儿童非伤寒沙门菌胃肠炎抗感染策略.pdf

811 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023儿童非伤寒沙门菌胃肠炎抗感染策略黄 辉 邓 莉首都儿科研究所附属儿童医院感染科（北京 100020）摘要：非伤寒沙门菌（nontyphoidal Salmonella，NTS）属于沙门菌属的肠道沙门菌种，感染人类后主要引起急性胃肠炎的表现，5岁以下儿童易感，夏季多见，腹泻与发热是最常见症状，大便性状多样。最常见的血清型有肠炎沙门菌、鼠伤寒沙门菌和纽波特沙门菌，多数患者仅需补液及纠正电解质紊乱等对症治疗，存在侵袭性感染风险的人群、明确鼠伤寒沙门菌感染应考虑抗菌药物治疗，儿童首选抗生素为三代头孢菌素。近年国内NTS耐药率有增加趋势，疑似感染者尽可能在开始抗感染治疗前完善病原学检测。非伤寒沙门菌感染的临床诊疗仍存在许多争议，提高临床病例病原学确诊率、推广快速病原诊断方法、开展高循证质量临床试验，有助于规范非伤寒沙门菌胃肠炎的诊治。关键词：非伤寒沙门菌；胃肠炎；抗感染治疗；儿童Anti-infective strategies of non-typhoid Salmonella gastroenteritis in children HUANG Hui,DENG Li(Department of Infectious Diseases,Affiliated Childrens Hospital,Capital Institute of Pediatrics,Beijing 100020,China)Abstract:Non-typhoid Salmonella belongs to Salmonella enterica,which mainly causes acute gastroenteritis after infecting human beings,and children under 5 years old are susceptible to it.It is more common in summer.Diarrhea and fever are the most common symptoms,fecal traits are diverse,and the most common serotypes are Salmonella enteritidis,Salmonella typhimurium and Salmonella Newport.Most patients only need symptomatic treatment such as fluid replacement and electrolyte disturbance correction.Antibacterial drugs should be considered for people with invasive infection risk and Salmonella typhimurium infection,the third-generation cephalosporin is the first choice for children.In recent years,the drug resistance rate of NTS in China has an increasing trend,and patients with suspected infection should try their best to improve the etiological detection before starting anti-infective treatment.There are still many controversies in the clinical diagnosis and treatment of non-typhoid Salmonella infection.Improving the etiological diagnosis rate of clinical cases,promoting rapid pathogen diagnosis methods,and carrying out high-quality evidence-based clinical trials will help to standardize the