光动力学疗法治疗恶性肿瘤PPT培训课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,光动力学疗法治疗恶性肿瘤,光动力概况,光动力学疗法（,Photodynamic Therapy,PDT,）概言之就是利用光源活化光敏剂进行疾病治疗的新方法，目前主要用于实体恶性肿瘤的治疗，也用于某些癌前病变和良性病变的治疗,在美国光动力疗法已得到,FDA,批准，在加拿大（,1993,）、法国（,1997,）、荷兰（,1997,）、德国（,1997,）和日本（,1997,），分别被批准治疗不同恶性肿瘤,被相关权威肿瘤治疗指南，如,NCCN,指南作为某些肿瘤的推荐治疗方法,什么是光动力,光动力疗法是一种光激发的化学疗法，光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态，受激发的光敏剂将能量传递给氧，产生一些氧化活性分子（,radical oxygen species,ROS,）。氧化活性分子通过氧化作用来攻击细胞结构，这种损伤可能是细胞膜或蛋白的氧化损伤，当氧化损伤的积累超过一定的阈值时，细胞便开始死亡,光动力杀伤细胞示意图,光动力疗法发展历程,(1),早在,1900,年，,Raab,就发现了光动力学效应。,1960,年,Lipson,制备出血卟啉衍生物（,HpD,），并于,1966,年尝试性地应用于肿瘤,PDT,治疗,1976,年，,Kelly,用,HpD-PDT,治疗了一例复发的人膀胱癌，观察到,PDT,后病变组织坏死脱落，而周围的正常膀胱粘膜未受损伤,1978,年，美国纽约,Roswell Park,癌症研究所,Dougherty,领导的研究小组、,1980,年日本东京医科大学,Hayata,（早田义博）领导的研究小组对光动力学疗法进行了系统的临床研究,光动力疗法发展历程,(2),1982,年，国际抗癌联盟（,UICC,）首次将光动力专题列入第十三届代表大会议程，扩大了这项新技术的影响,1984,年，,Roswell Park,癌症研究所从,HpD,中分离出高效组分，命名为,Photofrin,（即后来商品化的,PHOTOFRIN,）。,1986,年，各国科学家在日本共同发起成立国际光动力学会（,IPA,），正式宣告又一个新兴学科的诞生。如今，在各相关学科的国际学术会议上，,PDT,经常成为会议重要议题,光动力学疗法在中国的概况,中国在,PDT,的基础研究和临床应用方面并不晚，而且完成的治疗病例非常多,由于不重视,PDT,的基础研究，没有市场化的机构进行进一步研究使得经过最初的高潮之后进入随后而来的研究应用低谷,近年来，随着新型激光器及光敏剂的出现，光动力疗法的研究应用有进入了一个新的高潮,最近有多种国产光敏剂和激光器进入了临床研究阶段,PDT,的作用机制和临床特性,(1),在临床建议剂量下，光敏剂本身不具有细胞毒性，只有在氧参与下的光活化才会引发细胞毒性,特定波长的激光照射使组织摄取的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧,单态氧和相邻的多种生物大分子发生氧化反应，对细胞膜、线粒体、溶酶体等亚细胞结构造成不可逆的损伤，最终导致细胞死亡,PDT,的作用机制和临床特性,(2),光敏剂在光照下，首先跃迁到短寿命的单重态，然后经系间窜跃到寿命较长的三重态，光敏作用通常是通过光敏剂的三重态进行的,型反应机制是光敏剂的三重态与底物发生电子转移或抽氢作用，产生底物和光敏剂的,自由基或自由基离子,，它们可进一步与周围的氧反应生成氧化物,型机制是光敏剂的三重态与基态分子氧发生能量传递产生,单重态氧,。单重态氧是一种高反应活性的物质，它具有亲电性，能高效氧化生物分子。