药物分析技术第三章.ppt

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药物杂质检查技术,1,2,3,杂质的来源与杂质检查方法,一般杂质的检查,特殊杂质的检查,药物杂质检查技术,杂质的来源与杂质检查方法,药物的杂质：,是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质,（一）杂质的来源：主要有两方面的来源,一方面是由药物生产过程中引入,一、杂质的来源及分类,（一）杂质的来源,另一方面是在贮藏过程中引入,（二）杂质的分类,1.,按来源可分为一般杂质和特殊杂质,（,1,）一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质,（,2,）特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中，根据药物的性质和生产工艺而引入的杂质,2.,按性质可分为信号杂质和有害杂质,（,1,）信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平,（,2,）有害杂质对人体有毒害或影响药物的稳定性，如重金属、砷盐等，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全,（二）杂质的分类,（一）杂质限量,杂质限量是指,药物中所含杂质的最大允许量,通常用百分之几或百万分之几来表示：如葡萄糖中氯化物的限量为,0.01%,重金属的限量为百万分之五,二、杂质限量与杂质检查方法,杂质的限量检查可分为以下,3,种方法：,1.,对照法,对照法是将供试品溶液与待检杂质对照溶液，在相同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过限量。,特点：,不需知道杂质的准确含量,颜色,浑浊,色斑,比色,比浊,比较色斑,（二）杂质检查方法,杂质的限量检查可分为以下,3,种方法：,2.,灵敏度法,的方法。本法的特点是不需要对照物质，而是以供试品不出现阳性反应为限度。,特点：,不需对照物质,（二）杂质检查方法,杂质的限量检查可分为以下,3,种方法：,3.,比较法,比较法是指取供试品一定量依法检查，测定与待检杂质含量相关的吸光度或旋光度等指标，不得超过规定值，以此控制杂质的限量。,特点：,准确测定杂质的量，不需对照品,（二）杂质检查方法,（三）杂质限量计算,1.,药物中的杂质主要由,和,引入,2.,杂质限量是指药物中所含杂质的,。通常用,或,来表示,3.,杂质限量的检查方法主要有,、,、和,三种,点滴积累,第二节 一般杂质的检查,（一）原理：对照法（比浊法）,一、氯化物检查法,1.,标准氯化钠溶液的制备,2.,供试品溶液的制备,3.,对照溶液的制备,4.,比浊,5.,记录和结果判断,（二）检查方法,1.,应遵循平行操作原则 供试品管和对照液管的操作应同时进行，加入试剂顺序要一致,2.,加入硝酸的目的,3.,如何观察,4.,供试品溶液如带颜色的处理,5.,供试液如不澄清的处理,（三）注意事项,（一）原理：对照法（比浊法）,二、硫酸盐检查法,硫酸盐检查法的操作流程与氯化物检查法相同，包括：,标准硫酸钾溶液的制备供试品溶液和对照,溶液的制备,加入沉淀试剂,25%,氯化钡溶液,比浊,记录和结果判断等,（二）检查方法,1.,应遵循平行操作原则：供试品管和对照液管的操作应同时进行，加入试剂顺序要一致,2.,加入盐酸的目的,3.,如何观察,4.,供试品溶液如带颜色的处理,5.,供试液如不澄清的处理,（三）注意事项,（一）原理：对照法（比色法）,三、铁盐检查法,标准铁溶液的制备供试品溶液和对照溶液的制备加入显色剂,30%,硫氰酸铵溶液比色记录和结果判断等,（二）检查方法,1.,反应在盐酸酸性溶液中进行，可防止,Fe,3+,水解，在中性或碱性溶液中，,Fe,3+,水解生成棕色或棕红色的产物，影响检查,2.,加入过硫酸铵的目的 将供试品可能存在的,Fe,2+,氧化成,Fe,3+,，同时可以防止红色的硫氰酸铁受光照还原或分解,3.,加入过硫酸铵的目的 将供试品可能存在的,Fe,2+,氧化成,Fe,3+,，同时可以防止红色的硫氰酸铁受光照还原或分解,（三）注意事项,重金属系指在试验条件下，能够与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。如银、锑、汞、铅、铜、铋、铬、锡、锌等,重金属影响用药安全或药物的稳定性，必须严格控制其限量,四、重金属检查法,中国药典,2010,年版采用比色法检查，共收载了,3,种检查方法。