diagnosis and treatment of non-typhoid Salmonella gastroenteritis.Key words:non-typhoid Salmonella;gastroenteritis;anti-infection therapy;childdoi:10.12372/jcp.2023.23e0646 专家笔谈 通信作者：邓莉 电子信箱：1 非伤寒沙门菌性胃肠炎流行病学沙门菌（Salmonella）属革兰阴性杆菌，兼性厌氧肠杆菌科，包含肠道沙门菌（Salmonella enterica）与邦戈沙门菌（Salmonella bongori）两个种，通过3种主要抗原即细胞壁脂多糖（LSP）的菌体O抗原、鞭毛H抗原及表面Vi抗原区分为2 500余个血清型1。能够感染人类的主要是肠道沙门菌种，其中伤寒沙门菌与副伤寒沙门菌感染分别导致伤寒（typhoid fever）与副伤寒（paratyphoid fever），非伤寒沙门菌（nontyphoidal Salmonella，NTS）感染最常引起急性胃肠炎的表现。据估计，全球范围内非伤寒沙门菌胃肠炎（nontyphoidal Salmonella gastroenteritis）每年约9 400万例2，大多数NTS感染发生在儿童期，尤其是5岁以下儿童3-4。NTS几乎都有动物宿主，人类感染常与接触或食用被污染的水果、肉类制品、家禽、蛋奶制品以及接触宠物等有关5-8。临床工作中经细菌培养分离确诊的病例仅占实际感染病例的较少比例，有研究显示，确诊病例大约仅占实际感染的1/409-10。812 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.20232 NTS胃肠炎感染临床状态2.1 急性胃肠炎在免疫功能正常的儿童中，NTS感染最常导致急性胃肠炎症状，近年文献报道中单纯急性胃肠炎病例数占NTS感染报告病例数的90%95%11-14，主要发生在夏季，3岁以下儿童为发病的主要人群，腹泻与中-高程度发热是最常见症状，其他伴随症状有腹痛、呕吐等，大便性状多样，部分患者可出现血性或脓血样大便，报告发生率6.6%60.5%，NTS急性胃肠炎住院的患者中血便的发生率更高。该病通常具有自限性，发热一般持续23天，腹泻持续410天。最常见的血清型有肠炎沙门菌、鼠伤寒沙门菌和纽波特沙门菌，我国近年报告的NTS感染病例分离菌株以鼠伤寒沙门菌多见，重庆地区20092018年间检出占比79.2%12，福州地区20122021年间检出占比54.7%11，浙江地区20122021年间检出占比36.1%8；其次均为肠炎沙门菌。2.2 并发侵袭性感染约1%7%的NTS胃肠炎患者可并发侵袭性感染（invasive nontyphoidal Salmonella，iNTS）1,13，存在基础疾病患者更易发生。报告病例以5岁以下儿童多见，血流感染为主，还可能并发肠外多部位感染，包括泌尿系、关节、心脏、长骨等部位15。非伤寒沙门菌脑膜炎是一种罕见并发症，主要发生在新生儿及1岁以下婴儿16。肠炎沙门菌和鼠伤寒沙门菌是最常分离到的侵袭性感染血清型，其他血清型包括都柏林沙门菌、猪霍乱沙门菌、魏尔肖沙门菌、婴儿沙门菌、纽波特沙门菌和海德堡沙门菌等。发生侵袭性感染的宿主危险因素主要有低龄、免疫抑制状态、慢性肝病、异常血红蛋白病或血细胞形态异常等，短期内胃肠道屏障功能低下（胃酸抑制、轮状病毒感染等）也是儿童常见并发侵袭性感染的高危因素。2.3 感染后无症状携带状态短期携带状态多见于有症状的非伤寒沙门菌性胃肠炎患者进入恢复期时，有研究显示中位排菌时间大约为5周，且多为间歇性排菌，5岁以下患儿排菌时间大约为7周，极少数患者可间断排菌长达 1年17，鼠伤寒沙门菌排菌时间短于其他血清型。长期携带状态定义为排菌时间超过1年，表现为急性期缓解后至少1个月初次大便培养阳性并且多次复查大便培养阳性。有研究显示长期携带发生率在0.2%0.6%，多数为随访或因胃肠炎症状发作偶然发现18。3 抗感染治疗临床策略3.1 抗感染指征NTS胃肠炎具有自限性，多数患者仅需补液及纠正电解质紊乱等对症治疗，对是否需要抗感染治疗学术界仍存在争议。在近年发表的相关循证数据回顾性分析研究19显示，仅发现感染后反应性关节炎（reactive arthritis，ReA）的发生与使用抗生素存在相关性，使用抗生素对ReA具有保护性20，也有研究认为可能导致ReA的发生率增加21，结论尚不确切。