如和不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸等反应,PDT,的作用机制和临床特性,(3),光敏剂注入患者体内后，会在肿瘤组织中形成相对较高的蓄积，尤其高分布于肿瘤组织的新生血管内皮上，所以光动力作用引起的血管损伤及由此导致的病变组织局部的缺血缺氧，在,PDT,的临床治疗机制中起着关键性的作用，并决定着,PDT,的选择性杀伤特性。,这种光敏剂选择性在肿瘤组织蓄积和我们选择性针对病变组织照光一起构成了光动力疗法治疗肿瘤的双选择性（药物选择性富积和选择性光照激活）。,光敏剂在肿瘤组织富集的机制,肿瘤组织间隙较大,肿瘤组织巨噬细胞多,肿瘤组织脉管间隙大,肿瘤组织淋巴回流差,肿瘤组织,PH,值低,肿瘤组织胶原相对丰富,肿瘤组织有丰富脂蛋白受体,PDT,后组织病理变化,光动力疗法三要素,光敏剂,光源,组织氧浓度,光敏剂的概念,光敏剂是一种本身（或其代谢产物）能选择的浓集于要作用细胞的化学物质，它（或其代谢产物）在适当的波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞,光敏剂是光动力疗法的核心物质，光动力疗法从最初的建立，到不断的发展都是随着光敏剂的发现、发展而逐步的发展、完善的。光动力疗法的成功与否很大程度上依赖于光敏剂的的进展,光敏剂与一般抗癌药物的区别,光敏剂经注射进入人体以后，如果没有受到光照射，不会引发光动力学反应，产生细胞毒性,在,PDT,治疗中，光照区的肿瘤组织，由于药浓度高、光剂量足，会产生强烈细胞毒性，受到严重破坏。但这种细胞毒性仅仅发生在光照区内，并不会向体内散逸,一般抗癌药进入人体后无须外加条件便具有细胞毒性，不但对癌细胞如此，对正常细胞也如此，是一种全身性的毒性。这样不可避免地会对人体造成毒害，尤其是对造血系统和免疫系统的抑制,光敏剂一定要和,PDT,激光设备联合使用才能对患者实施治疗，而一般化疗药的使用则无须专用设备,光源的选择,良好的光源是光动力治疗不可或缺的条件。在早期的光动力研究中人们采用的是普通光源。但是，随着激光的发明，人们在研究中逐渐开始采用激光作为光源。激光以其单色性好、方向性好、亮度高、相干性好的优点而有力的推动了光动力的研究,激光的出现有效的解决了体腔内治疗的光传输问题。现在应用光纤传输激光，不但光损失少，而且可控性良好,激光器,在光动力治疗中，激光的波长、功率密度和能量密度对治疗的效果有很大的影响,随着光动力疗法的发展，各种光敏剂的出现，适用于不同光敏剂波长的激光器纷纷面世。但是，激光器的输出功率一定要在瓦级以上才能达到治疗效果,现在应用在临床的有铜、金蒸气激光器、氩离子激光器、染料激光器、半导体激光器等等,Gold vapor laser,金 蒸 气 激 光 器,diode lasers,半导体激光器,波长的选择,不同的波长对组织有不同的穿透深度，波长越长穿透深度越深，所以在光敏剂的研制过程中人们总是追求吸收光谱的红移，以期增加治疗的深度，彻底杀伤肿瘤细胞,波长不是人为设定的，我们必须注意一个基本问题，那就是激光器和光敏剂的波长匹配问题，否则临床疗效必然很受到很大影响,不同波长的穿透深度,由于生物体内红血球的存在和光散射等原因，不同波长的光对组织的穿透深度是不同的,总的来说，波长越长对组织的穿透越深,比如,Photofrin,的最大吸收在,630nm,，在此波长的光照射下，药物可以被活化。而这一波长的光穿透组织的深度,0.5cm,左右。如果波长是,700nm,深度就接近,0.8cm,，,800nm,的光可达,1cm,组织氧浓度,在光动力反应中，氧是氧化活性分子的生成的必要反应物之一。所以，组织中氧含量的多寡直接影响到氧化活性分子的产量，也就影响到了光动力效应。,有关,PDT,中氧的消耗问题在理论和实验中都得到了证实。