主要讲解第一法,第一法：硫代乙酰胺法,（一）原理：对照法（比色法）,四、重金属检查法,1.,标准铅溶液的制备,2.,检查溶液的制备,对照溶液的制备（甲管）,供试品溶液的制备（乙管）,监控管溶液的制备（丙管）,3.,比色,4.,结果判断,（二）检查方法,1.,重金属硫化物生成的最佳,pH,是,3.0,3.5,2.,标准铅溶液应在临用前精密量取铅贮备液新鲜稀释配制，以防止硝酸铅水解而造成误差,配制与贮藏用的玻璃容器均不得含铅,3.,第一法中的丙管，也称为监控管，是为了防止出现假象,（三）注意事项,砷的危害,五、砷盐检查法,第一法（古蔡氏法）,检砷装置：,五、砷盐检查法,As,3+,3Zn,3H,+,3Zn,2+,AsH,3,AsO,3,3-,3Zn,9H,+,3Zn,2+,3H,2,O,AsH,3,AsO,4,3-,4Zn,11H,+,4Zn,2+,4H,2,O,AsH,3,砷化氢与溴化汞试纸作用生成色斑：,AsH,3,+2HgBr,2,2HBr+AsH(HgBr),2,（黄色）,AsH,3,+3HgBr,2,3HBr+As(HgBr),3,（,棕色,）,（一）原理：对照法（比较色斑颜色）,1.,标准砷溶液的制备,2.,标准砷斑的制备,3.,供试品砷斑的制备,4.,比色,5.,结果判断,（二）检查方法,1.,在反应液中加入碘化钾和酸性氯化亚锡的目的,2.,在检砷装置的导气管中装入醋酸铅棉花的目的,3.,醋酸铅棉花的装填要求,4.,所用仪器和试液等照本法检查，均不应生成砷斑，或至多生成仅可辨认的斑痕,（三）注意事项,主要检查检查药物中的酸性、碱性杂质,（一）指示剂法,在供试品溶液中加入规定的指示液，根据指示液的颜色变化来控制酸性、碱性杂质的限量,（二）酸碱滴定法,在一定指示液条件下，以消耗一定量的酸或碱滴定液来控制药物中的碱性、酸性杂质的限量,六、酸碱度检查法,主要检查检查药物中的酸性、碱性杂质,（三）,pH,测定法,按照,中国药典,2010,年版通则中的规定用电位法（使用酸度计）测定溶液的,pH,，以控制其酸碱性杂质的限量,六、酸碱度检查法,干燥失重系指药物在规定的条件下，经干燥后所减失重量的百分率，该法主要检查吸湿水、结晶水及在该条件下能挥发减失的物质,(,如乙醇等,),七、干燥失重测定法,常用的干燥方法有：,1.,恒温常压干燥法（烘箱干燥法）,2.,干燥剂干燥法,3.,恒温减压干燥法,（一）操作方法,（二）记录和结果计算,1.,供试品干燥时应注意的问题,2.,从干燥器中取出供试品后应注意的问题,3.,干燥器中常用的干燥剂为硅胶、五氧化二磷或无水氯化钙。干燥剂应及时更换,使其保持有效状态,（三）注意事项,氯化物检查、硫酸盐检查、铁盐检查、重金属检查、砷盐检查常用的沉淀（显色）剂、标准溶液分别是什么？反应的现象是什么？,点滴积累,第三节 特殊杂质检查,特殊杂质检查,特殊杂质,是指该药物在生产和贮藏过程中，因药物本身的性质或生产工艺条件，有可能引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸、肾上腺素中的酮体、硫酸阿托品中的莨菪碱等,一、利用药物和杂质在物理性质上的差异进行检查,二、利用药物和杂质在化学性质上的差异进行检查,三、利用药物和杂质在色谱行为上的差异进行检查,常用检查方法,三、利用药物和杂质在色谱行为上的差异进行检查,（一）薄层色谱法（,TLC,）,常用检查方法,利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，在流动相（,又叫展开剂,）流过固定相（,又叫吸附剂,）的过程中，各成分连续的产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，形成差速迁移，从而达到各成分互相分离的目的,（一）薄层色谱法（TLC）,（二）高效液相色谱法（HPLC）,高效液相色谱法,1.,不加校正因子的主成分自身对照法,中国药典,2010,年版规定，按各品种项下规定，取一定量的供试品溶液稀释成与杂质限量相当的溶液，作为对照溶液，然后取供试品溶液和对照溶液适量，分别进样，除另有规定外，供试品溶液的分析时间应为主成分色谱峰保留时间的,2,倍，测量供试品溶液色谱图上各杂质的峰面积，并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量,（二）高效液相色谱法（HPLC）,2.,面积归一化法,中国药典,2010,年版规定，按各品种项下的规定，配制供试品溶液，取一定量注入仪器，记录色谱图。测量各峰的面积和色谱图上除溶剂峰以外的总色谱峰面积，计算各峰面积占总峰面积的百分率,（二）高效液相色谱法（HPLC）,药物特殊杂质的检查方法有哪几种？