还有研究显示单纯急性胃肠炎患者使用抗菌药治疗对病程长短、腹泻时间和发热时间均无显著改善22。而使用抗菌药物治疗存在增加抗菌药物不良反应、增强沙门菌整体抗菌耐药压力、可能延长无症状携带状态的风险。儿童感染性腹泻的诊断与管理 指出存在侵袭性感染风险的人群应考虑抗菌药物治疗，包括新生儿及3个月的婴儿、使用免疫抑制剂的患儿23。中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南 指出鼠伤寒沙门菌性胃肠炎应予以抗感染治疗24，部分专家推荐1岁以下婴儿、既往存在免疫缺陷疾病或血液系统基础疾病时应予以抗菌药物治疗，以预防侵袭性感染的发生25。对存在重症腹泻症状（大便次数8次/天）患者积极抗感染治疗可以改善临床症状、缩短临床病程，腹泻并伴有持续高热、剧烈腹痛的患儿也应予抗感染治疗。在住院期间发生NTS胃肠炎院感的患者，出于感控需要，也应予积极抗感染 治疗。胃肠炎患者症状消失后短期携带状态不建议抗感染治疗，因为抗感染治疗无助于缩短排菌期，但有增加细菌耐药的风险。对长期携带者是否需要抗感染治疗研究尚不充分，应充分评估后决定。笔者认为，一般状况良好的儿童无症状携带者不建议抗 813 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023菌治疗，需加强家庭成员尤其是看护人的手卫生，降低家庭内部传播风险；儿童反复便培养阳性时，应建议看护人完善便培养检查，如成人为无症状携带者，需警惕胆道疾病所诱发的沙门菌定植，可考虑予以抗菌药物治疗，同时与儿童采取必要的隔离 措施。3.2 抗感染药物的选择及疗程国内外急性腹泻诊疗指南或专家共识均推荐成人及青少年使用氟喹诺酮类，儿童使用三代头孢菌素。头孢克肟为临床首选，不能耐受口服治疗的患儿可予头孢曲松或头孢噻肟静脉输注治疗，对头孢类过敏的患儿可以使用阿奇霉素，或者复方磺胺甲 口恶唑口服。NTS胃肠炎抗感染疗程没有统一共识，一般认为37天，也可酌情延长使用至14天，具体疗程取定于患儿临床症状改善情况、基础疾病以及有无并发侵袭性感染等。血流感染建议抗菌药物治疗疗程为14天26，局部感染灶在彻底清创后至少给予3周的抗生素治疗，特殊部位如心内膜炎或骨感染疗程至少68周。临床医师应关注本地NTS流行特征及耐药情况，如条件不允许完善病原诊断时应根据本地耐药情况经验性选择抗菌药物治疗。如条件允许，疑似NTS感染应尽可能在开始抗感染治疗前完善病原学检测，对存在并发侵袭性感染高危因素的患儿应及时完善血培养。在经验性抗感染治疗后如临床症状无改善时，根据病原培养结果及时调整用药。基于儿童可选择的抗菌药物，应重点关注头孢类抗生素的耐药信息。美国NTS分离株对头孢曲松耐药率约3.5%，欧洲地区头孢噻肟耐药率约1.8%，非洲地区头孢类耐药率约5%13。我国各地均有分离到NTS耐药菌的报道，国内数据显示NTS头孢类耐药率明显高于国外27，尤其是在住院患者分离株中的耐药菌更为普遍，福建地区报告NTS对三代头孢耐药率为14.6%24.5%，其中多重耐药（multidrug resistance，MDR）比例达60.1%11；重庆地区报告头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶耐药率分别达33.3%、32.5%、18.7%12。耐药性增加的原因是多方面的，需加强对养殖业、水产业等食物中的沙门菌耐药性监测，以及合理应用抗生素等方式减少细菌耐药性压力。4 目前存在的问题4.1 确诊率低对于疑似病例的病原检测完成率低，有条件的医疗机构应尽可能对疑似病例做病原确诊。粪便培养应在标本采集后尽快接种至培养皿上，规范标本采集过程，提高检出阳性率。4.2 快速病原诊断方法应用不足已有研究报告可采用沙门菌核酸分子检测粪便标本，最快可在1小时内得到结果28，有助于临床快速诊断指导抗菌药物使用。但是遗传物质检测阳性并不意味着一定有相应的微生物现症感染，临床医师应注意结合患儿临床表现综合解读实验室结果，同时尽可能完善细菌培养确诊、分型并确定是否为耐药株。4.3 缺少循证学证据综上所述，已有研究数据尚不充分，未来需进行多中心、大样本、系统分层分组的抗感染前瞻性研究及完整的后续随访试验，进一步论证抗感染治疗的充分必要性。参考文献：1 Seif Y,Monk JM,Machado H,et al.Systems 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