有研究表明，在,PDT,的作用过程中,型机制中起着更重要的作用，研究氧在,PDT,中的角色成为,PDT,研究的一个重要问题。,代表组织的单纯氧耗曲线，代表,50mW/cm2,光照射下组织的氧耗曲线，,代表,200mW/cm2,光照射下组织的氧耗曲线,氧浓度曲线的分析,从上图我们可以看出，功率密度越大氧浓度就下降的越快。反之，功率密度越小氧浓度就下降的越慢。,当功率密度大时，光动力反应的氧耗非常迅速，而毛细血管的氧运输来不及补充耗去的氧，所以杀伤效应和杀伤半径都较低功率密度的治疗组要差,氧浓度重要性的推测,在研究光动力对肿瘤的杀伤效应时，人们发现肿瘤血管的破坏是光动力的很重要的效应之一,不难想象血管中的氧浓度要远远高于肿瘤组织中氧的浓度，这可能是氧在光动力治疗中起重要作用的有力佐证,当然一旦肿瘤组织的血管被破坏，血供即停止，氧的补充也就停止了,此外，血管内皮细胞富集光敏剂也是血管破坏的重要原因,我科光动力治疗上消化道癌情况,应用半导体激光,PDT,治疗,56,例上消化道癌患者,男性,37,例,女性,19,例,年龄最小,28,岁，最大,92,岁，中位年龄,68,岁,食管鳞癌,26,例，食管鳞腺癌,3,例，贲门腺癌,14,例，胃腺癌,13,例,光动力治疗基本步骤,(a),光敏剂过敏试验,(b),肿瘤患者静脉应用光敏剂,(c),一段时间后光敏剂在肿瘤组织中富集,(d),应用适当波长的光源针对肿瘤组织照光,(e),注意避光，防止日光灼伤,光敏剂注射给药,一段时间后光敏,剂在肿瘤局部富集,肿瘤局部照光治疗,肿瘤被选择性的破坏,光,动,力,治,疗,示,意,图,激光器和光敏剂情况,630-PDT,半导体激光器由,DIOMED LTD,制造，波长,630nm.,输出功率,2000mW,光敏剂为,PHOTOFRIN,治疗参数,PHOTOFRIN,剂量,:2-3mg/kg,光剂量,:1-1.5W,100-300J/cm,给药照光间隔时间,:24-72h,通过内镜及光导纤维传输光源,疗效评价,(1),我们设定的食管、贲门、幽门癌及上消化道癌术后吻合口复发梗阻标准：,O,度：患者无任何进食哽噎感；,I,度：进食基本正常，但有异物感或摩擦感；,II,度：进食有停滞或哽噎感，只能进半流食；,III,度：进食明显梗阻，可勉强进流食；,IV,度：完全梗阻，不能进食。,疗效评价,(2),完全效应,(CR):,肿瘤完全消失，活检病理阴性，梗阻程度降到,0,度，持续,1,个月以上；,明显效应,(PR):,梗阻程度降低,1,度以上，但未达到,CR,标准，并持续,1,个月；,稍有效应,(MR):,进食情况有改善，但梗阻程度降低不足,1,度，并持续,1,个月；,无效,(NR):,肿瘤无变化，梗阻程度无减轻,PDT,前后梗阻程度缓解情况,梗阻程度,0,I,II,III,IV,治疗前,5,6,13,21,11,治疗后,24,8,12,9,3,参照我们的梗阻程度分级：,56,例患者中，,16,人梗阻程度降低,1,度，,17,人降低,2,度，,6,人降低,3,度，平均降低,1.21,度,不同部位肿瘤的疗效情况,部位,cases,CR,PR,MR,NR,CR+PR,食管癌,29,2(6.9),17(58.6),7(24.1),3(10.3),19(65.5),贲门癌,14,1(7.1),9(64.3),3(21.4),1(7.1),10(71.4),胃癌,13,3(23.1),7(53.8),2(15.4),1(7.7),10(76.9),合计,56,6(10.7),33(58.9),12(21.4),5(8.9),39(69.6),PDT,相关不良反应,a.,过敏反应,b.,发热,c.,胸骨后疼痛,d.,病灶局部水肿,e.,食管漏,f.,皮肤光敏反应,病例,1,（食管癌）,Before treatment,After