,点滴积累,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,1.,药物杂质检查的目的是（）,A.,控制药物的纯度,B.,控制药物疗效,C.,控制药物的有效成分,D.,控制药物毒性,E.,检查生产工艺的合理性,2.,药物中杂质的限量是指（）,A.,杂质是否存在,B.,杂质的准确含量,C.,杂质的最低量,D.,杂质的最大允许量,E.,确定杂质的数目,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,3.,杂质检查一般为（）,A.,限度检查,B.,含量检查,C.,检查最低量,D.,检查最大允许量,E.,用于原料药检查,4.,药物中硫酸盐检查时，所用的对照溶液为（）,A.,标准氯化钡,B.,标准醋酸铅溶液,C.,标准硝酸银溶液,D.,标准硫酸钾溶液,E.,以上都不对,一、单项选择题（,A,型题）,5.,古蔡氏法检测砷时，砷化氢气体与下列哪种物质作用生成砷斑（）,A.,氯化汞,B.,溴化汞,C.,碘化汞,D.,硫化汞,E.,硝酸汞,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,6.,关于药品中重金属检查，下列说法不正确的是（）,A.,在酸性溶液中，要以硫代乙酰胺作显色剂,B.,在碱性溶液中，要以硫化钠作显色剂,C.,调整供试液为酸性时，用醋酸盐缓冲液,D.,标准铅溶液通常使用醋酸铅配制,E.,比色时应将试管置白色衬底上观察,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,7.,用硫代乙酰胺法检查重金属，其,pH,范围应控制在（）,A.2.0,3.5 B.3.0,3.5 C.6.0,6.5,D.7.0,8.5 E.9.0,10.5,8.,在古蔡氏法中，加入碘化钾及氧化亚锡试液的主要作用是还原（）,A.,五价砷成砷化氢,B.,三价砷成砷化氢,C.,五价砷成三价砷,D.,硫成硫化氢,E.,锑成锑化氢,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,9.,检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花，是为了吸收（）,A.,氢气,B.,溴化氢,C.,硫化氢,D.,砷化氢,E.,锑化氢,10.,检查铁盐杂质，,中国药典,2010,年版使用的显色剂是（）,A.,硫氰酸铵,B.,水杨酸钠,C.,高锰酸钾,D.,过硫酸铵,E.,巯基醋酸,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,11.,中国药典,2010,年版中用硫氰酸盐法检查铁盐杂质时，将供试品中的,Fe2+,氧化成,Fe3+,，使用的氧化剂是（）,A.,硫酸,B.,过硫酸铵,C.,硫代硫酸钠,D.,过氧化氢,E.,高锰酸钾,12.,检查重金属杂质，加入硫代乙酰胺试液，其作用是（）,A.,稳定剂,B.,显色剂,C.,掩蔽剂,D.,络合剂,E.,增溶剂,目标检测,一、单项选择题（,A,型题）,13.,常压恒温干燥法中，,中国药典,2010,年版规定的干燥温度一般为（）,A.80 B.90 C.100 D.105 E.120,目标检测,二、配位选择题（,B,型题）,14,18,以下各项杂质检查中所使用的试剂为：,A.,硫代乙酰胺试液,B.,氯化钡试液,C.,硝酸银试液,D.,氯化亚锡试液,E.,硫氰酸铵试液,14.,药物中铁盐检查（）,15.,药物中砷盐检查（）,16.,药物中硫酸盐检查（）,17.,葡萄糖中重金属检查（）,18.,药物中氯化物检查（）,目标检测,二、配位选择题（,B,型题）,19,23,以下各项杂质检查中要求在酸性条件下进行，所用的酸为：,A.,盐酸,B.,硫酸,C.,硝酸,D.,醋酸盐缓冲液,E.,磷酸,19.,氯化物的检查（）,20.,硫酸盐的检查（）,21.,铁盐的检查（）,22.,重金属的检查（）,23.,砷盐的检查（）,目标检测,三、多项选择题（,X,型题）,24.,药物中引入杂质的途径有（）,A.,生产过程中,B.,服用过程中,C.,使用过程中,D.,储藏过程中,E.,运输过程中,25.,检查药物中的氯化物杂质，需要用下列哪些试剂（）,A.,稀盐酸,B.,稀硫酸,C.,稀硝酸,D.,硝酸银试液,E.,标准氯化钠溶液,目标检测,三、多项选择题（,X,型题）,26.,检查重金属杂质，常用的显色剂是（）,A.,硫化钠,B.,硫酸钠,C.,硫化铁,D.,硫代乙酰胺,E.,硫化铵,目标检测,三、多项选择题（,X,型题）,27.,中国药典,2010,年版规定的一般杂质检查中包括的项目有（）,A.,硫酸盐检查,B.,氯化物检查,C.,溶出度检查,D.,重金属检查,E.,铁盐检查,28.,药物干燥失重检查法有（）,A.,干燥剂干燥法,B.,吸附指示剂法,C.,常压恒温干燥法,D.,费休氏水分测定法,E.,减压干燥法,目标检测,四、计算题,1.,对乙酰氨基酚中氯化物检查：取供试品,2.0g,，加水,100ml,，加热溶解，冷却，过滤，取滤液,25ml,，依法检查，与标准氯化钠溶液（,10g/ml,）,5.0ml,制成的对照品溶液比较，不得更浓。计算氯化物的限量。,2.,检查维生素,C,中重金属，若取样量为,1.0g,，要求含重金属不得超过百万分之十，问应取标准铅溶液（每,1ml,相当于,10g,的,Pb,）多少毫升？,目标检测,四、计算题,3.,测定某药物的干燥失重，在,105,干燥至恒重的称量瓶重,18.2650g,，加入样品后共重,19.2816g,，再在,105,干燥至恒重后重,19.2765g,，请计算该药物的干燥失重,目标检测,