWANSBURY J,et al.The spectrum ofEWSRI-rearranged neoplasms at a tertiary sarcoma centre;as-sessing 772 tumour specimens and the value of current ancillarymolecular diagnostic modalities J.Br J 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Med,2015,139(3):407412.4183(编校：蔺玥）铁死亡相关基因 TFRC 在胃癌组织中的表达及其与化疗药物敏感性的关系王宁，康华丽，薛金慧，肖艳景，刘俊玲，高汉青，姜媛媛，张全武郑州大学附属郑州中心医院病理科,河南郑州450 0 0 0【摘要】目的：探讨转铁蛋白受体(TFRC)在胃癌组织中的表达及其与化疗药物敏感性的关系。方法：选取2 0 18 年4月至2 0 2 0 年4月医院胃肠外科收治接受胃癌切除术治疗的胃癌患者112 例,并收集手术切除的新鲜胃癌组织及距肿瘤边缘 5cm的癌旁组织。制备组织石蜡切片,分别采用免疫组织化学SP染色和原位杂交染色检测组织中TFRC蛋白及mRNA表达。制备胃癌组织单细胞悬液，采用MTT比色法分析TFRC表达与化疗药物敏感性的关系。术后随访3年,绘制Kaplan-Meier生存曲线,分析TFRC表达与胃癌患者预后的关系。结果：胃癌组织中TFRC蛋白阳性表达率为6 7.8 6%,高于癌旁组织中的2 1.43%，差异具有统计学意义（P0.05）。胃癌组织中TFRCmRNA阳性表达率为6 0.7 1%高于癌旁组织中的15.18%，差异具有统计学意义（P0.05）。胃癌组织中TFRC蛋白与mRNA表达呈显著正相关（P0.05）。肿瘤最大直径5cm、临床分期II-IV期、低分化、浸润深度T，+T 4期、有淋巴结转移的胃癌患者TFRC蛋白和mRNA阳性表达率更高,差异具有统计学意义（P0.05）。胃癌组织中TFRC蛋白和mRNA阴性表达患者顺铂(DDP）、环磷酰胺（CTX）、氟尿嘧啶(5-FU）、氨甲蝶呤（MTX)敏感性高于阳性表达者,差异具有统计学意义（P0.05）。化疗敏感组患者胃癌组织中 TFRC 蛋白和mRNA 阳性率低于化疗耐药组,差异具有统计学意义(P0.05)。胃癌组织中TFRC 表达是胃癌患者化疗敏感性的独立危险因素(P0.05)。胃癌组织中 TFRC 蛋白和 mRNA 阳性表达的患者无病生存期(DFS)率及总生存期（OS)率均低于阴性表达者,差异具有统计学意义（P0.05）。结论:TFRC在胃癌组织中呈阳性表达,可能参与胃癌发生及发展,并与患者预后密切相关,且TFRC细胞表达增高时,对化疗药物敏感性亦增加,可作为胃癌术后辅助化疗效果的预测指标，为治疗提供参考。【关键词】胃癌；转铁蛋白受体；药物敏感性；预后【中图分类号】R735.2【文章编号】16 7 2-49 9 2-(2 0 2 3)2 2-418 3-0 7【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.22.016【收稿日期2023 06 09【修回日期】2023 07-06【基金项目】河南省医学科技攻关计划项目（编号：LHGJ20200761）【作者简介】王宁（198 7 一），女，河南浚县人，主治医师，主要从事消化系统疾病病理诊断工作。E-mail:【通信作者】张全武（197 2 一），男，河南三门峡人，主任医师，主要从事病理诊断工作。E-mail;