treatment,病例,2,（食管癌）,Before treatment,After treatment,病例,3,（食管癌）,Before treatment,After treatment,病例,4,（食管癌）,Before treatment,After treatment,病例,5,（胃癌）,Before treatment,After treatment,我科光动力治疗体表肿瘤情况,1998.9,月,-2006.4,共收治了,30,例皮肤恶性肿瘤患者，男性,18,例，女性,12,例。年龄,26-81,岁，平均,55.6,岁，中位年龄,55,岁。,皮肤基底细胞癌,6,例，皮肤鳞状细胞癌,4,例，皮肤黑色素瘤,3,例，乳腺外,paget,s,病,5,例，乳腺癌皮肤转移,6,例，舌鳞癌,2,例。胃癌皮肤转移、直肠癌皮肤转移、皮肤血管肉瘤及阴茎癌各,1,例。,临床疗效,本组,30,例患者，,14,人共行,1,个疗程,PDT,，,9,人行,2,个疗程,PDT,，,5,人行,3,个疗程,PDT,，,2,人行,4,个疗程,PDT,30,例患者中，,CR 15,例,(50%),，,PR 10,例,(33.3%),，,NR 5,例,(16.7%),。总有效率,CR+PR,共,25,例,(83.3%),不同体表肿瘤的疗效情况,病 种,总例数,CR,PR,NR,PD,皮肤基底细胞癌,6,5,1,0,0,皮肤鳞状细胞癌,4,3,1,0,0,皮肤黑色素瘤,3,2,1,0,0,乳腺外,paget,s,病,5,1,3,1,0,乳腺癌皮肤转移,6,1,3,2,0,舌鳞癌,2,2,0,0,0,皮肤血管肉瘤,1,1,0,0,0,胃癌皮肤转移,1,0,1,0,0,直肠癌皮肤转移,1,0,0,1,0,阴茎癌,1,0,0,1,0,合计,30,15,10,5,0,皮肤鳞癌,治疗前,治疗后,皮肤基底细胞癌,治疗前,治疗后,乳腺外,paget,s,病,治疗后,3,月痂皮脱落，被新生皮肤代替,治疗后,1,周局部结痂,治疗前局部明显增厚,口腔粘膜黑色素瘤,Before treatment,After treatment,What should patient do to prevent burns?,避光注意事项,(1),光敏剂应用时间,患者避光具体要求,第,1,天,(0-24 hours),患者第,1,天应在暗室中度过，拉上窗帘，严格避免阳光直接照射。,第,2-14,天,可以逐渐恢复正常室内光线，但应避免透过窗户的阳光或室内灯光的直射。可以看电视，黄昏后也可以外出散步。,白天如果必须外出，应注意遮盖所有皮肤暴露的地方，并佩戴墨镜。应穿着深色、厚实衣物，禁止穿着不能遮挡阳光的轻薄衣物。若不慎避光不严，皮肤会有烧灼或刺痛的感觉，应立即严密避光。眼睛对光线格外敏感，避光不严会感觉眼部疼痛和头痛，如果有这些问题，应佩戴墨镜。,避光注意事项,(2),第,15,28,天,可以逐渐开始户外活动，但应在阴天外出或呆在阴凉处，并继续穿着深色厚实衣物。第,15,天起可以在室外活动,10,15,分钟，若在,24,小时内无皮肤光敏反应，此后可以逐渐增加白天户外活动时间，但仍应避免强光直射。,28,天以后,可以逐渐恢复正常生活状态，但之前必须通过认真测试无皮肤光敏反应发生。可以将手背硬币面积大小皮肤暴露在阳光下直射,5,分钟，若,24,小时有皮肤光敏反应发生，继续避光,24,小时，然后重复测试。,如果测试没有皮肤光敏反应，可以每天逐渐增加暴露在阳光下的时间，第一次在阳光下应不超过,15,分钟，以后每天增加,15,分钟，即第二天,30,分钟，第三天,45,分钟，依此类推，如果皮肤发生光敏反应应返回前一天的户外活动时间。,在此期间，严禁应用强光对眼睛测试。用药后,3,个月内应避免紫外线治疗，禁止日光浴。,Thank you!,